體外沖擊波聯(lián)合滑膜炎顆粒治療濕熱痹阻型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效研究

梁 暉 周小錦 張意侗 解紀(jì)惠 劉世歡 謝秋芳 張 俊 梅寧寧

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis, KOA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨病變和滑膜炎癥為主要特征的慢性關(guān)節(jié)疾病[1]。本病主要的臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬、活動(dòng)受限,甚至關(guān)節(jié)畸形。在我國(guó),KOA患病率為8.1%～18.0%[2,3]。目前KOA的治療是以基礎(chǔ)治療、藥物治療、手術(shù)治療為主的分級(jí)治療?；A(chǔ)治療適用于本病初期階段,或聯(lián)合藥物、手術(shù)應(yīng)用于本病全程;藥物治療療效確切,但存在一定的不良反應(yīng),且需要患者高依從性;若保守治療無(wú)效則選擇手術(shù)治療。體外沖擊波(extracorporeal shock wave therapy, ESWT)屬于基礎(chǔ)治療中的一種物理治療,近年來(lái)逐漸應(yīng)用于KOA的治療[4]。中醫(yī)學(xué)將KOA稱(chēng)為膝痹病,該病病程漫長(zhǎng),滑膜炎可合并見(jiàn)于KOA的任何階段[5]。臨床可見(jiàn)KOA患者出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)紅腫熱痛表現(xiàn),辨證分型屬于濕熱痹阻型。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn),體外沖擊波或滑膜炎顆粒治療KOA均可取得良好療效,但兩者聯(lián)合的研究較少[6～9]。本研究采用體外沖擊波聯(lián)合滑膜炎顆粒對(duì)KOA進(jìn)行治療,對(duì)其臨床療效進(jìn)行比較分析,現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料:前瞻性研究2020年9月～2021年8月在石家莊市中醫(yī)院就診的KOA患者70例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和治療組,每組各35例。治療組2例受試者脫落:1例患者未遵醫(yī)囑治療,1例患者治療期間因自身原因主動(dòng)退出。對(duì)照組3例受試者脫落:2例患者治療期間因自身原因主動(dòng)退出,1例患者服用其他藥物。最終完成65例,其中對(duì)照組33例,治療組32例。本研究通過(guò)了石家莊市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查(倫理學(xué)審批號(hào):EC-20210621-1002)。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn):KOA診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[2]。中醫(yī)證型診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版)》中的濕熱痹阻型[10]。主癥:①關(guān)節(jié)紅腫熱痛;②屈伸不利;③觸之灼熱;④步履艱難。次癥:①發(fā)熱;②口渴不欲飲;③煩悶不安。舌脈:①舌質(zhì)紅;②苔黃膩;③脈濡數(shù)或滑數(shù)。具備主癥3項(xiàng),次癥>1項(xiàng),結(jié)合舌脈即可診斷。

3.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):①符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡50～75歲;③患膝均為單側(cè);④患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在繼發(fā)于代謝的關(guān)節(jié)炎(如痛風(fēng));存在風(fēng)濕免疫性疾病(如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎);既往關(guān)節(jié)創(chuàng)傷病史;既往膝關(guān)節(jié)手術(shù)史;半年內(nèi)曾接受過(guò)膝關(guān)節(jié)腔注射;1周內(nèi)曾應(yīng)用治療KOA的藥物或療法;②合并心臟、肝臟、腎臟、造血系統(tǒng)等重要器官和系統(tǒng)的嚴(yán)重原發(fā)性疾病;③對(duì)本研究藥品已知成分過(guò)敏及過(guò)敏體質(zhì);④妊娠期、哺乳期女性及近期有生育計(jì)劃;⑤有藥物濫用史、酗酒史或精神病史;⑥入選前3個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn);⑦研究者認(rèn)為不宜參加本研究。

4.中止、剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn):①試驗(yàn)過(guò)程中受試者出現(xiàn)其他嚴(yán)重的威脅生命的器質(zhì)性病變;②受試者自行退出研究;③受試者未遵醫(yī)囑接受治療;④試驗(yàn)過(guò)程中患者接受其他試驗(yàn)、治療,干擾本試驗(yàn)結(jié)果;⑤受試者隨訪(fǎng)期間因各種原因失訪(fǎng)影響療效評(píng)定;⑥受試者在符合入組標(biāo)準(zhǔn)的條件下,被研究者錯(cuò)誤地排除研究;受試者在不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的條件下,被研究者錯(cuò)誤地納入研究。

