N-乙酰半胱氨酸治療兒童支氣管肺炎的研究進展

夏桑娜，狄亞珍

N-乙酰半胱氨酸治療兒童支氣管肺炎的研究進展

夏桑娜，狄亞珍

寧波市婦女兒童醫(yī)院兒內(nèi)科，浙江寧波 315000

支氣管肺炎是兒童呼吸系統(tǒng)的常見疾病之一，也是5歲以下兒童的主要病死原因之一。炎癥反應和氧化應激在支氣管肺炎中起重要作用。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化、抑制炎癥、保護肺上皮細胞、改善肺功能、改善免疫功能及擴張微血管等作用，對兒童支氣管肺炎的治療具有一定療效，且不良反應少。本文對N-乙酰半胱氨酸在兒童支氣管肺炎中的作用機制、臨床療效及不良反應等研究進展作一綜述，為該疾病的臨床治療提供依據(jù)。

N-乙酰半胱氨酸；支氣管肺炎；抗氧化；抗炎；療效

支氣管肺炎全年均可發(fā)病，常流行于冬春季節(jié)，多見于嬰幼兒。病毒、細菌、支原體、衣原體及真菌是支氣管肺炎的主要致病菌。其臨床表現(xiàn)主要有發(fā)熱、咳嗽、氣促、喘息等，查體兩肺可聞及固定干濕啰音，重癥肺炎表現(xiàn)為呼吸、心率加快，也可累及消化、循環(huán)及中樞神經(jīng)等系統(tǒng)，嚴重者甚至危及生命。支氣管肺炎是兒童呼吸系統(tǒng)的常見疾病之一，也是5歲以下兒童的主要病死原因之一。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2016年全球死于支氣管肺炎的5歲以下兒童數(shù)量約92萬，其中98%來自于發(fā)展中國家[1]。在我國，支氣管肺炎患兒約占兒科住院患兒總數(shù)的24.5%～65.2%。

炎癥反應和氧化應激在支氣管肺炎中起重要作用。最初，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是呼吸系統(tǒng)疾病治療中常用的祛痰劑，其療效顯著。后發(fā)現(xiàn)其對撲熱息痛中毒具有解毒作用，抗氧化性較好，在多種活性氧損傷性疾病中具有防治作用，而逐漸引起人們的重視[2]。多項研究表明，NAC具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、擴張微血管及抗腫瘤等多種作用，其在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的治療中發(fā)揮重要作用。NAC的治療效果較好，不良反應較小，目前已廣泛應用于成人慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、特發(fā)性肺纖維化、急性肺損傷等疾病的治療中[3]。近年來，NAC已應用于兒童支氣管肺炎的治療中，多項研究顯示其具有一定的療效。

1 作用機制

1.1 祛痰作用

健康人群的氣道表面可見適量黏液，具有一定的黏性和彈性，可防止氣道脫水，還可保護氣道免受異物和微生物的侵害，并利于異物和微生物的排出。當肺炎發(fā)生時，氣道滲出大量炎性黏液形成痰液，痰液是一種良好的微生物培養(yǎng)基，大量微生物及多種炎癥細胞及其產(chǎn)物在痰液中生成，從而對氣道造成損傷。同時，肺炎患者會出現(xiàn)纖毛上皮炎癥損害，黏稠的痰液易滯留于氣道，不易排出，從而加劇炎癥反應。機體通過咳嗽反射排出痰液有利于肺炎的恢復。NAC含有的-SH可使痰液中的連接糖蛋白肽鏈-S-S斷裂，使之成為低分子肽鏈并液化，且還能使痰液中的DNA纖維斷裂，減少痰液的黏滯性，痰液更易于咳出。NAC還能促進呼吸道的纖毛運動，增強黏膜纖毛的清除功能，保護肺泡Ⅱ型細胞，增加肺泡表面活性物質(zhì)，抑制黏液細胞的生成，加速和改善黏液的轉(zhuǎn)運[4]。

