多囊卵巢綜合征骨骼肌代謝障礙的研究進(jìn)展

郭曉曉,龐益?zhèn)?田洪成,王雁林,韓 磊,2（. 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，山東 濱州 256603；2. 遵義醫(yī)科大學(xué)附屬婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)科，貴州 遵義 563000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常見(jiàn)且復(fù)雜的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，是育齡婦女不孕最常見(jiàn)的原因之一，全球患病率為8%～13%[1]。不同國(guó)家對(duì)PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)不盡一致，但排卵功能障礙、高雄激素（臨床表現(xiàn)或血生化數(shù)值）和超聲提示卵巢多囊樣改變是其最核心的特征。高雄激素的臨床表現(xiàn)包括痤瘡、多毛癥或雄激素性脫發(fā)等；高雄激素的生化表現(xiàn)通常為血清睪酮或其他雄激素前體升高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，35%～80%的PCOS 婦女患有胰島素抵抗（insulin resistance，IR），患病率差異較大與不同國(guó)家、地區(qū)對(duì)IR的評(píng)估和PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)[2]。IR和高雄激素在臨床和生化方面密切相關(guān)，是支撐PCOS 臨床表型的主要病理生理基礎(chǔ)，但兩者間確切的因果關(guān)系尚不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是瘦型還是胖型PCOS 患者，其骨骼肌的葡萄糖代謝能力均降低，因此，骨骼肌IR 可能是驅(qū)動(dòng)PCOS 不良代謝表型的主要因素[3]。

1 骨骼肌的能量代謝

骨骼肌的質(zhì)量占全身體質(zhì)量的40%，骨骼肌代謝占成人全身代謝率的30%。與脂肪細(xì)胞相似，肌原纖維可通過(guò)增生、萎縮甚至相互轉(zhuǎn)化來(lái)調(diào)節(jié)代謝的異質(zhì)性并維持代謝的穩(wěn)定性。骨骼肌是體內(nèi)最大的糖原儲(chǔ)存場(chǎng)所，也是碳水化合物和脂類(lèi)代謝產(chǎn)生能量的主要場(chǎng)所，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝主要發(fā)生在骨骼肌。由于骨骼肌以葡萄糖和游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）作為能量來(lái)源，負(fù)責(zé)體內(nèi)大量能源物質(zhì)的氧化，并能快速調(diào)節(jié)能量產(chǎn)生效率以適應(yīng)鍛煉、進(jìn)食和禁食等各種狀態(tài)，因此骨骼肌在全身代謝穩(wěn)態(tài)和糖脂代謝中具有關(guān)鍵作用[4]。骨骼肌細(xì)胞中有豐富的線粒體，并依賴線粒體中物質(zhì)氧化的最終共同通路--氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）產(chǎn)生能量維持ATP的持續(xù)供應(yīng)[5]。

骨骼肌細(xì)胞中能量代謝的分子機(jī)制如下[6]：胰島素與酪氨酸激酶跨膜受體結(jié)合，觸發(fā)胰島素受體和胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）-1 的自磷酸化，繼而激活磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）。PI3-K 是重要的胰島素生物信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)節(jié)點(diǎn)，可以激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），后者進(jìn)一步誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜，從而使細(xì)胞外葡萄糖進(jìn)入肌細(xì)胞內(nèi)。

在胰島素刺激下或進(jìn)食狀態(tài)下，大部分進(jìn)入細(xì)胞的葡萄糖通過(guò)糖原合成酶轉(zhuǎn)化，以糖原的形式儲(chǔ)存。在禁食狀態(tài)下，骨骼肌則依賴FFA 合成ATP。長(zhǎng)鏈脂肪酸具有疏水特性，可以穿過(guò)質(zhì)膜，或通過(guò)膜相關(guān)的脂肪酸結(jié)合蛋白進(jìn)入胞內(nèi)。胰島素可以激活長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加骨骼肌細(xì)胞中脂肪酸的含量，并抑制脂肪細(xì)胞釋放脂肪酸。肌細(xì)胞的代謝狀態(tài)決定了FFA 的命運(yùn)。FFA 一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，就會(huì)轉(zhuǎn)化為單酰甘油、二酰甘油和三酰甘油[7]。脂肪酸與輔酶A 在線粒體外膜形成脂肪?；o酶A，并通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入線粒體內(nèi)。脂肪?；o酶A 在線粒體內(nèi)通過(guò)β氧化產(chǎn)生乙酰輔酶A 和少量ATP。乙酰輔酶A 又可以進(jìn)入三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生大量ATP。然而過(guò)量的脂肪酸進(jìn)入骨骼肌會(huì)導(dǎo)致脂肪酸中間代謝產(chǎn)物蓄積和胰島素敏感性降低[8]。其中，代謝活性最強(qiáng)的二酰甘油和神經(jīng)酰胺可能具有潛在的脂肪毒性[9-10]。