5.治療方法:(1)基礎(chǔ)治療:①盡量臥床休息,減少膝關(guān)節(jié)活動(dòng),患肢抬高,避免勞累、受涼、受濕及關(guān)節(jié)損傷等誘發(fā)因素;②在醫(yī)生指導(dǎo)下適當(dāng)進(jìn)行股四頭肌鍛煉,根據(jù)患者下肢肌力和耐受能力的差別,合理規(guī)劃鍛煉時(shí)間、頻率,逐步加強(qiáng)。(2)對(duì)照組治療(基礎(chǔ)治療+滑膜炎顆粒):①滑膜炎顆粒[國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020929,神威藥業(yè)(張家口)有限公司,12g×10袋]治療,1袋/次,3次/天,三餐后半小時(shí)80ml溫水沖服;②治療周期:4周。(3)治療組治療(基礎(chǔ)治療+滑膜炎顆粒+ESWT):①ESWT治療(英國(guó)BTL-6000 SWT Topline沖擊波治療儀):定位:在患膝伸直、屈曲位預(yù)先確定并標(biāo)記痛點(diǎn),包括膝關(guān)節(jié)按壓時(shí)、屈伸時(shí)、韌帶被動(dòng)牽拉時(shí)的痛點(diǎn),并結(jié)合X線(xiàn)及MRI表現(xiàn)。治療方法:將治療頭按壓至標(biāo)記的痛點(diǎn),避開(kāi)重要的血管和神經(jīng),皮膚與探頭之間涂抹含水凝膠。沖擊強(qiáng)度為2.5bar,頻率10Hz,每次治療單側(cè)膝關(guān)節(jié)沖擊2000次,療程第1天給予ESWT治療1次,2次治療間隔6天,共治療4次。ESWT治療均由同一位中級(jí)職稱(chēng)醫(yī)生進(jìn)行操作;②治療周期:4周。

6.觀(guān)察指標(biāo):(1)VAS評(píng)分:美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health, NIH)制定的視覺(jué)模擬量表(visual analog scale, VAS)水平視力對(duì)照表,使用長(zhǎng)10cm的一條直線(xiàn),0代表無(wú)痛,10代表最痛。患者依據(jù)自身疼痛程度判斷應(yīng)劃在何處,分值范圍為0～10分,分別于治療前、治療后記錄。(2)WOMAC評(píng)分:分別在治療前、治療后對(duì)患者進(jìn)行疼痛、僵硬、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分,并計(jì)算總分,以此來(lái)評(píng)判患者的膝關(guān)節(jié)功能。根據(jù)患者病情,在每項(xiàng)問(wèn)題后填上合適的分?jǐn)?shù),具體如下:沒(méi)有(0分)、輕微(1分)、中度(2分)、嚴(yán)重(3分)、非常嚴(yán)重(4分)。(3)膝關(guān)節(jié)腫脹程度:采用分級(jí)浮髕試驗(yàn)級(jí)別。研究者擠壓髕上囊,行浮髕試驗(yàn)檢查。Ⅰ級(jí)為少量液體;Ⅱ級(jí)為髕骨輕度隆起;Ⅲ級(jí)為髕骨明顯隆起;Ⅳ級(jí)為髕骨無(wú)法向股骨髁下壓。分別于治療前、治療后測(cè)量。(4)中醫(yī)證候積分:結(jié)合患者臨床實(shí)際病情,對(duì)膝關(guān)節(jié)腫脹、皮膚色紅、局部皮溫(用數(shù)字皮溫檢測(cè)儀)、關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、口渴、心煩不安、二便等細(xì)項(xiàng)按無(wú)、輕、中、重分別給予0、2、4、6分,對(duì)舌象、脈象按有無(wú)分別給予0、2分。以總積分為客觀(guān)指標(biāo),評(píng)價(jià)療效結(jié)果。分別于治療前和治療后評(píng)分記錄。(5)療效判定:按照《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南(2020年版》制定[10]。臨床痊愈:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥90%;顯效:中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善,證候積分減少≥70%;有效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均有改善,證候積分減少≥30%;無(wú)效:中醫(yī)臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善,甚或加重,證候積分減少<30%{尼莫地平算法療效指數(shù)=[(治療后積分-治療前積分)+治療前積分]×100%}。(6)炎性指標(biāo):本研究將患者血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein, CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-1、IL-6、IL-8進(jìn)行治療前后的對(duì)比,分別于治療前、治療后當(dāng)天采集患者清晨空腹肱靜脈血,于石家莊市中醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)檢測(cè)IL-1、IL-6、IL-8水平,采用免疫比濁法檢測(cè)CRP水平。