1.2 抗氧化作用

氧化應激是肺部疾病細胞損傷的主要機制。當發(fā)生肺炎時，機體會產(chǎn)生強烈的氧化應激反應，產(chǎn)生的活性氧可對蛋白質(zhì)、脂類及DNA等生物分子造成損傷，從而引起氣道和肺組織細胞損傷。氧化應激反應造成氧化物的大量產(chǎn)生和還原物的過度消耗，需要外源性抗氧化劑平衡氧化還原系統(tǒng)，維持機體穩(wěn)態(tài)，從而減少氧化應激損傷。還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）是某些抗氧化酶的底物和輔助因子，可直接清除氧自由基，清除活性氧。支氣管肺泡灌洗液中存在高濃度的GSH，其具有穩(wěn)定細胞膜和膜間結(jié)構(gòu)的作用，還可穩(wěn)定細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和DNA的結(jié)構(gòu)功能，保護肺內(nèi)細胞抗氧化損傷。NAC的主要抗氧化機制是間接抗氧化。NAC是GSH的前體，NAC比GSH的分子量小，極易進入細胞并通過去乙酰化成為GSH的前體半胱氨酸，也能促進細胞攝取半胱氨酸并合成GSH，而半胱氨酸在體內(nèi)濃度低，是GSH生物合作的限制因素，因此NAC是直接或間接提高肺內(nèi)GSH的含量的重要物質(zhì)。NAC進入細胞后儲存于體內(nèi)以備抗氧化所需。研究發(fā)現(xiàn)，NAC可激活GSH還原酶、過氧化物酶及GSH轉(zhuǎn)移酶等多種酶[5]；增加GSH/氧化型谷胱甘肽比例可提高GSH的抗氧化能力[6]。另外，在脂質(zhì)氧化過程中會產(chǎn)生代謝產(chǎn)物二價氧醛等，這些產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)、脂類及核酸中的親核位點結(jié)合形成高級糖基化物質(zhì)，從而產(chǎn)生炎癥和促纖維化反應。GSH可通過解毒過氧化氫物及脂質(zhì)過氧化物抑制肺部的炎癥和纖維化反應[7]。綜上，NAC是一種良好的外源性抗氧化劑，可直接或間接增加體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)，提高抗氧化能力，發(fā)生肺炎時能有效減少氧化應激對氣道及肺組織的損傷，抑制肺纖維化。

1.3 抗炎作用

肺炎發(fā)生時，氧化應激損傷和炎癥刺激損傷可相互作用形成惡性循環(huán)，造成瀑布式反應。多項研究表明，NAC有較強的抗炎作用，可抑制核因子κB的活性并抑制其向細胞核移位，抑制絲裂原活化蛋白激酶/p38信號通路的磷酸化，減少細胞內(nèi)過氧化氫濃度并恢復總硫醇含量[8-10]。研究表明，肺部發(fā)生感染時，特別是病毒所致感染時會引發(fā)炎癥反應，通過此機制可抑制炎癥因子風暴，降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-8、IL-1β等炎癥因子水平，降低肺組織中1LR4蛋白和TLR4信使RNA含量，從而降低肺組織炎癥、肺水腫、肺損傷的發(fā)生[9,11-13]。NAC還可直接抑制脂多糖，刺激人支氣管中IL-1β、IL-8、TNF-α的釋放并抑制神經(jīng)激肽A的釋放，從而降低IL-6的表達、調(diào)節(jié)脂多糖誘導的氣道炎癥反應[14-15]。越來越多的證據(jù)表明，NAC還可抑制病毒復制，對某些抗病毒藥物具有協(xié)同作用。Sadowska等[16]研究發(fā)現(xiàn)，長期低劑量NAC可通過持續(xù)的抗氧化作用干擾氧化炎癥反應的轉(zhuǎn)錄因子及相關信號通路的激活，最終發(fā)揮抗炎作用。NAC能通過有效抑制中性粒細胞、肥大細胞等炎癥細胞對肺部的浸潤反應，增強巨噬細胞的吞噬作用，加速清除凋亡的炎癥細胞，減少膠原沉積，減少肺上皮細胞凋亡，從而抑制急性肺損傷[17]。