線粒體功能障礙與IR、2 型糖尿病以及肥胖等代謝性疾病有關(guān)，但其因果關(guān)系目前尚存爭(zhēng)議。研究表明，線粒體功能受很多因素影響：活性氧種類(lèi)增加引起的氧化應(yīng)激、線粒體縮小、OXPHOS 通路下調(diào)、線粒體代謝的主要調(diào)節(jié)因子--過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子-1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）活性降低等都會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙[11]。

2 PCOS患者全身代謝的特點(diǎn)

PCOS 患者的代謝異常貫穿整個(gè)生命周期，PCOS與IR、糖耐量受損、2 型糖尿病、非酒精性脂肪肝以及心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[12]。PCOS 患者餐后血糖異常比空腹血糖異常更常見(jiàn)，可能是胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取功能異常所致。盡管不同國(guó)家、不同種族的女性IR 易感性不同，但大量的研究結(jié)果均顯示IR 和PCOS 是2 型糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。PCOS 患者中肥胖的病例雖然占50%～60%，但I(xiàn)R 與BMI 并無(wú)明顯相關(guān)性，無(wú)論在瘦型還是胖型PCOS 患者中，IR 和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)均增加[14]。

PCOS 患者體液循環(huán)中雄激素濃度與異常的代謝表型相關(guān)，包括穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（Homeostatic Model Assessment for Insulin Resistance，HOMAIR）、胰島素水平等重要指標(biāo)的異常[15]。而且，隨著循環(huán)睪酮濃度的升高，PCOS 患者發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。一項(xiàng)納入較大樣本的meta分析表明，PCOS患者的胰島素敏感性較正常女性降低了27%，且與BMI無(wú)關(guān)，該研究還發(fā)現(xiàn)血清總睪酮水平與IR 相關(guān)，但與BMI 無(wú)關(guān)[17]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，高水平的睪酮通過(guò)雄激素受體-NOX4 信號(hào)通路引起線粒體功能障礙和活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）水平升高；PCOS小鼠骨骼肌中氧化應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)增加，ROS產(chǎn)生，胰島素敏感性受損[18]。這些結(jié)果提示骨骼肌能量代謝異常在介導(dǎo)不良代謝的表型中發(fā)揮重要作用，因此了解PCOS 特異性骨骼肌功能障礙的分子機(jī)制至關(guān)重要。

3 PCOS患者骨骼肌代謝的改變

IRS/PI3-K/PKB通路在胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、糖異生和糖原合成等代謝過(guò)程中發(fā)揮主要作用。有研究比較了PCOS 患者和正常育齡女性肌肉組織及肌細(xì)胞中代謝相關(guān)的分子表達(dá)，發(fā)現(xiàn)激活下游脂質(zhì)代謝的IRS-2 表達(dá)增加，可激活GLUT4 轉(zhuǎn)位進(jìn)而引起葡萄糖進(jìn)入胞內(nèi)的IRS-1表達(dá)沒(méi)有變化[19]，這一研究結(jié)果與Bouzakri 等[20]和Huang 等[21]的研究結(jié)果一致，但PCOS患者肌細(xì)胞中IRS-1 關(guān)聯(lián)的PI3-K 活性顯著下降[19]。另有研究證實(shí)，PCOS患者骨骼肌中IRS-1、PKB對(duì)胰島素反應(yīng)的敏感性略有降低，這種信號(hào)通路異常在經(jīng)胰島素增敏藥物治療后被逆轉(zhuǎn)[22]。為了避免肥胖對(duì)IR產(chǎn)生混淆效應(yīng)，有研究專(zhuān)門(mén)對(duì)比了瘦型PCOS 患者和BMI相匹配的健康女性的肌肉組織，發(fā)現(xiàn)瘦型PCOS女性中細(xì)胞攝取葡萄糖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子單磷酸腺苷活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的表達(dá)和活性均顯著低于健康女性，且肌肉中AMPK 的低表達(dá)與循環(huán)脂聯(lián)素水平降低有關(guān)[23]。

