抗腫瘤藥所致心律失常的研究進展

陳媛 夏超睿 李景東

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 生物靶向治療研究湖北省重點實驗室心血管疾病免疫診療湖北省工程研究中心,湖北 武漢 430022)

心血管疾病是腫瘤人群的第二大死因,僅次于惡性腫瘤復(fù)發(fā)[1]。因此,臨床上發(fā)展出一門新興學(xué)科,即腫瘤心臟病學(xué),探討伴有心血管疾病的腫瘤患者的診斷與治療,旨在保證腫瘤治療效果最大化時降低患者的心血管疾病風(fēng)險[2]?？鼓[瘤治療所誘發(fā)的心律失常是腫瘤心臟病學(xué)的主要研究方向之一,心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)任何部位的損害均可能會造成各種不同程度的心律失常,如心房顫動(房顫)、心房撲動(房撲)、室性早搏、室上性心動過速等[2]。

本文對臨床常用的抗腫瘤藥,包括化學(xué)治療(化療)藥物、靶向藥物和免疫治療藥物所導(dǎo)致的心律失常及其潛在發(fā)病機制進行簡要總結(jié),并結(jié)合最新的《ESC 2022心臟腫瘤學(xué)指南》進一步概述了癌癥治療相關(guān)心血管毒性(cancer therapy related cardiovascular toxicity,CTR-CVT)所致心律失常的預(yù)后與臨床管理方案。

1 化療藥物所致心律失常

1.1 烷基化劑

烷基化劑能將烷基添加到DNA分子的鳥嘌呤堿基上,導(dǎo)致細胞功能受損并停止增殖[3],可用于多種腫瘤的治療。常用的烷基化劑藥物有環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安和順鉑等。其中,苯丁酸氮芥是最常見的引起房顫的藥物,發(fā)生率為6.6%[4];環(huán)磷酰胺會導(dǎo)致心肌炎伴心律失常,包括室性早搏和室性心動過速等[5];順鉑會引起房顫和室上性心動過速,可能與繼發(fā)性低鎂血癥有關(guān)[6];異環(huán)磷酰胺常引起惡性室性心律失常,尤其是在合并有充血性心力衰竭的患者中[7]。烷基化劑引起的微血管病變或一過性的冠狀動脈痙攣也可損害浦肯野系統(tǒng),導(dǎo)致傳導(dǎo)阻滯[8]。

1.2 蒽環(huán)類藥物

蒽環(huán)類藥物可干擾DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄從而抑制腫瘤生長,代表性藥物有阿霉素和柔紅霉素等[9]。一項前瞻性研究[10]顯示,在服用蒽環(huán)類藥物后,65.5%的患者表現(xiàn)出了不同程度的心律失常,其中房顫最為常見,約10%的患者在第一個療程時即可發(fā)生房顫,其他心律失常還有室性早搏、房性早搏和竇性心動過速等。蒽環(huán)類藥物所引起的心律失?？砂l(fā)生于服藥過程中或服藥不久后且往往可逆,但其發(fā)生機制尚不清楚,多數(shù)被認為是繼發(fā)于阿霉素或柔紅霉素所致的心肌病[11]。

1.3 抗代謝藥物

抗代謝藥物干擾DNA生成而抑制細胞分裂,進而抑制腫瘤的生長,常用藥物有甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)、氟達拉濱和卡培他濱等。有研究[12]表明,5-FU會導(dǎo)致內(nèi)皮素-1水平升高,使血管收縮并出現(xiàn)心血管系統(tǒng)癥狀。5-FU能引起顯著性心電圖改變,誘發(fā)竇性心動過緩/過速、房顫、室上性心動過速、室性心動過速和心源性猝死,主要發(fā)生機制可能是心肌缺血[12]?？ㄅ嗨麨I是5-FU的一種前體藥,其心律失常發(fā)生率與5-FU相似[13]。吉西他濱能作用于竇房結(jié)和房室結(jié),導(dǎo)致室上性心動過速、房顫和房撲等心律失常[14]。

