地舒單抗：抗的就是骨質(zhì)疏松

寇威 朱玲萃

骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病。骨質(zhì)疏松癥可發(fā)生于任何年齡，多見于絕經(jīng)后女性和老年男性。目前，我國50歲以上女性人口已達(dá)2.3億，而該年齡段女性骨質(zhì)疏松癥患病率高達(dá)32.1%。因此，骨質(zhì)疏松癥已成為我國面臨的重要公共健康問題。

對抗骨質(zhì)疏松，藥物是主要手段。一是補(bǔ)充鈣和維生素D的藥物。鈣、磷等無機(jī)質(zhì)是骨骼上非常重要的組成部分，骨質(zhì)疏松的患者是由于鈣、磷等無機(jī)質(zhì)都等比例減少，所以抗骨質(zhì)疏松必須要保證合成骨骼基本的原料如鈣質(zhì)供應(yīng)要充足；維生素D的作用是促進(jìn)腸道對鈣的吸收，口服的鈣只是停留在腸道中，需要靠活性維生素D的作用，才能夠被吸收入血。二是促進(jìn)成骨細(xì)胞活性的藥物。鈣進(jìn)入血液后還需要成骨細(xì)胞將其運(yùn)到骨骼上，因此抗骨質(zhì)疏松的藥物里有一類促進(jìn)成骨細(xì)胞活性的藥物，如重組的PTH，又叫做重組的甲狀旁腺素，這類藥能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞活性。三是骨吸收抑制劑，如雙膦酸鹽類（如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉）、地舒單抗、降鈣素等，這類藥物可以抑制破骨細(xì)胞的活性，減慢骨吸收，增加骨密度，防止骨質(zhì)流失。

對有抗骨質(zhì)疏松藥物使用適應(yīng)證的患者，《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指（2017）》推薦首選具有較廣抗骨折譜的藥物，主要為骨吸收抑制劑（如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和地舒單抗等）；對高骨折風(fēng)險者，推薦使用唑來膦酸、特立帕肽或地舒單抗等治療。

目前唯一上市的RANKL抑制劑

在人體的骨骼中，有破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞顧名思義就是“破壞”骨頭，它在骨骼發(fā)育以及骨折愈合重塑的過程中發(fā)揮著重要的作用。但一旦它過度激活，就會對我們的骨骼造成傷害，降低骨骼的硬度和質(zhì)量，給我們的身體以及生活方面帶來不良影響。激活破骨細(xì)胞的功能的有RANKL蛋白，它要發(fā)揮功能還需要與RANK蛋白結(jié)合。如果能夠阻斷這一通路，就能在一定程度上抑制破骨細(xì)胞的活動，緩解病情。

地舒單抗，是由美國Amgen 公司開發(fā)的一種針對RANKL蛋白起效的單克隆抗體類藥物。它可以與RANK蛋白競爭性結(jié)合RANKL蛋白，從而抑制RANKL-RANK-OPG信號通路介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化與激活，降低破骨活動，改善骨量及骨質(zhì)。這是目前唯一上市的RANKL抑制劑，于2010年首次在歐盟上市被批準(zhǔn)用于治療骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性和男性骨質(zhì)疏松癥，在國外應(yīng)用已超過10 年，積累了較豐富的臨床證據(jù)。2020年6月，地舒單抗（商品名普羅力，60mg）在我國獲批上市，為國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥的治療提供了一種新的“武器”。

我國目前上市的還有一款地舒單抗（商品名安加維，120mg），適應(yīng)證為：①實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤，用于實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者或多發(fā)性骨髓瘤患者的治療，以延遲或降低骨相關(guān)事件（病理性骨折、脊髓壓迫、骨放療或骨手術(shù)）的發(fā)生風(fēng)險；②骨巨細(xì)胞瘤，用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤，包括成人和骨骼發(fā)育成熟（定義為至少1處成熟長骨且體重≥45kg）的青少年患者。

本文主要介紹60mg的地舒單抗。

臨床使用需注意監(jiān)測血鈣

目前，全世界已完成10余項關(guān)于地舒單抗的臨床研究，為地舒單抗的臨床療效和安全性提供了重要證據(jù)。骨密度（BMD）是診斷骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，研究結(jié)果顯示地舒單抗可持續(xù)增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的BMD，并降低其椎體、非椎體及髖部骨折的風(fēng)險，特別是可以降低骨折高風(fēng)險患者椎體和髖部骨折的發(fā)生率。因此，國內(nèi)外絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診療指南已將地舒單抗作為抗骨吸收類藥物的重要推薦之一。

地舒單抗在歐盟和美國5個方面獲批適應(yīng)證，分別為：（1）治療高骨折風(fēng)險絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥；（2）治療高骨折風(fēng)險男性骨質(zhì)疏松癥，以增加骨量；（3）治療高骨折風(fēng)險男性和女性糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥；（4）接受雄激素剝奪療法的高骨折風(fēng)險非轉(zhuǎn)移性前列腺癌男性，以增加骨量；（5）接受芳香化酶抑制劑療法的高骨折風(fēng)險乳腺癌女性，以增加骨量。

