預(yù)防高危因素患者肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)的治療進展

管玉婷，曾國斌，陳建平，吳雄健

調(diào)查顯示，全球約一半肝細胞癌（HCC）的新病例和死亡病例發(fā)生在中國［1］，且多數(shù)肝癌患者確診時已處于中晚期，失去手術(shù)機會［2］。雖然2022CSCO肝癌診療指南已經(jīng)拓展了外科手術(shù)切除治療肝癌的指征，即由中國肝癌分期（CNLC）Ⅰa期擴展至Ⅲa 期［3］，但隨著肝癌外科適應(yīng)證的擴大，術(shù)后復(fù)發(fā)的概率亦相應(yīng)增加［4］。特別對于存在高危復(fù)發(fā)因素的肝癌術(shù)后患者，術(shù)后5 年腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率達40% ～70%［5］。根據(jù)《原發(fā)性肝癌三級預(yù)防共識（2022 年版）》中的推薦意見及相關(guān)文獻報道［6-13］：腫瘤直徑＞5 cm、腫瘤多發(fā)（≥3 個）及病理學(xué)觀察無明顯包膜、腫瘤細胞低分化、伴微血管侵犯（MVI）及衛(wèi)星病灶、姑息性手術(shù)、術(shù)后甲胎蛋白（AFP）等腫瘤標(biāo)志物未降至正常范圍等，均為肝癌切除術(shù)后的高危復(fù)發(fā)因素。另有研究報告，腫瘤復(fù)發(fā)除了與原發(fā)腫瘤的大小、多發(fā)性、衛(wèi)星病灶、血管侵犯、伴發(fā)肝硬化外及肝切除類型和切除邊緣寬度方面外，性別也是HCC 晚期復(fù)發(fā)的獨立危險因素，有研究認為男性患者復(fù)發(fā)是女性的3～8 倍［14］。

HCC 的全身和局部治療方案以及針對病毒性肝炎的治療取得了進展，輔助療法在降低肝臟切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險方面不斷發(fā)展，這些包括經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）、抗病毒療法、分子靶向療法、免疫療法、局部或全身化療、放射性標(biāo)記碘油療法等。然而，這些治療策略對降低肝臟切除術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險的認識并沒有獲得廣泛一致。本綜述描述了預(yù)防和治療肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)治療措施的近期進展。

1 經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)

經(jīng)皮肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）是晚期不能切除HCC 的主要治療方法之一，作為一種輔助治療策略，在防止術(shù)后復(fù)發(fā)方面越來越受到關(guān)注。肝癌肝切除術(shù)后TACE 的主要目的是消除手術(shù)過程中因擠壓而釋放的腫瘤細胞，并清除術(shù)前影像檢查未能檢測到的肝內(nèi)微小癌灶［12］。2022CSCO肝癌診療指南及原發(fā)性肝癌診療指南中均提到存在高危復(fù)發(fā)危險因素的肝癌患者在外科切除術(shù)后建議行TACE 治療（證據(jù)等級1，推薦A）［5］。多項研究及薈萃分析顯示，根治術(shù)后輔助TACE 可改善中、高復(fù)發(fā)風(fēng)險原發(fā)性HCC 患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）［15］。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院開展的Ⅲ期隨機對照試驗（RCT）研究中，對于肝切除后中度（單個腫瘤＞5 cm 且不伴MVI）或高度（單個腫瘤伴有MVI或2～3 個腫瘤）復(fù)發(fā)風(fēng)險的HBV-HCC 患者，輔助TACE 能夠提高其RFS［15］。另一項分析2190 例合并MVI、腫瘤直徑＞5 cm 或多結(jié)節(jié)腫瘤的資料中顯示，肝切除輔助TACE 較單純肝切除可降低5 年復(fù)發(fā)率、提高5 年總生存率［16］。中山大學(xué)腫瘤防治中心的一項納入250 位患者的隨機、開放標(biāo)記的Ⅲ期試驗中，合并單個腫瘤≥5 cm 和MVI 的HCC患者在肝切除術(shù)后接受1～2 個周期的輔助TACE，結(jié)果顯示TACE 組的中位DFS 明顯長于單獨肝切除組（17.45 個月vs. 927 個月，HR=0.70，P=0.020），中位總生存（OS）也顯著比單純肝切除術(shù)組長（44.29 個月vs.22.37 個月，HR=0.68，P=0.029）［17］。Chen等［18］報告一項涉及1165名患者的分析顯示，與單獨接受根治性切除術(shù)的患者相比，接受輔助TACE 的患者在OS 和DFS 方面有顯著改善，對于術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高（腫瘤直徑＞5 cm、MVI 或多腫瘤病灶）的患者，術(shù)后TACE 可改善OS 并減少腫瘤復(fù)發(fā)，但對于腫瘤直徑≤5 cm、單個腫瘤或沒有MVI的患者，TACE似乎不能改善預(yù)后。同樣，Shen等［19］的Meta 分析顯示，1869 名HCC 伴MVI 患者中，肝切除術(shù)后輔助TACE 在OS 和DFS 方面總體優(yōu)于單純肝切除，但對于大于5 cm 的HCC，兩組間OS 的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。總之，TACE 是預(yù)防早至中期HCC 術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的有效治療方法，在高復(fù)發(fā)風(fēng)險的HCC 患者中是安全有效的。然而，關(guān)于TACE 在患者選擇、治療的方案、治療時機和療程都需要更多的臨床研究。

