術(shù)前SIRI-FAR評(píng)分與食管鱗狀細(xì)胞癌患者預(yù)后的相關(guān)性分析

孔麗雨 毛 羽 楊 森 李 倩 付占昭 董立新

食管癌是我國常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,我國食管癌發(fā)生率和病死率均占全球的50%左右,占發(fā)展中國家的60%[1]。食管癌病理類型有食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)和食管腺癌兩種,其中90%以上屬于ESCC[2,3]。大多數(shù)ESCC患者可選的治療方式一般包括單純手術(shù)、手術(shù)聯(lián)合輔助化療、放療等。然而,僅接受手術(shù)切除的患者總體5年生存率不到20%[4]。近年來研究顯示,炎性反應(yīng)和凝血、營養(yǎng)指標(biāo)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著極為重要的作用,其與腫瘤的生長、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[5]。全身炎性反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammatory response index, SIRI)作為一種反映全身炎癥平衡狀態(tài)的新型炎性指數(shù),是綜合評(píng)估了外周血中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的炎性指標(biāo),可代表體內(nèi)3個(gè)不同的炎癥和免疫途徑,比傳統(tǒng)的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)能更全面地反映炎癥和免疫的平衡狀態(tài),SIRI對(duì)腎癌、乳腺癌和前列腺癌等多種惡性腫瘤預(yù)后存在預(yù)測(cè)能力[6～8]。纖維蛋白原與白蛋白比值(fibrinogen to albmin ratio, FAR)可以綜合反映凝血功能和營養(yǎng)狀況,對(duì)腫瘤患者的預(yù)后也有預(yù)測(cè)作用。研究表明,FAR與可切除胃癌患者的腫瘤直徑、分化程度、病理分期相關(guān)[9]。本研究擬通過Logistic回歸方程建立Nomogram預(yù)測(cè)模型來探討術(shù)前SIRI與FAR聯(lián)合評(píng)分(SIRI-FAR)對(duì)ESCC患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值,為可手術(shù)ESCC患者預(yù)后的評(píng)估提供參考依據(jù)。

資料與方法

1.臨床資料:回顧性分析2015年1月～2018年12月于秦皇島市第一院行手術(shù)治療的ESCC患者共392例,其中符合入組條件164例,隨訪過程中失訪25例,最終可評(píng)價(jià)患者共139例。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)胃鏡及病理證實(shí)為ESCC;②所有患者術(shù)前未經(jīng)放療、化療;③有完整的臨床病例資料。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他部位腫瘤;②急性感染疾病;③血液系統(tǒng)疾病;④隨訪資料及治療前血常規(guī)及凝血功能資料不全。本研究經(jīng)秦皇島市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào):2021Y079),所有患者均簽署知情同意書。

2.研究方法:收集患者的臨床資料,包括性別、年齡、腫瘤最大徑、分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助治療等;收集ESCC患者術(shù)前1周血常規(guī)、凝血功能及營養(yǎng)指標(biāo),計(jì)算SIRI、FAR。SIRI=外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×外周血單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);FAR=纖維蛋白原/白蛋白。

3.隨訪:通過電話或門診等方式對(duì)術(shù)后ESCC患者進(jìn)行3年的隨訪,隨訪起始時(shí)間為患者術(shù)后第1天,在術(shù)后第1～2年,每2個(gè)月隨訪1次,自第3年起,每3個(gè)月隨訪1次。隨訪截止日期為2021年12月31日?；颊?年生存率為ESCC患者從手術(shù)日期到術(shù)后3年發(fā)生死亡或最后1次隨訪的時(shí)間。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線測(cè)定SIRI和FAR的臨界值,確定SIRI-FAR的最佳截?cái)嘀挡⑦M(jìn)行分組。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸模型,基于多因素分析的結(jié)果,用R 4.1.2軟件中的rms安裝包建立Nomogram預(yù)測(cè)模型。生存分析采用Kaplan-Meier曲線和Log-rank檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.確定術(shù)前SIRI、FAR最佳截?cái)嘀挡⒎纸M:根據(jù)ROC曲線(圖1),確定SIRI最佳截?cái)嘀禐?.39,曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.757(95%CI:0.652～0.862),約登指數(shù)最大值為0.483,此時(shí)敏感度和特異性分別為76.7%、71.6%;FAR的最佳截?cái)嘀禐?.09,AUC為0.695(95%CI:0.597～0.793),約登指數(shù)最大值為0.318,此時(shí)對(duì)應(yīng)的敏感度及特異性分別為66.7%、65.1%。