地舒單抗在中國于2020年6月獲批的適應(yīng)證為：用于骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥。對于絕經(jīng)后女性，本品可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風(fēng)險。關(guān)于適應(yīng)證中“骨折高風(fēng)險”為確診骨質(zhì)疏松癥，且滿足以下任何一項者：（1）過去2年內(nèi)發(fā)生過脆性骨折；（2）接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療時發(fā)生脆性骨折；（3）多發(fā)性脆性骨折；（4）正在使用可導(dǎo)致骨骼損傷的藥物（如長期接受糖皮質(zhì)激素治療）；（5）骨密度T值極低的患者（如T值<-3.0）；（6）高跌倒風(fēng)險或有跌傷史；（7）經(jīng)專業(yè)算法估算為極高骨折風(fēng)險。

地舒單抗建議劑量60mg，每6個月在大腿、腹部或上臂經(jīng)皮下注射1次。禁忌證包括：（1）對活性成分或任何輔料成分過敏者；（2）低鈣血癥。在開始治療前必須攝入足夠的鈣和維生素D以防止發(fā)生低鈣血癥。推薦在每次給藥前，以及在易于出現(xiàn)低鈣血癥的患者于首次給藥后2周內(nèi)，對其血鈣水平進(jìn)行臨床監(jiān)測。若患者在治療期間出現(xiàn)低鈣血癥疑似癥狀，應(yīng)測定血鈣水平。

用藥16問，全面了解地舒單抗

下面是地舒單抗用藥過程中常見的一些問題，有助于患者全面了解地舒單抗。

1.地舒單抗注射以后多長時間起效？

地舒單抗60mg注射以后，血清CTX（骨代謝生化指標(biāo)之一，其升高程度與破骨細(xì)胞活性增高的程度相一致）水平在第3天下降約85%，1個月左右達(dá)到最大下降幅度。證據(jù)顯示，地舒單抗治療6個月時，患者腰椎、全髖和股骨頸的骨密度（BMD）顯著增加。

建議在開始治療前檢測骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物（BTM），和基于雙能X線吸收法（DXA）的BMD基線值，開始治療后第1個月、第3～6 個月再次檢測骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物了解治療反應(yīng)，每年檢測1次椎體和髖部骨密度以監(jiān)測療效。

2.如果漏用了一劑，該如何處理？

為確保治療效果，每6個月定期接受1次地舒單抗治療非常重要。如果遺漏1劑地舒單抗，應(yīng)盡快補(bǔ)充注射。此后，應(yīng)從末次注射之日起每6 個月注射1次。

3.地舒單抗可以持續(xù)用多久？是否有藥物假期？

藥物假期是指長期使用某種藥物后有意識地停用一段時間。而地舒單抗長期治療可持續(xù)提升各部位骨密度，無平臺期。與雙膦酸鹽類藥物的作用機(jī)制不同，地舒單抗不會在骨基質(zhì)中沉積，其抑制骨轉(zhuǎn)換的作用具有可逆性，停藥后骨密度在1～2年內(nèi)回落至治療前水平，骨折風(fēng)險升高，因此地舒單抗的使用沒有“藥物假期”的概念。

但患者使用地舒單抗治療5～10年后應(yīng)重新評估骨折風(fēng)險。對于仍然處于骨折高風(fēng)險的患者，可繼續(xù)地舒單抗治療或換用其他抗骨質(zhì)疏松藥物；對于骨折低風(fēng)險的患者可考慮轉(zhuǎn)換成雙膦酸鹽繼續(xù)治療。

4.地舒單抗停藥以后如何序貫治療？

目前一些研究顯示，停用地舒單抗后可出現(xiàn)骨吸收增加、骨密度回落至治療前水平、多發(fā)性椎體骨折風(fēng)險增加，特別是在既往發(fā)生過椎體骨折的患者中。有研究顯示，停用地舒單抗后序貫使用阿侖膦酸或唑來膦酸可部分減緩這種骨密度下降。

整體來說，在應(yīng)對地舒單抗停藥后骨密度下降、骨折風(fēng)險增加方面，尚需更多的研究去探索最佳的序貫治療方案。對于正在接受地舒單抗治療的患者，不應(yīng)隨意停藥。若因各種原因需要停用地舒單抗，建議轉(zhuǎn)換至其他抗骨吸收藥物治療（如雙膦酸鹽）以減緩骨密度下降及骨折風(fēng)險增加，并需密切監(jiān)測骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物及骨密度的變化。

5.既往使用過雙膦酸鹽的患者是否可以轉(zhuǎn)換成地舒單抗治療？

使用雙膦酸鹽治療的患者可以轉(zhuǎn)換成地舒單抗治療，特別是如下情況可考慮轉(zhuǎn)換： （1）腎功能不全；（2）不能耐受雙膦酸鹽類的不良反應(yīng)；（3）對口服雙膦酸鹽依從性不佳；（4）雙膦酸鹽治療過程中發(fā)生新的脆性骨折。臨床研究證據(jù)顯示，既往使用過阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉或唑來膦酸的患者轉(zhuǎn)換成地舒單抗治療后，各部位骨密度可進(jìn)一步升高。