2 抗病毒治療

近90%的HCC 患者與慢性乙型肝炎有關(guān)，在HBV 相關(guān)HCC 患者中，手術(shù)前后較高的抗原水平和病毒載量（血清HBV DNA＞106拷貝/mL）與術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)［20］。包括RCT 在內(nèi)的多項研究支持術(shù)后輔助抗病毒治療可增加HCC 患者的OS 和RFS 結(jié)論。一項薈萃分析包括15 項HBV 相關(guān)HCC隊列研究（共8060 名患者）得出的結(jié)論即接受抗病毒治療的復(fù)發(fā)率明顯降低［21，22］。如果發(fā)現(xiàn)HBV復(fù)制活躍（HBV-DNA≥1000 拷貝/mL 或2000 IU/mL），可對HBV 相關(guān)HCC 在抗腫瘤治療之前和整個治療過程中聯(lián)合使用抗病毒藥物［23］。

在HBV 感染患者中，核苷類似物抗病毒治療可顯著抑制肝硬化的進展，降低HCC 的風(fēng)險［24］。Huang 等人［25］研究表明，阿德福韋（10 mg/d）可降低晚期HCC 復(fù)發(fā)，并顯著提高R0 肝切除術(shù)后的1、3、5 年生存率；多變量分析表明抗病毒治療是長期生存的獨立預(yù)后因素。對于術(shù)前病毒水平較低（＜2000 IU/mL）患者的抗病毒治療，替比夫定治療能夠減少圍手術(shù)期HBV 復(fù)制的再激活和晚期HCC 復(fù)發(fā)［26，27］。而Yin 等［21］研究認為拉米夫定治療與顯著改善肝功能、減少HCC 復(fù)發(fā)和延長術(shù)后生存率相關(guān)，但阿德福韋佐劑并不能減少HBV 相關(guān)HCC 的術(shù)后復(fù)發(fā)［28］。

直接抗病毒藥物（DAA）開創(chuàng)了治療HCV 感染的新時代，聯(lián)合使用兩種或多種藥物可導(dǎo)致持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）達95%，且耐受性良好［29］。一項回顧性多中心隊列研究［30］共招募了797 名HCV 相關(guān)HCC 患者，其中383 名患者接受了DAA治療，與未接受DAA 患者相比，DAA 治療組的死亡率顯著降低，這項研究提供了DAA 輔助治療HCV 相關(guān)HCC 的潛在益處的證據(jù)。在另一項前瞻性分析中［31］，接受HCC 根治性切除或消融術(shù)后的HCV 相關(guān)肝硬化患者與未接受DAA 治療的患者相比，DAA 治療顯著改善了患者OS 但并未降低HCC 復(fù)發(fā)率。雖然直接抗病毒藥物能夠在晚期肝病患者中根除HCV 感染，但是，患者病毒性肝炎狀態(tài)與HCC 術(shù)后早期主要并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系不大［32］，而且以前接受過HCC 治療的患者在短期內(nèi)仍有較高的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險［33］。因此，有關(guān)HCC 與DAA 治療的相關(guān)性的數(shù)據(jù)常相互矛盾，需要更多的臨床研究解決相關(guān)問題。