代謝靈活性是指生物體依據(jù)自身對(duì)代謝和能量需求的變化作出反應(yīng)或適應(yīng)的能力，反映了機(jī)體依據(jù)不同的內(nèi)源性和外源性能量供給條件改變自身氧化底物的能力。在骨骼肌中，代謝的靈活性主要表現(xiàn)為在脂質(zhì)氧化和碳水化合物氧化之間進(jìn)行靈活轉(zhuǎn)變的能力。不能夠靈活地進(jìn)行氧化底物轉(zhuǎn)換是眾多慢性代謝性疾病的一個(gè)典型特征。肥胖、IR 和2 型糖尿病患者均存在明顯的代謝靈活性不足。PCOS 患者也存在代謝靈活性不足，雖然其分子基礎(chǔ)仍不確定，但代謝靈活性不足意味著胰島素的功能受損，不能精準(zhǔn)地激活葡萄糖氧化以響應(yīng)葡萄糖負(fù)荷[24]。但也有學(xué)者認(rèn)為，不能夠靈活地在脂質(zhì)氧化和碳水化合物氧化之間進(jìn)行轉(zhuǎn)變，是脂肪酸蓄積過(guò)量導(dǎo)致線粒體功能障礙的后果，與胰島素信號(hào)無(wú)關(guān)[25]。代謝靈活性不足可導(dǎo)致脂質(zhì)在異位組織（如骨骼?。┲蟹e聚，驅(qū)動(dòng)該組織中的脂毒性。PCOS 患者肌細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)酰胺含量比健康對(duì)照組增加了3 倍，細(xì)胞內(nèi)三酰甘油比健康對(duì)照組增加了1.5 倍[25]。PCOS 患者的代謝靈活性不足在高BMI、嚴(yán)重IR 和高雄激素血癥時(shí)更為明顯。有研究強(qiáng)調(diào)了代謝靈活性不足與高雄激素血癥明顯相關(guān)，但具體機(jī)制尚不清楚[24]。

4 高雄激素在骨骼肌功能障礙中的作用

許多體內(nèi)研究已經(jīng)探索了PCOS 中高雄激素和IR之間的直接因果關(guān)系[17]。盡管PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)隨著時(shí)間推移而不斷變化，但在那些具有高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變和排卵功能看似正常的PCOS 患者中仍存在IR，這種IR 可能比具有明顯排卵功能障礙的PCOS患者更輕。PCOS患者服用雌孕激素聯(lián)合短效口服避孕藥后發(fā)生血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)有所降低，這提示可以通過(guò)調(diào)節(jié)雄激素達(dá)到治療PCOS 患者代謝功能障礙的目的[26]。既往已有研究驗(yàn)證了雄激素暴露對(duì)女性胰島素敏感性的影響，即使是月經(jīng)周期和BMI 均正常的女性使用雄激素一段時(shí)間后，全身胰島素敏感性也會(huì)顯著降低[27]。有研究對(duì)接受變性手術(shù)成為男性外觀的女性患者給予睪酮治療，結(jié)果導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝顯著下降[28]。有研究將自然絕經(jīng)的女性隨機(jī)分為3組，分別給予十一酸睪酮、戊酸雌二醇及兩者聯(lián)合用藥3 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)戊酸雌二醇組女性的胰島素敏感性沒(méi)有變化，而另外2 組女性中胰島素敏感性均顯著降低[29]。合并高雄激素的女性進(jìn)行抗雄治療則可改善其胰島素的敏感性[30]。

PCOS 患者血循環(huán)中具有生物活性的雄激素主要是11-氧合雄激素，與經(jīng)典雄激素相比，11-氧合雄激素不會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，并在絕經(jīng)后依然保持較高水平[31]，其是否會(huì)增加PCOS 患者IR 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚未明確。11-氧合雄激素的前體11-羥基雄烯二酮和11-酮雄烯二酮已被發(fā)現(xiàn)與BMI、空腹胰島素和HOMA-IR 相關(guān)，而11-酮基睪酮和11-羥基睪酮（11OHT）與上述異常狀況無(wú)相關(guān)性[31]。最近也有研究展示了相反的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)11-氧合雄激素與胰島素敏感性呈正相關(guān)，這與既往雄激素降低胰島素敏感性的結(jié)論明顯不同，需要更大樣本量的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證[32]。

5 小結(jié)與展望

骨骼肌代謝占成人機(jī)體代謝率的30%，在維持全身代謝穩(wěn)態(tài)和正常葡萄糖代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PCOS 患者全生命周期都存在代謝不良的風(fēng)險(xiǎn)，而不良代謝表型很可能是骨骼肌能量代謝障礙所致。大量PCOS 患者存在IR，而高雄激素和IR 之間關(guān)系復(fù)雜、相互作用，PCOS 中存在特異性胰島素受體信號(hào)通路異常和代謝靈活性不足，以上多種機(jī)制共同作用造成PCOS 骨骼肌代謝障礙的異質(zhì)性和復(fù)雜性。高雄激素作為代謝障礙的主要驅(qū)動(dòng)因素，其作用機(jī)制仍有待闡明。了解經(jīng)典雄激素和11-氧合雄激素在這些過(guò)程中的不同作用是接下來(lái)研究的重點(diǎn)。深入研究PCOS患者骨骼肌能量代謝的機(jī)制有助于制定新型靶向治療策略。