1.4 有絲分裂抑制劑

有絲分裂抑制劑通過穩(wěn)定微管阻止細胞分裂抑制腫瘤生長,常見的藥物包括長春堿類(長春新堿和長春花堿)和紫杉烷類(紫杉醇和多西他賽)。紫杉醇常引起一過性竇性心動過緩,與偶發(fā)的一過性完全性房室傳導(dǎo)阻滯和束支傳導(dǎo)阻滯相關(guān),但較少引起QT間期延長、室上性和室性心動過速[15]。紫杉醇導(dǎo)致心律失常的機制尚未完全闡明,可能與冠狀動脈痙攣和心肌的低氧敏感性增強有關(guān)[16]。

1.5 蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體抑制劑可阻止P53蛋白等促凋亡因子降解而增強腫瘤細胞的程序性死亡過程,常用藥物包括硼替佐米和卡非佐米。蛋白酶體抑制劑引發(fā)心律失常的機制可能是通過誘發(fā)心力衰竭實現(xiàn)。此外,蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)了平滑肌細胞的凋亡進而導(dǎo)致了動脈粥樣硬化斑塊的破裂,這可能也促進了心律失常的發(fā)生[17]。

1.6 組蛋白脫乙酰酶抑制劑

組蛋白脫乙酰酶抑制劑通過誘導(dǎo)細胞周期停滯和凋亡而抑制腫瘤細胞增殖[18],常用藥物包括羅米地辛和帕比司他。組蛋白脫乙酰酶抑制劑可引起室上性和室性心動過速、房顫,也能延長QT間期甚至導(dǎo)致心源性猝死,其機制可能是阻斷人類ether-a-go-go相關(guān)基因鉀通道,進而減弱了延遲整流鉀電流亞型IKr的大小,導(dǎo)致心室動作電位尤其是復(fù)極期的延長[19]。

1.7 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

血管內(nèi)皮生長因子抑制劑常用于治療不能手術(shù)切除的肝細胞癌、晚期腎細胞癌和分化型甲狀腺癌等,常用藥物為索拉非尼。索拉非尼與5-FU聯(lián)合使用時,房顫的發(fā)生率為5.1%,但心律失常的發(fā)生機制并不清楚[20]。

2 免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞治療所致心律失常

免疫療法是一類新型的腫瘤治療方式,通過利用免疫系統(tǒng)功能發(fā)揮抗腫瘤作用,包括細胞因子、抗體、疫苗和細胞療法等。嵌合抗原受體T細胞治療是另一種新型免疫療法,能將基因工程的自體細胞重新定向到靶向癌細胞表面抗原而破壞腫瘤生長[21]。雖然免疫療法引起的心律失常并不多見,但心律失常一旦發(fā)生則十分致命。有研究[22]表明,在免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)所引起的心血管疾病中,傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病占10%,但在死亡患者中為50%。ICI引起的最常見的心律失常是房顫,也會引起伴有高度房室傳導(dǎo)阻滯的患者發(fā)生心動過緩[23]。值得注意的是,即使患者十分年輕且無房顫病史,嵌合抗原受體T細胞治療也會引起患者發(fā)生房顫[24]。

免疫療法所引起的心律失常可單獨出現(xiàn),也可與心肌炎同時發(fā)生,但其發(fā)生機制尚不清楚,這或許與ICI引起的心肌廣泛炎性浸潤、纖維化、電解質(zhì)失衡或左心功能不全有關(guān)[25]。房室結(jié)區(qū)和間隔內(nèi)的傳導(dǎo)系統(tǒng)炎癥會導(dǎo)致房室傳導(dǎo)阻滯,心肌炎性浸潤會導(dǎo)致室性心律失常[23]。有研究[26]則認為,ICI治療所引起的心律失常是癌癥和藥物所引起的心血管系統(tǒng)功能惡化所導(dǎo)致。