3 分子靶向和免疫治療

免疫系統(tǒng)在控制癌癥的進展中發(fā)揮著重要作用，而功能失調(diào)的腫瘤-免疫系統(tǒng)相互作用，通過受損的抗原識別或通過產(chǎn)生免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME）而導(dǎo)致免疫逃避（immune evasion）［34］。目前HCC 的免疫治療主要包括靶向治療如單克隆抗體和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療。早期的研究顯示，通過小分子阻斷VEGF 通路證明了多激酶抑制劑索拉非尼可使HCC 患者OS 有所提高。到2018 年，多靶點TKI 樂伐替尼批準(zhǔn)為晚期HCC 的一線治療藥物［35］，隨后開發(fā)了多種二線抗血管生成藥物，如雷戈非尼、雷穆昔單抗（適用于甲胎蛋白＞400 的患者）和卡博扎替尼，與安慰劑相比，總體生存期（OS）達1.6 至2.8 個月［36］。然而，目前還沒有發(fā)現(xiàn)更合適的分子標(biāo)志物，這些藥物只能適度改善總體生存率。

免疫調(diào)節(jié)作為癌癥治療的一種形式在日益探索。早期使用干擾素（IFN）等細胞因子進行局部和全身免疫治療的效果不佳。免疫檢查點的識別和ICIs 的發(fā)展使許多惡性腫瘤治療出現(xiàn)曙光，這類藥物對黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌特別有效，而且ICI 也顯示了長期控制疾病的潛力，包括治療轉(zhuǎn)移性化療難治的實體瘤［37］。2017 年最早發(fā)表了HCC 患者接受ICI 的治療研究，262 例患者在索拉非尼失敗后使用尼沃單抗（抗PD-1 ICI）治療，其總有效率（ORR）為20%，疾病控制率（DCR）為64%，PFS 為4.0個月，中位緩解期為9.9個月［38］。2018年，104例在索拉非尼聯(lián)合培美布魯珠單抗（一種抗PD-1 ICI）治療進展期HCC患者，ORR為17%，DCR為62%。中位反應(yīng)持續(xù)時間為2.1 個月，77%的患者持續(xù)反應(yīng)時間≥9 個月，中位OR 為12.9 個月［39］。然而，一項413 例HCC 多中心隨機Ⅲ期研究中，在使用索拉非尼無效后，使用培美布魯珠單抗沒有達到ORR 或PFS 的優(yōu)勢閾值。另一項Ⅲ期試驗進行了尼沃單抗與索拉非尼的比較的報告也不令人滿意，且TKI 組有更多的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

由于HCC 患者中抗PD-1 治療的總體反應(yīng)率仍然不高，聯(lián)合治療成為治療HCC 患者的有效新策略。2020 年5 月，美國FDA 批準(zhǔn)一項新治療晚期和不能切除的HCC 方案：atezolizumab（抗PD-L1 ICI）+貝伐單抗（VEGF 單克隆抗體），該項研究評估了501 例未接受治療的HCC 患者為一線治療，聯(lián)合治療的中位OS 明顯優(yōu)于索拉非尼，聯(lián)合治療還改善了次要療效終點。目前臨床不斷在探索抗VEGF 藥物和ICIs 的其他組合試驗，如樂伐替尼與培美布侖珠單抗的組合在一項納入106 例不可切除的Ib 期HCC 患者中顯示出有前景的抗腫瘤活性，其ORR 為46%，治療耐受性良好［40］。盡管atezolizumab 和貝伐組合作為一線選擇顯示出了有希望的改善，但約15%～20%的患者不符合該治療方案［40］。在這種情況下，一線替代品仍然是索拉非尼、樂伐替尼等，因此針對一線和二線治療的其他單藥治療和ICI 聯(lián)合治療正在進行更多的研究［36］。有研究報告，IFNα 聯(lián)合抗PD-1 可介導(dǎo)重塑肝細胞癌微環(huán)境中抗HCC 腫瘤免疫作用，這種協(xié)同作用增強了其抗腫瘤活性；另外Peg IFNα 還可以產(chǎn)生有利于PD-1 阻斷的微環(huán)境，這種Peg-IFNα和PD-1 阻斷聯(lián)合應(yīng)用可能是治療HCC 的一種有前途的策略［41，42］。