但要注意，雙膦酸鹽與地舒單抗同為骨吸收抑制劑，因此不建議聯(lián)合使用。

6.已進(jìn)入雙膦酸鹽藥物假期的患者能否序貫地舒單抗治療？

對于已進(jìn)入雙膦酸鹽藥物假期的患者，應(yīng)每年評估患者病情，包括年齡、跌倒史、是否有新的骨折、可能危險因素、骨密度和骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物。雙膦酸鹽藥物假期期間，如果發(fā)生新的骨折、骨折風(fēng)險增加、腰椎或髖部骨密度下降≥4%或腰椎和髖部骨密度同時下降，應(yīng)重啟抗骨松治療，地舒單抗是重啟治療的藥物選擇之一。

7.特立帕肽能否與地舒單抗序貫或聯(lián)合治療？

特立帕肽是一種促骨形成類抗骨松藥物，它的使用時間不應(yīng)超過2年，停藥后應(yīng)盡快序貫使用骨吸收抑制劑，以維持特立帕肽所取得的療效。有研究表明，特立帕肽與地舒單抗聯(lián)合治療，較特立帕肽或地舒單抗單藥治療提升各部位骨密度更加顯著。

8.地舒單抗的主要不良反應(yīng)有哪些？

地舒單抗最常見的不良反應(yīng)包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛，偶見蜂窩織炎病例，罕見低鈣血癥、超敏反應(yīng)、頜骨壞死和非典型股骨骨折病例。

9.腎功能不全患者如何使用地舒單抗？

腎功能不全的患者不需要調(diào)整劑量，但重度腎功能損害患者（肌酐清除率<30 mL/min）或接受透析的患者發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險更高。因此，攝入足夠的鈣、維生素D和定期監(jiān)測血鈣水平對這類患者尤其重要。

10.地舒單抗是否會影響骨折愈合？

有研究表明，因非椎體骨折接受手術(shù)治療的患者未發(fā)現(xiàn)地舒單抗影響骨質(zhì)疏松癥患者骨折的愈合。

11.骨折手術(shù)圍手術(shù)期使用地舒單抗是否增加手術(shù)并發(fā)癥或術(shù)后感染的風(fēng)險？

有研究表明，地舒單抗在骨折圍手術(shù)期間使用，不會增加手術(shù)并發(fā)癥或者術(shù)后感染的風(fēng)險。

12.地舒單抗對骨折手術(shù)植入物有何影響？

地舒單抗對骨質(zhì)疏松性骨折手術(shù)植入物的影響，尚未有大樣本循證醫(yī)學(xué)研究。有小規(guī)模臨床研究表明，老年骨質(zhì)疏松癥患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后兩周內(nèi)啟用地舒單抗治療，一年后假體周圍骨量較安慰劑組增加；尚缺乏地舒單抗降低假體松動發(fā)生率、提高假體置換手術(shù)療效的長期證據(jù)?，F(xiàn)有研究結(jié)果提示，在沒有禁忌證、充分補(bǔ)充鈣劑和維生素 D 并且血鈣水平正常的情況下，骨質(zhì)疏松性骨折患者可隨時啟動地舒單抗進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松癥治療。

13.使用免疫抑制劑的患者是否可以使用地舒單抗？

有研究表明地舒單抗組的嚴(yán)重感染住院率要高于安慰劑組，主要為蜂窩織炎；而在10年延長研究中，地舒單抗組患者蜂窩織炎的發(fā)生率并沒有增加。地舒單抗在使用免疫抑制劑的患者中也沒有增加感染及嚴(yán)重感染的風(fēng)險。

14.如何避免地舒單抗治療引起的低鈣血癥？

有研究表明，地舒單抗并不會增加普通絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險。對于存在低鈣血癥危險因素的患者，比如嚴(yán)重腎功能不全甚至透析的患者，地舒單抗治療存在誘發(fā)或加重低鈣血癥的潛在風(fēng)險。因此，建議在應(yīng)用地舒單抗前，需對患者血鈣水平進(jìn)行評估，已經(jīng)出現(xiàn)低鈣血癥的患者要先糾正低鈣血癥。所有接受地舒單抗治療的患者，需同時補(bǔ)充足量的鈣劑和維生素 D，在治療期間需要監(jiān)測血鈣水平。

15.地舒單抗會引起頜骨壞死嗎？該如何注意？

有研究表明，頜骨壞死的風(fēng)險可能會隨著地舒單抗治療時間的延長而增加。建議開始地舒單抗治療前，對需要進(jìn)行侵入性牙科治療的患者給予提醒。治療期間，囑患者保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，非必要應(yīng)避免進(jìn)行侵入性牙科治療；如必須行牙科手術(shù)應(yīng)避免臨近地舒單抗給藥時間，并經(jīng)由專科醫(yī)師評估。

16.地舒單抗會導(dǎo)致非典型股骨骨折嗎？

有研究表明，地舒單抗導(dǎo)致非典型股骨骨折的概率極低，建議患者在用藥期間需注意有無大腿、髖部或腹股溝疼痛癥狀，若有上述癥狀，需進(jìn)一步評估是否發(fā)生非典型股骨骨折。