3 靶向藥物所致心律失常

3.1 曲妥珠單抗

曲妥珠單抗是一種抑制人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的單抗,用于治療HER2陽性乳腺癌和胃腸道腫瘤[27]。HER2是一種能促進細胞增殖的酪氨酸激酶,在乳腺癌細胞中過度表達時會增強腫瘤侵襲性[27]。曲妥珠單抗可極大地改善HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后,但因其心臟毒性作用常導(dǎo)致乳腺癌治療中斷,使腫瘤易于進展或復(fù)發(fā)[27]。有研究[28]發(fā)現(xiàn),在接受曲妥珠單抗治療的300例乳腺癌患者中,9例發(fā)生了不明原因的心律失常。另一項研究[29]發(fā)現(xiàn),在接受曲妥珠單抗治療的27例轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中,1例發(fā)生了嚴(yán)重的竇性心動過緩,5例有其他不明原因的心律失常。另一項納入了253例患者的曲妥珠單抗治療早期HER2陽性乳腺癌的前瞻性隊列研究[30]發(fā)現(xiàn),該隊列中1例患者發(fā)生了無癥狀左束支傳導(dǎo)阻滯,2例患者出現(xiàn)了無癥狀右束支傳導(dǎo)阻滯。雖然已有證據(jù)表明曲妥珠單抗對竇房結(jié)具有負性變時作用,但其是否對心臟離子通道和跨膜離子電流有調(diào)節(jié)作用尚不清楚,因此曲妥珠單抗引發(fā)心律失常的機制有待進一步的研究[27]。

3.2 酪氨酸激酶抑制劑

超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物具有酪氨酸蛋白激酶活性,故酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)可通過競爭性抑制ATP結(jié)合位點而抑制腫瘤的增殖,因而被廣泛用于腫瘤靶向治療[31-32]。截至2020年,美國食品和藥物管理局共批準(zhǔn)了30多種不同的TKIs藥物用于臨床治療[33]。TKIs在腫瘤治療上取得了巨大的成功,但由于藥物選擇性差、耐藥性等原因,心血管系統(tǒng)的毒性反應(yīng)并不罕見。TKIs所致心律失常急性事件(如尖端扭轉(zhuǎn)/QT間期延長)的發(fā)生率顯著高于其他抗癌藥物所致心律失常(6.8% vs 1.4%)。QT間期的延長、多形性室性心動過速以及心源性猝死風(fēng)險增加與TKIs的使用也存在顯著相關(guān)性[34]。

大多數(shù)TKIs常在治療開始時以濃度依賴性方式不同程度地延長QT間期,這也常會導(dǎo)致治療的中斷[15]。部分TKIs也可誘發(fā)房顫、緩慢性心律失常和室性心律失常[35]。TKIs引起心律失常的機制尚不清楚,但可能與其阻斷人類ether-a-go-go相關(guān)基因鉀通道、延長心室動作電位有關(guān)[36]。

3.3 細胞周期蛋白依賴性激酶

細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4和CDK6的抑制劑可引起QTc間期延長,但不同CDK藥物所致的心律失常風(fēng)險存在較大差異[37]。瑞博西尼是致心律失常風(fēng)險最高的藥物,隨著藥物濃度升高,患者的QTc間期進行性延長,倘若在治療前4周內(nèi)中斷治療,延長的QTc間期可恢復(fù)。在接受瑞博西尼(與芳香酶抑制劑或氟維司群合用)治療后,6%的晚期乳腺癌患者的QTc值較基線增加>60 ms,1%的患者QTc值>500 ms[19]。瑞博西尼與他莫昔芬聯(lián)合使用時的QTc間期延長(增加>60 ms或持續(xù)時間>500 ms)發(fā)生率約是瑞博西尼單一藥物治療時的3倍。但帕博西尼和?，斘髁炙坪醪粫?dǎo)致顯著性的QTc間期延長[38]。