1.4 抗生物膜作用

生物膜是由細菌組成的微生物群落，能在生物表面自我繁殖，導致組織感染。通常這些生物膜對經(jīng)典抗菌治療和宿主免疫反應具有耐藥性。研究顯示，NAC不僅可抑制生物膜的形成，還可有效破壞已生成的生物膜。NAC作為輔助成分與多種抗生素結(jié)合，可顯著提高其對生物膜最深層的滲透性，克服經(jīng)典抗菌治療方法的耐藥性問題[18]。Pérez-Giraldo等[19]研究發(fā)現(xiàn)，NAC可抑制表皮葡萄球菌生物膜形成。Lababidi等[20]將NAC與阿奇霉素、妥布霉素和環(huán)丙沙星噴霧制成干粉吸入配方制劑，該配方制劑的性能穩(wěn)定，可提高抗生素敏感度，有效抑制銅綠假單胞菌PA14生物膜的生成。在治療兒童支氣管肺炎過程中，NAC的抗生物膜作用與抗生素及抗病毒藥物發(fā)揮協(xié)同作用，增加抗生素敏感度，減少耐藥菌的產(chǎn)生。

1.5 免疫保護作用

當兒童發(fā)生支氣管肺炎時，因其免疫功能較低，更易出現(xiàn)免疫功能紊亂，表現(xiàn)為免疫球蛋白水平低下、免疫細胞比例失衡等。NAC可通過抗氧化及抑制炎癥反應機制改變轉(zhuǎn)錄因子及炎癥因子的表達，從而調(diào)節(jié)免疫功能。NAC可提高人體體液免疫和細胞免疫功能。NAC不僅能抑制病毒及細菌繁殖，還可刺激T細胞的復制應答，增加T淋巴細胞亞群的數(shù)量及活性，增加巨噬細胞的黏附和吞噬作用[21]。NAC可促進免疫球蛋白及補體的合成，促進CD4+細胞的功能恢復，并能平衡輔助性T細胞1/輔助性T細胞2及調(diào)節(jié)性T細胞/輔助性T細胞17的的比例[22]。

1.6 擴張微血管作用

小兒心肺功能發(fā)育并不完善，代償能力也有限。呼吸衰竭及心力衰竭是兒童支氣管肺炎的嚴重并發(fā)癥，可危及患兒生命。當發(fā)生重癥肺炎，特別是合并先天性心臟病時，兒童極易出現(xiàn)肺動脈高壓。缺氧是支氣管肺炎的主要病理變化，可導致各臟器功能障礙。NAC有擴張微血管的作用，其主要機制是激活體內(nèi)環(huán)鳥苷酶，從而增加血漿環(huán)鳥苷酸水平，作為一氧化氮分子載體提高人體一氧化氮的生物利用率，激發(fā)一氧化氮生理效應，促進微血管擴張，降低全身血管阻力，升高心臟指數(shù)，增加血液對組織氧輸送和釋放，從而改善組織缺氧，防止肺和心臟細胞壞死[23]。NAC通過抑制一氧化氮合成酶擴張小動脈，從而顯著降低動脈高壓。研究發(fā)現(xiàn)，NAC還能改善右心室重塑[24]。NAC可減少抗血管性血友病因子多聚體抑制血小板凝集，防止黏連，有利于血液循環(huán)[25]。兒童在發(fā)生支氣管肺炎的同時，也易發(fā)生肝腎功能損傷，NAC可擴張肝臟及腎臟微血管，促進循環(huán)，糾正缺氧，保護肝腎功能。

2 療效及不良反應

兒童呼吸道相對狹窄，黏膜較柔嫩，咳嗽能力弱，不能有效排痰。痰液的堵塞易引起肺部炎癥加重、肺通氣不足及肺換氣功能障礙。霧化吸入是治療支氣管肺炎的有效手段，藥物可直接作用于靶器官，起效迅速，生物利用度高，療效佳，用藥劑量少，不良反應少，無創(chuàng)操作，患兒配合度高。吸入用NAC作為霧化吸入祛痰藥，在支氣管肺炎治療中通過霧化吸入可直達氣道，高效祛痰，有效緩解臨床癥狀及體征，改善肺功能，提高機體免疫力，縮短住院時間，控制疾病進展，提高搶救成功率、治愈率[26-27]。

