基于國家專利的中藥復(fù)方治療橋本甲狀腺炎的用藥規(guī)律研究

姚心怡，鄧奕輝

〔摘要〕 目的 基于中醫(yī)傳承輔助平臺，對橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis， HT）的專利中藥復(fù)方進行數(shù)據(jù)挖掘，分析組方用藥規(guī)律。方法 檢索中國知網(wǎng)專利數(shù)據(jù)庫及國家知識產(chǎn)權(quán)局獲取治療HT的專利中藥復(fù)方，在Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫，進行中藥頻次及功效統(tǒng)計，運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5進行組方規(guī)律、潛在新方等分析并進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖展示。結(jié)果 篩選出治療HT的專利中藥復(fù)方52首，涉及中藥247味。使用頻次居前3位的藥物分別是夏枯草、黃芪、柴胡，高頻藥物以歸肝經(jīng)、脾經(jīng)為主。中藥類別主要為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥。高頻藥物組合為“夏枯草，柴胡”“夏枯草，黃芪”“黃芪，茯苓”等。重要關(guān)聯(lián)規(guī)則有“玄參-黃芪”“玄參-夏枯草”“牡蠣-柴胡”等。核心組合有“黨參-川芎-枳殼”等。新方有“黨參-川芎-枳殼-梔子”等。結(jié)論 專利中藥復(fù)方主要通過疏肝清熱、化痰散結(jié)、扶正補虛治療HT，在新藥研發(fā)時，可考慮使用夏枯草、黃芪、柴胡等為處方核心藥物配伍加減。

〔關(guān)鍵詞〕 橋本甲狀腺炎；中藥復(fù)方；專利；數(shù)據(jù)挖掘；中醫(yī)傳承輔助平臺；夏枯草；黃芪；柴胡

〔中圖分類號〕R259? ? ? ?〔文獻標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.07.023

Medication rules of the national patented TCM compound

formulas for Hashimoto thyroiditis

YAO Xinyi1， DENG Yihui2*

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China;

2. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To analyze the medication rules of the patented TCM compound formulas for Hashimoto thyroiditis （HT） by the data mining of these formulas on the TCM inheritance assistance platform. Methods CNKI patent database and China National Intellectual Property Administration were searched to obtain TCM compound formulas for HT; a database was then established in Excel 2019 and the frequency and actions of Chinese medicines used in those formulas were counted; TCM inheritance assistance platform V2.5 was applied to analyzing the medication rules and potential new formulas， and to displaying complex network diagrams. Results Fifty two TCM compound formulas for HT were screened， involving 247 Chinese medicines. The top three Chinese medicines in frequency were Xiakucao （Spica Prunellae）， Huangqi （Radix Astragali seu Hedysari）， and Chaihu （Radix Bupleuri）; the high-frequency medicines mainly accessed to the liver meridian and the spleen meridian. The Chinese medicines mainly included 3 types： tonic medicines， interior heat-clearing medicines， and circulating blood and transforming stasis medicines. The high-frequency combinations were Xiakucao （Prunellae Spica） + Chaihu （Bupleuri Radix）， Xiakucao （Prunellae Spica） + Huangqi （Astragali Radix）， Huangqi （Astragali Radix） + Fuling （Poria） etc. The important association rules included Xuanshen （Scrophulariae Radix）-Huangqi （Astragali Radix）， Xuanshen （Scrophulariae Radix）-Xiakucao （Prunellae Spica）， Muli （Ostreae Concha）-Chaihu （Bupleuri Radix） etc. The core combinations included Dangshen （Codonopsis Radix）-Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）-Zhike （Aurantii Fructus） etc. The new formula included Dangshen （Codonopsis Radix）-Chuanxiong （Chuanxiong Rhizoma）-Zhike （Aurantii Fructus）-Zhizi （Gardeniae Fructus） etc. Conclusion The patented TCM compound formulas mainly treat HT by smoothing the liver and clearing heat， transforming phlegm and dissipating nodules， and reinforcing heatlhy qi and tonifying the deficiency. The modified combinations with Xiakucao （Prunellae Spica）， Huangqi （Astragali Radix）， Chaihu （Bupleuri Radix） etc. as core medicines can be used to develop new drugs.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Hashimoto thyroiditis; TCM compound formula; patent; data mining; TCM inheritance assistance platform; Xiakucao （Prunellae Spica）; Huangqi （Astragali Radix）; Chaihu （Bupleuri Radix）

橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis， HT）又稱慢性淋巴細胞性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis， CLT），是一種常見的自身免疫性疾病，以甲狀腺彌漫性腫大、特異性抗體升高為主要表現(xiàn)。其特點是淋巴細胞彌漫性浸潤甲狀腺[1]，造成甲狀腺進行性損害及甲狀腺功能下降，同時會增加甲狀腺癌發(fā)病率[2]，影響女性生殖功能[3-4]，部分可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[5]。據(jù)2022年1項薈萃分析顯示，女性患病率為17.5%，男性患病率為6.0%，女性HT的患病風(fēng)險高于成年男性[6]。目前，臨床上暫無特異性針對甲狀腺抗體的藥物，雖有部分研究認(rèn)為補充硒元素對于降低特異性抗體有一定效果[7-8]，但療效并不確切。西醫(yī)治療中，在甲狀腺功能減退期首選激素替代治療；但在未出現(xiàn)甲狀腺功能異常時，缺乏有效的干預(yù)措施[9]。因此，多數(shù)HT患者常常進展為亞臨床甲狀腺功能減退或甲狀腺功能減退[10]。

由于西醫(yī)治療后癥狀、指標(biāo)改善不明顯，而中醫(yī)在改善癥狀，減小甲狀腺體積[11]，降低抗體甚至抑制癌變[12]等方面有獨特的優(yōu)勢，促使很多患者尋求中醫(yī)藥治療，中醫(yī)的相關(guān)研究也逐漸受到重視。專利中藥復(fù)方是中醫(yī)臨床實踐的結(jié)晶，其療效肯定，可重復(fù)率高。本文運用數(shù)據(jù)挖掘方法，挖掘治療HT的專利中藥復(fù)方的用藥規(guī)律，以期為HT的新藥研發(fā)提供新思路。

1 資料與方法

1.1? 數(shù)據(jù)來源

登陸中國知網(wǎng)中的專利數(shù)據(jù)庫及國家知識產(chǎn)權(quán)局中國專利公布公告網(wǎng)，以“橋本甲狀腺炎”“中藥”為檢索詞，專利申請時間為2002年1月1日至2022年10月1日，得到治療橋本甲狀腺炎的專利中藥復(fù)方。

1.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）主治HT的藥物；（2）用法為內(nèi)服中藥處方。

1.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）藥物中含有西藥或中藥提取物的處方；（2）外用的專利處方；（3）飲料、食品類專利；（4）藥物組成、用量相同的專利僅錄入1次。

1.4? 數(shù)據(jù)的規(guī)范及錄入

采用Excel 2019軟件，將符合條件的專利文獻中的專利號、專利申請時間、專利公布時間、發(fā)明人、中藥組成等信息錄入數(shù)據(jù)庫。參照《中華人民共和國藥典》[13]《中華本草》[14]《中藥學(xué)》[15]對中藥名稱進行規(guī)范化處理，如“八月扎”規(guī)范為“預(yù)知子”，“七葉一枝花”規(guī)范為“重樓”，仙靈脾規(guī)范為“淫羊藿”，紅棗規(guī)范為“大棗”等，同一中藥因炮制方法不同使藥用功效發(fā)生變化則分別錄入，如“甘草”與“炙甘草”。

1.5? 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

采用Excel 2019軟件對數(shù)據(jù)庫的中藥頻次、功效進行統(tǒng)計，運用中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5中的“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”設(shè)置合理的支持度和置信度，對中藥復(fù)方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并展示相關(guān)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)；設(shè)置合適的相關(guān)度和懲罰度，進行中藥復(fù)方的新方分析（包括挖掘方劑中的新組合和新處方等）。

2 結(jié)果

2.1? 一般資料

納入專利中藥復(fù)方52首，共247味中藥，累計出現(xiàn)567次，平均每首復(fù)方中含有10.90味中藥。

2.2? 中藥歸經(jīng)