結(jié) 果

1.一般資料:65例患者中,對(duì)照組33例,治療組32例。兩組患者的性別、年齡、病程比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.VAS評(píng)分:兩組患者治療前疼痛VAS評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者治療前后疼痛VAS評(píng)分組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);兩組患者治療后疼痛VAS評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者疼痛VAS評(píng)分比較(分,

3.WOMAC評(píng)分:兩組患者治療前WOMAC評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者治療前后WOMAC評(píng)分組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);兩組治療后WOMAC評(píng)分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者WOMAC評(píng)分比較(分,

4.膝關(guān)節(jié)腫脹程度:治療后,兩組患者的膝關(guān)節(jié)腫脹度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-2.111,P=0.035),詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療后膝關(guān)節(jié)腫脹程度比較(n)

5.中醫(yī)證候評(píng)分:兩組患者治療前中醫(yī)證候評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);兩組患者治療后中醫(yī)證候評(píng)分比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),詳見(jiàn)表5。

表5 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較(分,

6.臨床療效:治療后兩組患者臨床療效比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-2.148,P=0.032),詳見(jiàn)表6。

表6 兩組患者治療后臨床療效比較(n)

7.炎性指標(biāo):兩組患者治療前IL-1、IL-6、IL-8、CRP比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者治療前后IL-1、IL-6、IL-8、CRP比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);兩組患者治療后IL-1、IL-6、IL-8、CRP比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表7。

表7 兩組患者血清炎性指標(biāo)比較

結(jié) 果

KOA的形成有賴(lài)于機(jī)械及生物因素的共同作用:一方面,由于關(guān)節(jié)軟骨破壞,軟骨細(xì)胞的生物學(xué)特性改變,另一方面,其炎性反應(yīng)刺激滑膜細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子,炎性細(xì)胞因子又刺激軟骨、滑膜等膝關(guān)節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)[11]。從生理角度來(lái)看,成人膝關(guān)節(jié)軟骨修復(fù)能力差,因此當(dāng)軟骨受到損傷,往往瘢痕愈合,瘢痕組織不夠堅(jiān)韌,軟骨逐漸退化,進(jìn)而影響關(guān)節(jié)功能[12]。膝關(guān)節(jié)滑膜面積較大,緣附于膝關(guān)節(jié)軟骨周邊,機(jī)械、生物學(xué)刺激因素導(dǎo)致滑膜缺血、缺氧,組織損傷[13]。滑膜受到刺激所釋放的炎性細(xì)胞因子又作用于關(guān)節(jié)各部位,如軟骨下骨、韌帶等,臨床上表現(xiàn)為疼痛、腫脹、活動(dòng)受限乃至膝關(guān)節(jié)畸形等[14]。曾令烽等[22]將炎性介質(zhì)IL-1與緩沖液混合后,注射于4周齡SD大鼠的膝關(guān)節(jié)腔,72h后發(fā)現(xiàn)大鼠軟骨細(xì)胞數(shù)量較前減少,同時(shí)伴見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)。KOA患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)高表達(dá)狀態(tài)的IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ, TNF-ɑ)等也體現(xiàn)了炎性細(xì)胞因子與本病的相關(guān)性[14]。由此可見(jiàn),KOA的產(chǎn)生、進(jìn)展與炎性細(xì)胞因子水平密切相關(guān),炎性指標(biāo)的變化,也從一定程度上反映了KOA的病變。

KOA中醫(yī)命名“膝痹”、“骨痹”以及“痹病”。本病病機(jī)為患者正氣不足,風(fēng)寒濕之邪侵襲,留滯于經(jīng)絡(luò),虛實(shí)夾雜導(dǎo)致阻滯氣機(jī),從而形成正虛、痰瘀互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn),痰瘀阻滯于經(jīng)絡(luò),不通則痛,故見(jiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛。若濕邪不能得到運(yùn)化則郁而化熱,濕熱搏結(jié),痹阻經(jīng)絡(luò),形成關(guān)節(jié)紅腫熱痛的臨床癥狀,辨證多屬于濕熱痹阻證,治療大法為清熱祛濕、通絡(luò)止痛?；ぱ最w粒則是體現(xiàn)清熱祛濕,通絡(luò)止痛治則的典型中成藥,藥物組成包括13味:清熱的夏枯草、澤蘭、豨薟草,利濕的薏苡仁、土茯苓、防己,活血涼血、除痹通絡(luò)的絲瓜絡(luò)、當(dāng)歸、丹參,以及川牛膝、女貞子、功勞葉及黃芪?；ぱ最w粒具有顯著改善膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹,恢復(fù)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能,緩解中醫(yī)證候的作用,且安全有效[15]。