4 抗腫瘤藥所致心律失常的臨床管理

4.1 CTR-CVT臨床管理的一般原則

《ESC 2022心臟腫瘤學(xué)指南》強調(diào),心臟腫瘤學(xué)學(xué)科的首要目標(biāo)是在讓癌癥患者安全地接受盡可能好的癌癥治療的情況下,將癌癥治療過程中的CTR-CVT降至最低。在已知可能會引起心血管毒性的癌癥治療方案開始之前,心內(nèi)科與腫瘤科醫(yī)師團隊?wèi)?yīng)積極識別并盡可能治療已存在的心血管疾病,排除相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險因素,并制定完善的預(yù)防和監(jiān)測方案。在腫瘤治療過程中的副作用較明顯時,需開展跨學(xué)科討論來決定是否繼續(xù)或中斷治療。對于接受長期抗腫瘤治療且合并多種心血管疾病風(fēng)險因素的患者,長期的隨訪監(jiān)測必不可少,直到抗腫瘤治療的結(jié)束。對繼發(fā)性惡性腫瘤患者,則需重新評估心血管疾病的風(fēng)險[39]。

值得注意的是,腫瘤患者發(fā)生CTR-CVT的風(fēng)險是一個動態(tài)變量,可能會因腫瘤的類型與分期的不同、腫瘤并發(fā)癥的不同而有所差別。腫瘤治療方案的不同或治療時間窗的不同也可能會產(chǎn)生不同的毒性效應(yīng)。目前推薦使用由歐洲預(yù)防性心臟病協(xié)會與急性心血管護理協(xié)會和心血管護理及相關(guān)專業(yè)協(xié)會共同編寫的風(fēng)險分層方法來評估腫瘤患者治療過程中不同階段的CTR-CVT風(fēng)險[40]。對于CTR-CVT高風(fēng)險的腫瘤患者,《ESC 2022心臟腫瘤學(xué)指南》[39]建議患者轉(zhuǎn)診至心內(nèi)科,由具有腫瘤患者管理經(jīng)驗的心血管專家診治,以減少心血管疾病帶來的危害;中等風(fēng)險的患者則需更為細致的心血管指標(biāo)監(jiān)測、更為嚴(yán)格的心血管疾病風(fēng)險因素管理,同樣也可轉(zhuǎn)診至心血管內(nèi)科;低風(fēng)險的患者若出現(xiàn)了新的CTR-CVT因素,或難以控制的心血管疾病風(fēng)險因素,同樣建議轉(zhuǎn)診至心血管內(nèi)科。

4.2 房顫/房撲

腫瘤醫(yī)師需與心內(nèi)科醫(yī)師合作并根據(jù)患者心血管疾病情況進行抗腫瘤治療。腫瘤患者發(fā)生房顫后要立刻控制心率和心律,例如使用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。腫瘤患者病情異質(zhì)性強,且一些藥物的使用會使患者易發(fā)生凝血或出血,因此房顫診治過程十分復(fù)雜。例如顱內(nèi)腫瘤化療引起的血小板減少與血液系統(tǒng)惡性腫瘤自身的凝血缺陷等可能是房顫抗凝治療的禁忌證,某些惡性腫瘤如胰腺、卵巢和肺部的腫瘤,形成血栓的風(fēng)險顯著增加,因此需積極的抗凝治療[41]。癌癥患者伴發(fā)房顫時應(yīng)在全面評估病情基礎(chǔ)上進行抗凝治療,包括評估超聲心動圖、癌癥特有的出血和化療風(fēng)險[2];抗凝藥物的選擇包括低分子肝素、維生素K拮抗劑(如華法林)等[2]。目前癌癥患者的房顫治療應(yīng)遵循《2020 ESC心房顫動診斷和管理指南》。

4.3 QT間期延長

對于化療和支持性治療藥物導(dǎo)致的顯著QTc延長的診治,目前缺乏相關(guān)指南,因此腫瘤科與心內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)密切合作,在癌癥治療前、治療中和治療后都應(yīng)盡量排除引起QTc間期延長的危險因素例如糾正電解質(zhì)異常、停用延長QTc的藥物等[2]。對于QT間期延長效果未知的新療法,應(yīng)在第一次服藥后和每次改變劑量后進行心電監(jiān)測[42]。大多數(shù)心律不良事件發(fā)生于QTc值>500 ms時,因此當(dāng)QTc值>500 ms或較基線增加>60 ms時,應(yīng)立即中止治療并糾正心律失常誘發(fā)因素[43],待QTc恢復(fù)至安全水平后,再從低劑量開始重啟治療,并隨時監(jiān)測患者心律失常情況。