圖1 術(shù)前SIRI和FAR判斷ESCC患者術(shù)后生存狀態(tài)的ROC曲線

2.術(shù)前SIRI與中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞對(duì)ESCC患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值比較:根據(jù)ROC曲線得出,中性粒細(xì)胞(AUC=0.723,95%CI:0.613～0.833)、單核細(xì)胞(AUC=0.708,95%CI:0.595～0.821)、淋巴細(xì)胞(AUC=0.592,95%CI:0.474～0.711)預(yù)測(cè)ESCC患者預(yù)后的AUC均小于SIRI預(yù)測(cè)的AUC,說明SIRI較單個(gè)指標(biāo)更具預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.術(shù)前SIRI-FAR評(píng)分與臨床病理特征的相關(guān)性:根據(jù)SIRI、FAR兩者截?cái)嘀荡_定SIRI-FAR評(píng)分分組:分別為SIRI-FAR 0分組(SIRI<1.39,FAR<0.09);SIRI-FAR 1分組(SIRI≥1.39,FAR<0.09,或FAR≥0.09,SIRI<1.39);SIRI-FAR 2分組(SIRI≥1.39且FAR≥0.09)。其中0分組61例,1分組45例,2分組33例。組間比較結(jié)果顯示,SIRI-FAR評(píng)分與病灶最大徑、TNM分期、腫瘤位置、分化程度、浸潤深度相關(guān)(P<0.05),與性別、年齡、吸煙史無關(guān)(P>0.05,表1)。

表1 術(shù)前SIRI-FAR評(píng)分與可切除ESCC患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

4.影響ESCC患者預(yù)后的單因素及多因素Logistic分析:單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,SIRI-FAR評(píng)分、TNM分期、術(shù)后輔助治療、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與ESCC患者預(yù)后有關(guān)(P<0.05,表1),將其納入多因素Logistic回歸模型,顯示SIRI-FAR 2分組、術(shù)后輔助治療、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響ESCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,表2)。在Logistic回歸分析中,將術(shù)后是否行輔助治療納入其中,其中行術(shù)后治療的患者共72例,化療患者49例,放療患者23例,3年生存率為分別為85.71%、86.96%,未行術(shù)后治療的患者67例,3年生存率為70.15%,研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后化療或者放療對(duì)總生存率的影響比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但對(duì)于未行術(shù)后治療的患者而言,行術(shù)后輔助治療患者的總生存率要明顯高于未行輔助治療患者的總生存率(P<0.05)。

表2 影響ESCC患者預(yù)后的單因素及多因素Logistic回歸分析

5.SIRI-FAR評(píng)分判斷ESCC患者預(yù)后的生存分析:通過Kaplan-Meier生存曲線對(duì)SIRI-FAR 0分組、1分組、2分組進(jìn)行組間生存率比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn),0分組3年累積生存率高于1分組、2分組(分別為95.1%、75.6%、51.5%),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,圖2)。

圖2 術(shù)后食管鱗狀細(xì)胞癌患者生存分析曲線

6.列線圖及校準(zhǔn)曲線的建立:為了更直觀地預(yù)測(cè)ESCC術(shù)后患者的生存狀態(tài),本研究根據(jù)多因素Logistic回歸分析得出的危險(xiǎn)因素建立Nomogram模型(圖3),結(jié)果發(fā)現(xiàn)以上指標(biāo)可以預(yù)測(cè)ESCC患者的預(yù)后。通過制定校準(zhǔn)曲線(圖4),可見預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值基本一致,說明本模型預(yù)測(cè)性能較好。繪制Nomogram模型的ROC曲線,AUC為0.895(95%CI:0.811～0.980,P<0.001),提示模型的區(qū)分度良好(圖5)。

圖3 預(yù)測(cè)食管鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后生存列線圖

圖4 列線圖校準(zhǔn)曲線

圖5 受試者工作特征曲線

結(jié) 果

ESCC是一種致命的疾病,仍然難以診斷和有效治療,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和耐藥率高。ESCC患者的預(yù)后差異較大,因此,尋找方便、低成本和可靠的指標(biāo)來預(yù)測(cè)ESCC患者的預(yù)后尤為重要。

既往研究顯示,中性粒細(xì)胞通過驅(qū)動(dòng)血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)移和免疫抑制,在腫瘤微環(huán)境中的癌癥發(fā)展和進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用已成為促腫瘤炎性反應(yīng)的一部分[10]。淋巴細(xì)胞可分泌干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α等細(xì)胞因子,從而控制腫瘤生長和改善預(yù)后[11,12]。單核細(xì)胞作為樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的前體細(xì)胞,是機(jī)體重要?dú)[瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。SIRI是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞三者之間的比值,由Qi等[13]在胰腺癌的研究中提出,術(shù)前SIRI是胰腺癌根治性切除術(shù)后患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo),SIRI可預(yù)測(cè)胰腺癌患者接受吉西他濱化療后的生存率,提示高SIRI患者預(yù)后不良;Xu等[14]研究發(fā)現(xiàn),SIRI還可預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后,提示高SIRI預(yù)后更差。Han等[15]用術(shù)前NLR預(yù)測(cè)食管癌預(yù)后,得到的AUC為0.731,敏感度及特異性分別為69.8%、65.7%,而本研究中SIRI的AUC為0.757(95%CI:0.652～0.862),敏感度和特異性分別為76.7%、71.6%,預(yù)測(cè)能力大于常規(guī)預(yù)測(cè)因子NLR,更具有特異性和敏感度,表明SIRI較NLR具有較高的診斷價(jià)值。盡管本研究中使用了不同的SIRI截?cái)嘀?但也證明了SIRI也是ESCC患者預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因子,這與Geng等[16]研究結(jié)果一致。