隨著科技不斷發(fā)展,骨科疾病專(zhuān)科治療也在向著精準(zhǔn)、微創(chuàng)乃至無(wú)創(chuàng)方向邁進(jìn),ESWT憑借其無(wú)創(chuàng)性、操作簡(jiǎn)便、費(fèi)用親民等顯著優(yōu)勢(shì)脫穎而出?！吨袊?guó)骨肌疾病體外沖擊波療法指南(2019年版)》中提出,KOA屬于ESWT的標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)證[6];ESWT治療適用于本病的全程。ESWT的生物學(xué)效應(yīng)重點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:對(duì)組織破壞的修復(fù)重建,對(duì)血管的擴(kuò)張作用,對(duì)炎癥的控制作用,對(duì)疼痛的抑制作用等[16～19]。侯曉東等[20]使用ESWT治療受損兔膝關(guān)節(jié),觀(guān)察得出ESWT可以抑制炎性細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α的分泌,延緩軟骨退變。有研究發(fā)現(xiàn),ESWT可以升高軟骨下骨中骨鈣素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平,促進(jìn)大鼠軟骨細(xì)胞生長(zhǎng)[21,22]。Zhao等[23]通過(guò)對(duì)不同能流密度的ESWT進(jìn)行比較,其研究結(jié)論為低能量ESWT可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖,減少軟骨細(xì)胞凋亡、損傷。Ji等[24]分別研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)ESWT治療后,軟骨下骨的密度較前增加。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分析,ESWT或可幫助重塑軟骨下骨,實(shí)現(xiàn)軟骨保護(hù)的作用[25]。席飛鳳等[26]研究表明,ESWT在治療KOA的過(guò)程中還具有較為良好的鎮(zhèn)痛作用。綜上所述,體外沖擊波治療KOA患者,效果理想,可降低炎性細(xì)胞因子水平,恢復(fù)軟骨破壞-修復(fù)平衡、緩解疼痛,改善關(guān)節(jié)功能,提高患者生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明,治療后兩組患者的疼痛VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、CRP、IL-1、IL-6、IL-8較治療前均降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);治療后治療組患者的WOMAC評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、膝關(guān)節(jié)腫脹程度、CRP、IL-1、IL-6、IL-8均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ESWT聯(lián)合滑膜炎顆粒治療濕熱痹阻型KOA,可以明顯降低疼痛VAS評(píng)分、WOMAC評(píng)分、膝關(guān)節(jié)腫脹程度、中醫(yī)證候評(píng)分、CRP、IL-1、IL-6、IL-8,尤其在WOMAC評(píng)分、膝關(guān)節(jié)腫脹程度、中醫(yī)證候評(píng)分、炎性細(xì)胞因子方面較對(duì)照組降低更明顯,且在臨床療效方面,應(yīng)用ESWT聯(lián)合滑膜炎顆粒要明顯高于單純應(yīng)用滑膜炎顆粒?；ぱ最w粒從整體上改善KOA患者濕熱痹阻相關(guān)癥狀,但由于KOA患處固定,口服中成藥不能直達(dá)病所,ESWT聯(lián)合滑膜炎顆粒治療本病既避免了長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥的不良反應(yīng),也可以于局部發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。綜上所述,ESWT聯(lián)合滑膜炎顆粒治療KOA,可以明顯緩解疼痛,改善關(guān)節(jié)功能,減輕關(guān)節(jié)腫脹,ESWT在減輕關(guān)節(jié)腫脹、恢復(fù)關(guān)節(jié)功能、降低炎性反應(yīng)等方面有更好的效果,其對(duì)KOA的治療作用,可能與降低炎性細(xì)胞因子水平有關(guān)。

本研究尚存在一些不足之處:(1)本研究樣本量小,納入受試者的人數(shù)有限,且此次臨床試驗(yàn)受地區(qū)、時(shí)間等因素影響,觀(guān)察周期較短等,且缺乏病例隨訪(fǎng)。(2)本疾病在診斷及治療中還應(yīng)完善對(duì)應(yīng)的影像學(xué)資料以及特異性實(shí)驗(yàn)觀(guān)察指標(biāo)。在今后的實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)當(dāng)盡量擴(kuò)大樣本量以及擴(kuò)大樣本量的地域范圍和時(shí)間跨度,如果有條件,也可于臨床外引入動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)開(kāi)展深入研究。