4.4 室性心律失常

腫瘤患者的室性心律失常繼發(fā)于QT間期的延長,尤其是對于基礎(chǔ)狀態(tài)下即存在心電圖異常、運動耐量下降或伴有其他心血管疾病的患者。對于已存在QT間期延長的患者,應(yīng)謹慎使用克唑替尼、達沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼和維莫拉非尼等藥物,以免誘發(fā)室性心律失常。腫瘤患者室性心律失常的診治可參照《2017 AHA/ACC/HRS室性心律失?；颊吖芾砗托脑葱遭李A(yù)防指南》處理[44]。

4.5 心動過緩

學(xué)界目前對癌癥患者心動過緩風(fēng)險的認定尚無統(tǒng)一認識,但確認了心動過緩的一些高危因素,例如心臟傳導(dǎo)異常(束支或房室傳導(dǎo)阻滯)、負性變力和變時性藥物(β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和地高辛等)或抗心律失常藥、患者對心動過緩耐受性變差等[19]。這些患者常伴有潛在的缺血性心臟病、心肌病或心力衰竭,在使用與心動過緩相關(guān)的化療藥物時應(yīng)十分謹慎,如克里唑替尼、紫杉醇、帕唑帕尼和沙利度胺,并隨時監(jiān)測患者的心率和血壓?；颊叱霈F(xiàn)癥狀性心動過緩時,原則上應(yīng)停用可能引起心動過緩的藥物直至心率恢復(fù)[19]。即使心率恢復(fù)后,在恢復(fù)使用可能導(dǎo)致心率過緩藥物時更要十分謹慎,可根據(jù)指南合理減少藥物劑量或聯(lián)合用藥,心率過緩嚴(yán)重者可植入起搏器[19]。若癌癥患者的治療藥物無法停用,在心電監(jiān)控下要盡可能使用小風(fēng)險的藥物治療。此外,醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者的電解質(zhì)水平,尤其是血清鉀離子水平,同時評估其腎臟和甲狀腺功能,還應(yīng)評估接受ICI治療的患者的心肌炎風(fēng)險以避免心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病[19]。

4.6 心律失常對腫瘤患者預(yù)后的影響

對于癌癥患者,合并房顫可使血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險增加2倍,心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險增加6倍,而腫瘤的存在也大大增加了房顫患者出血的風(fēng)險[39]。腫瘤患者術(shù)后房顫的發(fā)生可對預(yù)后產(chǎn)生較大的影響,有報告[45]顯示,肺癌患者在肺切除術(shù)后出現(xiàn)的房顫增加了肺癌患者的死亡率;同樣,對于接受了食管切除術(shù)的食管癌患者,房顫的出現(xiàn)往往也預(yù)示著較高的死亡率[46]。但也有研究[47]表明,對于乳腺癌患者,盡管診斷時的分期越高,房顫的發(fā)生率也更高,且房顫可增加1年內(nèi)的心血管疾病死亡率,但不會增加乳腺癌相關(guān)的死亡率。室性心律失常與心動過緩是否會影響腫瘤患者的預(yù)后,目前暫缺少相關(guān)報道,因此心律失常對腫瘤預(yù)后的影響仍需進一步的研究。

5 總結(jié)與展望

隨著腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展,抗腫瘤藥所致心律失常愈發(fā)受到臨床研究人員的關(guān)注。抗腫瘤藥所致心律失常的機制大部分仍不清楚,可能是由藥物的電重構(gòu)效應(yīng)直接造成,也可能是藥物引起的心力衰竭或心肌病間接誘發(fā)所致,因此臨床診治要根據(jù)患者心律失常的病因進行分類處理。目前,腫瘤患者心律失常的臨床治療缺乏相關(guān)指南指導(dǎo),多按普通心律失?；颊叩闹委煼桨高M行管理;此外,腫瘤患者多為老年人,常伴發(fā)其他多種疾病且合并服用多種藥物,給心律失常的診治帶來巨大困難。因此,按心律失常腫瘤患者病情特點的針對性治療仍需深入研究。