凝血指標(biāo)及營養(yǎng)指標(biāo)亦能影響腫瘤患者生存狀態(tài),如纖維蛋白原在腫瘤相關(guān)的生物學(xué)行為中起主要作用,如細(xì)胞增殖、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和血管生成[17]。纖維蛋白原沉積在腫瘤間質(zhì)中,尤其是細(xì)胞外基質(zhì)中,充當(dāng)支持生長因子結(jié)合的支架,生長因子促進(jìn)細(xì)胞生長和血管生成過程中與腫瘤細(xì)胞黏附、增殖和遷移相關(guān)的細(xì)胞反應(yīng)[18]。既往研究顯示,纖維蛋白原水平升高和卵巢癌、非轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[19,20]。白蛋白的減少反映了營養(yǎng)不良,表明免疫能力減弱,導(dǎo)致感染和腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加,這與腫瘤相關(guān)的不良預(yù)后有關(guān)[21]。FAR為纖維蛋白原與白蛋白比值,術(shù)前FAR可作為預(yù)測(cè)乳腺癌患者預(yù)后的有效標(biāo)志物,且術(shù)前FAR與胃癌、乳腺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[22～24]。Wu等[25]通過研究行胃癌根治術(shù)患者的預(yù)后,發(fā)現(xiàn)FAR是胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,在本研究中,同樣采取尋取截?cái)嘀档姆椒?發(fā)現(xiàn)FAR越高于截?cái)嘀?ESCC患者的預(yù)后越差。

為了提高對(duì)ESCC患者預(yù)后判斷能力,本研究將SIRI、FAR結(jié)合起來聯(lián)合預(yù)測(cè)ESCC患者預(yù)后,得到的最佳截?cái)嘀捣謩e為1.39、0.09,根據(jù)SIRI-FAR評(píng)分將患者分為0、1、2分3組,通過組間比較,得出術(shù)前SIRI-FAR評(píng)分與病灶最大徑、TNM分期、腫瘤位置、分化程度、浸潤深度相關(guān)(P<0.05),這也支持兩者聯(lián)合與ESCC患者預(yù)后不良相關(guān)的假設(shè)。在本研究中,多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,SIRI-FAR 2分組、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助治療是ESCC患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。本研究還發(fā)現(xiàn),SIRI-FAR 2分組的總生存率要顯著低于0分組,2分組病死率是0分組的1.85倍,SIRI-FAR2分組死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增高;同樣,在胃癌研究中,Zhang等[23]通過結(jié)合兩種指標(biāo),發(fā)現(xiàn)術(shù)前SIRI-FAR評(píng)分能更好地預(yù)測(cè)腫瘤患者的預(yù)后,且SIRI-FAR2分組總生存率要顯著低于0～1分組,這與本研究結(jié)果一致。因此,對(duì)于SIRI-FAR2分組患者,臨床醫(yī)生要更多關(guān)注或給予適當(dāng)干預(yù)。

本研究利用多因素Logistic回歸分析結(jié)果建立Nomogram預(yù)測(cè)模型,將多因素Logistic回歸方程可視化,模型涵蓋因素包括SIRI-FAR評(píng)分、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否行術(shù)后輔助治療、分化程度,發(fā)現(xiàn)這些因素預(yù)測(cè)ESCC患者的預(yù)后價(jià)值較高,以上指標(biāo)在臨床上易獲得,也說明了該模型的便利性。同樣,Sun等[26]結(jié)合炎性指標(biāo)SIRI建立Nomogram模型,來預(yù)測(cè)膽囊癌患者預(yù)后,所建模型具有較好的實(shí)用性及區(qū)分性;并且Nomogram預(yù)測(cè)模型在腎癌、阻塞性結(jié)直腸癌中均顯示出較好的一致性和準(zhǔn)確性[27,28]。本研究建立的Nomogram模型簡便、直觀,校準(zhǔn)度及區(qū)分度良好,可為ESCC患者預(yù)后提供新的參考。

此外,本研究存在以下不足:①本研究為回顧性研究,存在一定的偏倚,仍需多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步證實(shí);②在本研究中對(duì)ESCC患者的治療方式對(duì)預(yù)后的影響未進(jìn)行詳細(xì)探討,只作為一個(gè)影響因素納入到研究中,仍需進(jìn)一步探討及證實(shí)術(shù)后治療方式的選擇對(duì)患者預(yù)后的影響。本研究雖然存在一定的局限性,但既往未曾研究SIRI聯(lián)合FAR對(duì)ESCC患者預(yù)后的影響,且在本研究中通過建立Nomogram模型來進(jìn)一步預(yù)測(cè)ESCC患者的預(yù)后,SIRI-FAR可作為預(yù)測(cè)ESCC患者預(yù)后的有效指標(biāo),其結(jié)果可為臨床診斷和個(gè)體化治療提供參考,對(duì)術(shù)前未行新輔助放化療患者可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療及評(píng)估。