盡管免疫治療取得了重大進展，但控制免疫反應(yīng)和免疫逃逸的分子基礎(chǔ)仍然不清楚，免疫微環(huán)境在HCC 的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。雖然HCC 的炎癥和非炎癥類別和基因組特征與免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)相關(guān)，但沒有有效的生物標(biāo)志物可用于指導(dǎo)臨床決策。不斷進步的新免疫療法和試驗可能會在將來改變HCC 的治療。

4 肝切除術(shù)后全身化療

術(shù)后輔助化療的好處是控制腫瘤生長和減少復(fù)發(fā)，基本原理是清除體內(nèi)循環(huán)的腫瘤細胞或微小腫瘤病灶，這已經(jīng)在一些實體瘤中得到證實。但輔助全身化療可能減少HCC 術(shù)后復(fù)發(fā)和延長RFS 的結(jié)論未能得到普遍認可，其原因可能與HCC 細胞毒性化療相對缺乏更高的療效以及HCC患者合并肝炎、肝纖維化和肝硬化導(dǎo)致的化療藥物耐受性差有關(guān)，這也取決于HCC 的生物學(xué)特征和患者的潛在肝病。一項RCT 結(jié)果顯示，肝切除術(shù)后輔助化療組和未化療組間的RFS 和OS 無明顯差異，對晚期復(fù)發(fā)患者，輔助化療后的RFS 和OS 明顯高于對照組［43］。輔助化療可能對HCC 術(shù)后5 年生存率沒有顯著改善［44］。Ishizuka 等［45］的RCT 報告顯示，與單純手術(shù)相比，術(shù)后輔助化療不會延長HCC 患者的RFS 和OS。同樣，HCC 患者口服全身化療對OS 和DFS 也沒有顯著益處［45，46］。

5 其他局部輔助治療

5.1 經(jīng)肝動脈灌注和門靜脈灌注化療

經(jīng)肝動脈灌注化療（HAIC）治療比標(biāo)準(zhǔn)全身化療具有更高的肝內(nèi)局部藥物濃度，減少了化療藥物在其他器官的分布，其抗腫瘤作用強且全身不良反應(yīng)少。關(guān)于預(yù)防肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)，一項回顧性［47］研究顯示，42例患者在根治性肝切除術(shù)后接受了兩次HAIC（5-氟尿嘧啶1000 mg/m2，奧沙利鉑85 mg/m2和絲裂霉素-C6 mg/m2）治療后5 年，治療組PFS 和OS 明顯高于對照組（HR=0.591，95%CI：0.3613～0.9666，P=0.0298；HR=0.5768，95%CI：0.3469～0.9589；P=0.0278）。對于合并門靜脈腫瘤血栓（PVTT）的HCC 患者，Gao 等采用傾向得分匹配法報告術(shù)后輔助門靜脈灌注化療（PVC）組（n=67）患者的中位復(fù)發(fā)時間和OS 明顯長于對照組［48］。Hamada 等也［49］報道，用輔助HAIC 治療的合并門靜脈浸潤的HCC 患者，中DFS 和OS 高于沒有接受HAIC 輔助治療的患者。對于合并MVI 的多發(fā)腫瘤患者，Xiao 等人［50］報道，HAIC 組的OS 高于單獨手術(shù)組。Li 等［51］RCT 結(jié)果表明，與術(shù)后觀察組相比，術(shù)后HAIC（FOLFOX 方案）作為輔助治療，MVI患者的OS 和DFS 延長。因此，與單獨手術(shù)相比，HCC 術(shù)后輔助HAIC 或PVC 可能改善OS 和DFS。然而，針對HAIC 使用仍然需要更多的RCT 和長期隨訪以證實其臨床價值。