對247味中藥進行統(tǒng)計分析，治療HT的專利中藥復(fù)方中，藥物主要歸肝經(jīng)（231次）、脾經(jīng)（172次）。詳見圖1。

2.3? 高頻中藥頻次統(tǒng)計及功效類別

頻次≥5次的藥物共有28味，使用頻次居前3位的分別為夏枯草、黃芪、柴胡。詳見表1。參照《中藥學(xué)》[15]對高頻中藥進行功效分析，并進行降序排列，其中，使用頻次最高的為補虛藥（67次），其余依次為清熱藥（58次）、活血化瘀藥（29次）等。詳見表2。

2.4? 關(guān)聯(lián)分析

由于置信度個數(shù)、支持度設(shè)置過高時沒有出現(xiàn)統(tǒng)計結(jié)果或僅有較少結(jié)果。因此，設(shè)置支持度個數(shù)為5，置信度0.6，獲得常用藥物組合27對，包含中藥15味，按照頻次由高到低依次為“夏枯草，柴胡”“夏枯草，黃芪”等，詳見表3。獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則16條，按置信度由高到低依次為“玄參-黃芪”“玄參-夏枯草”等，詳見表4。經(jīng)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后，形成治療HT的專利中藥復(fù)方復(fù)雜配伍網(wǎng)絡(luò)圖，組成藥物為夏枯草、柴胡、黃芪、茯苓、白芍、玄參、浙貝母、白術(shù)、牡蠣、郁金、香附、當(dāng)歸、黨參、黃芩、炙甘草，詳見圖2。

2.5? 新方提取的核心組合

采用平臺中的“新方分析”，將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2，對52項中藥復(fù)方藥物進行分析，得到“黨參、川芎、枳殼”“板藍根、甘草、五味子”“白芥子、海浮石、肉桂”等藥物核心組合。詳見表5—6。

3 討論

中醫(yī)古籍中并無HT病名，但根據(jù)臨床癥狀，可將HT歸屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇。本研究通過分析HT專利中藥復(fù)方發(fā)現(xiàn)，高頻中藥有夏枯草、黃芪、柴胡、茯苓、浙貝母、郁金、黃芩、香附等，主要為補虛、清熱、活血化瘀、理氣、化痰止咳平喘等類別中藥。眾多醫(yī)家認(rèn)為，HT以肝郁、脾腎虧虛為本，氣滯、痰濁、血瘀為標(biāo)，為本虛標(biāo)實之證[16]。初期多以肝氣郁結(jié)為主，中期以肝火旺盛、心肝陰虛多見，后期多脾腎陽虛、寒痰凝聚、痰瘀互結(jié)之證[17]。治療上，張?zhí)m等[17]根據(jù)不同時期的病機進行分期論治：急性期多選用理氣類藥物；中期虛實夾雜，多用清熱類藥物，兼用補虛藥；晚期以正虛為主，兼有標(biāo)實，多用補虛藥，輔以化痰、活血類藥物。

中藥歸經(jīng)結(jié)果顯示，治療HT的中藥以歸肝經(jīng)、脾經(jīng)為主，與此前相關(guān)研究結(jié)果一致[18]?！稘健ぐ`瘤論治》記載“癭瘤者多有喜怒不節(jié)、憂思過度而成斯疾焉?！盚T的病機與情緒密切相關(guān)，史話躍等[19]認(rèn)為，肝系疾病的病位特征多與情志有關(guān)，例如情緒抑郁、急躁易怒等均為肝病特征。故HT的病位以肝為主，此外，HT常伴有脾胃受損[20]，肝病則氣機失疏、木郁克土或憂思傷脾，脾虛則釀生痰濕，痰濕又可以加重氣滯，兩者相合于頸部，發(fā)為此病。