朱穎等[28]研究發(fā)現(xiàn)，霧化吸入NAC可治療兒童呼吸道感染危重癥患者，快速改善其免疫功能，降低炎癥細胞因子，縮短病程，且不良反應少。朱衛(wèi)東等[29]研究推測，NAC可能通過抗氧化及抗炎機制，降低IL-6和TNF-α等炎癥因子水平，阻止炎癥反應瀑布式暴發(fā)。壞死性肺炎及肺不張是支氣管肺炎的嚴重并發(fā)癥之一。早期應用NAC經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗治療兒童壞死性肺炎可顯著降低炎癥生物標志物，縮短影像學好轉(zhuǎn)的時間[30]。肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合吸入用NAC肺泡灌洗術(shù)比單用肺泡灌洗術(shù)治療小兒肺不張效果更好，可顯著縮短肺部啰音消失及體溫恢復時間、再次肺泡灌洗的次數(shù)及影像學恢復時間[31]。研究顯示，霧化吸入NAC能明顯改善小兒支氣管肺炎影像學胸片肺炎陰影吸收率[32]。研究表明，NAC霧化聯(lián)合阿奇霉素可有效緩解肺炎支原體肺炎的臨床癥狀，改善血氣分析指標，減少氧化應激、炎癥，調(diào)節(jié)免疫功能，避免出現(xiàn)單一用藥的耐藥性及療效不佳等現(xiàn)象，同時增加患兒皮疹、惡心嘔吐、腹痛等不良反應的發(fā)生率，為臨床治療肺炎支原體肺炎提供參考[33-34]。特布他林和NAC均是近幾年治療兒童呼吸道疾病的新型藥物，有研究認為將二者聯(lián)合應用于小兒重癥肺炎的治療或可獲得更優(yōu)療效[35]。在小兒喘息性肺炎治療中，二者聯(lián)合使用的療效也優(yōu)于單獨使用特布他林，并能改善預期的肺功能相關指標[36]。在遷延性肺炎、慢性肺炎、兒童慢性化膿性肺疾病及原發(fā)性纖毛運動障礙疾病中，中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組慢性咳嗽協(xié)作組等[37]推薦使用NAC霧化吸入對癥祛痰。研究顯示，口服NAC也能改善臨床癥狀，縮短肺炎病程且不良反應少。在治療小兒肺炎時，乙酰半胱氨酸顆粒聯(lián)合鹽酸丙卡特羅能明顯提高治療效率并改善患兒的睡眠質(zhì)量[38]。

近年來，我國面臨“百日咳再現(xiàn)”的難題，痙攣性咳嗽時間長，紅霉素的耐藥性增加，治療效果仍欠滿意，嚴重影響患兒的學習生活。而乙酰半胱氨酸顆粒治療百日咳療效確切，能有效緩解痙攣性咳嗽，提高呼吸道免疫力，縮短住院天數(shù)及病程，對部分肝損害患兒還能起到保肝作用，有效改善生活質(zhì)量，不良反應少，為百日咳的治療提供新的思路[39]。研究顯示，在支氣管肺炎治療中，NAC比傳統(tǒng)祛痰藥物氨溴索效果更佳，可更快地緩解臨床癥狀及體征，不良反應更少，安全性更高[40]。目前，無論單獨使用或是聯(lián)合使用NAC均可改善兒童支氣管肺炎的肺功能、縮短病程、提高免疫力，且不良反應少，為臨床治療支氣管肺炎提供一定的依據(jù)。

3 小結(jié)與展望

支氣管肺炎是兒科常見疾病，由于兒童生理功能具有特殊性，常規(guī)治療方案有時難以達到滿意的治療效果，易發(fā)展成重癥肺炎。有效的藥物及治療手段是支氣管肺炎治療的關鍵。炎癥反應和氧化應激在小兒支氣管肺炎的發(fā)生中起重要作用。NAC不僅可高效祛痰，還有較強的抗氧化作用，可抑制炎癥反應，具有抗生物膜、免疫調(diào)節(jié)、擴張微血管等作用，可有效改善支氣管肺炎患者的臨床癥狀及體征，改善肺功能，提高機體抵抗力，縮短病程，減少重癥肺炎的發(fā)生。NAC與抗生素及抗病毒藥物有協(xié)同作用，能減少抗生素的不合理利用。乙酰半胱氨酸藥物效果顯著，價格實惠，使用方便，不良反應少。NAC藥物作用的多樣性及不良反應少等特點值得在臨床支氣管肺炎治療中進一步推廣。但因上述研究開展的時間等局限性，NAC藥物的多樣性機制及不良反應有待進一步探究，臨床上支氣管肺炎治療的藥物及治療手段也仍需進一步研發(fā)。

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（2022–11–29）

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R723.6

A

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