5.2 局部放射治療

具有足夠?qū)捠中g(shù)邊緣的R0 切除術(shù)是HCC 的金標(biāo)準(zhǔn)，然而具有窄切緣的R0 切除術(shù)甚至R1 切除術(shù)在實際臨床實踐中并不罕見，尤其對于中央型肝癌，手術(shù)通常很難獲得足夠的切除邊緣。放射治療（RT）可能是一種有利的輔助方法。Gou 等［52］的臨床研究報告中，對于窄切緣或切緣陽性的HCC 患者，接受輔助放療患者比未接受患者有更 好的OS 和RFS（分別72.5 和37.3 個月和52.5 和24.0 個月，P＜0.05）；Wang 等［53］的綜述報告中納入三項RCT、一項Ⅱ期試驗和六項回顧性研究，結(jié)果顯示與單純手術(shù)相比，HCC 術(shù)后輔助外照射對于窄切緣、微血管浸潤、門靜脈癌栓均可提高患者中位DFS 和OS。一項RCT 納入119 例位于中心部位的窄切緣肝切除的HCC 的研究顯示，中央型肝癌的輔助放療并不能改善RFS 和OS，但在小肝癌亞組中，輔助放療患者的RFS 明顯長于對照組（＜5 cm）［54］。Sun 等［55］的一項RCT 顯示，術(shù)后放療顯著延長了HCC 患者1、2 和3 年的DFS 和OS（放療/對照DFS：86.2%/46.4%、70.5%/36.1%、63.4%/36.1%，P=0.006；OS：96.6%/79.7%、80.7%/58.3%、80.7%/50.0%，P=0.004）。因此，對于切緣窄、合并MVI 或PVTT 的患者，肝切除術(shù)后的調(diào)強放療可能是一種有利的治療方法。

常用的內(nèi)放療(IRT)途徑包括肝動脈灌注和局部形態(tài)粒子植入。Lau 等人［56］早期提出在肝切除術(shù)后使用動脈內(nèi)131I 標(biāo)記的碘油作為HCC 的輔助治療，術(shù)后動脈內(nèi)輸注131I 碘油的患者的DFS 和OS優(yōu)于單純肝切除術(shù)的患者。薈萃分析顯示肝切除術(shù)后動脈內(nèi)灌注131I 碘油顯著降低了HCC 復(fù)發(fā)的風(fēng)險，改善了DFS 和OS［57］。然而，一項多中心RCT顯示，131I碘油輔助治療并未改善RFS和OS［58］，另一項大樣本回顧性研究也顯示131I 碘油沒有顯著改善生存率［59］。國內(nèi)一項多中心RCT 結(jié)果顯示，肝動脈輸注131I 標(biāo)記的HAb18G/CD147 單克隆抗體（甲氨蝶呤單克隆抗體）顯著改善了HCC 患者肝切除術(shù)后5 年的RFS。亞組分析顯示，主要有效靶點為MVI 陽性、腫瘤直徑＞5 cm、低分化腫瘤和腫瘤包膜不完整的高危復(fù)發(fā)患者［60］。近年來，IRT 聯(lián)合治療不可切除、不適合化療等HCC患者成為可接受的方案，證明了選擇性內(nèi)放療（SIRT）聯(lián)合PD-1抑制劑的單克隆抗體靶向輔助治療晚期HCC 具有其安全性和良好的抗腫瘤活性［60，61］。Feng［62］報告1 例不可切除HCC 接受IRT 降級后獲得解剖性肝切除術(shù)患者，揭示了SIRT 對于不可切除HCC的一種潛在的治療策略。

6 總 結(jié)

預(yù)防和治療腫瘤復(fù)發(fā)是提高HCC 患者長期生存率的關(guān)鍵，但目前尚無公認的術(shù)后HCC 輔助治療方案。雖然抗病毒治療在降低復(fù)發(fā)率和改善治療后肝炎相關(guān)HCC 患者的OS 和DFS 方面具有潛在的益處，但缺乏強有力的循證支持。術(shù)后輔助TACE 可顯著降低肝內(nèi)復(fù)發(fā)率并改善OS，尤其是對于復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者。但是，由于腫瘤的異質(zhì)性、伴隨的肝病，HCC 患者對相同治療方案的療效和耐受性通常存在很大差異，對于特定亞組患者，選擇和確定最有效的術(shù)后輔助治療至關(guān)重要。目前許多HCC 的基因組改變?nèi)匀浑y以獲得生物標(biāo)志物匹配，分子靶向藥物的療效值得進一步研究，聯(lián)合ICIs 治療不斷嘗試并期待有良好的結(jié)果。輔助放療可能有益于具有血管侵犯以及窄切緣或陽性切緣的肝切除患者。術(shù)后全身輔助化療仍需要進一步研究驗證其效果。總之，具有個性化的聯(lián)合治療模式可能是HCC 術(shù)后防治復(fù)發(fā)的更優(yōu)化選擇。