夏枯草為使用頻率最高的中藥，夏枯草清肝明目、消腫散結(jié)?，F(xiàn)代研究表明，夏枯草可明顯降低甲狀腺相關(guān)性抗體甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體的滴度[21-22]。黃芪是補氣藥中的清補之品，補氣力強，補而善升，補而不滯，具有補氣升陽、利水消腫、行滯通痹之功，《本草匯言·草部山草類》謂其為補肺健脾、實衛(wèi)斂汗、祛風(fēng)運毒之藥。柴胡長于升肝膽清陽，疏肝郁火，其可和解少陽，疏肝解郁，與夏枯草配伍，可清肝膽之熱與郁滯。藥理學(xué)研究表明，柴胡皂苷A可以降低血清自身抗體水平[23]。茯苓為除濕行水之圣藥，有利水滲濕、健脾寧心之功?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)百種錄·上品》載茯苓：“主胸脅逆氣，憂恚，驚邪恐悸，心下結(jié)痛，寒熱煩滿，咳逆，皆脾虛不能化水，痰飲留結(jié)諸經(jīng)之疾。”浙貝母清熱化痰、開郁散結(jié)，以祛痰為要，與夏枯草相合，散結(jié)消腫之功倍增?！侗静莘暝础ど讲莶俊吩疲骸巴圜熘稳嗣鎼函彛B翹治項上結(jié)核。皆取其開郁散結(jié)、化痰解毒之功?！?/p>

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的處方用藥分析中，出現(xiàn)頻率較高的藥物組合為：（1）夏枯草，柴胡；（2）夏枯草，黃芪；（3）黃芪，茯苓；（4）黃芪，白芍；（5）黃芪，柴胡；（6）玄參，黃芪；（7）柴胡，香附；（8）浙貝母，夏枯草；（9）夏枯草，玄參；（10） 黃芩，香附?；趶?fù)雜網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)的核心藥物有夏枯草、柴胡、黃芪等，其配合化痰、利水、養(yǎng)陰類藥物使用最多。夏枯草、柴胡主入肝經(jīng)、膽經(jīng)，能疏肝清熱。黃芪主入脾經(jīng)，能健脾益氣。HT發(fā)病主要責(zé)于肝脾二臟，治療上多以清熱疏肝、益氣養(yǎng)陰為主，輔以化痰散結(jié)。藥物組合切合HT發(fā)病機制，即以肝、脾、腎三臟功能失常為主， 氣滯、痰濁、血瘀為標(biāo)，HT為本虛標(biāo)實之證，與臨床多以消癭散結(jié)、疏肝清熱、扶正補虛為治法相符。

中醫(yī)傳承輔助平臺發(fā)現(xiàn)治療HT的5個新方：新方1（黨參、川芎、枳殼、梔子）能益氣健脾行氣。其中，黨參健脾益氣，川芎、枳殼行氣破積，少佐梔子清熱，適用于脾虛氣滯、熱勢不顯之證。新方2（板藍根、甘草、五味子、枸杞子、干姜）能健脾補腎、化痰散結(jié)。其中，干姜燥脾濕以絕生痰之源，五味子斂肺金、滋腎水，散收參合，祛痰化飲，枸杞子滋補肝腎，板藍根散結(jié)消腫，甘草調(diào)和諸藥，適用于脾腎不足、痰濕內(nèi)生之證。新方3（白芥子、海浮石、肉桂、澤漆）能溫化寒痰、化瘀除滯。其中，白芥子、海浮石溫化寒痰，軟堅散結(jié)，配合肉桂補火助陽，澤漆加強散結(jié)消腫，適用于HT后期脾腎陽虛、痰瘀互結(jié)之證。新方4（柴胡、夏枯草、白術(shù)、生地黃、烏藥、丹參、山奈）能疏肝行氣、健脾活血，適用于肝郁脾虛之證。新方5（玄參、浙貝母、蒲公英、白芍、黃芪、知母）能滋陰清熱、消癭散結(jié)。其中，黃芪、白芍補益氣陰，玄參、知母、蒲公英滋陰清熱，浙貝母助其散結(jié)消腫解毒，適用于氣陰兩虛、陰火偏亢之證。

本文通過中醫(yī)傳承輔助平臺，分析HT專利中藥復(fù)方用藥規(guī)律，為新的處方用藥提供借鑒。但由于復(fù)方數(shù)量有限，以及未能從證型等角度進行分類總結(jié)，研究有待進一步深入，且新方組合具體的療效尚需要通過臨床實踐進行全面評價。

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（本文編輯? 賀慧娥）