系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)聯(lián)合預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)判斷胃癌預(yù)后的價(jià)值分析

王安琪 王子安

胃癌的發(fā)生率和病死率在世界范圍內(nèi)均處于前列,是一個(gè)嚴(yán)重威脅生命健康的殺手。以手術(shù)、放化療等為代表的經(jīng)典方式結(jié)合免疫、靶向治療等新興手段,為胃癌患者帶來了生存獲益。但隱匿的起病癥狀往往使患者錯(cuò)過最佳診治時(shí)間,且部分患者術(shù)后5年內(nèi)仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,患者生存預(yù)后仍面臨重大挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)生應(yīng)不斷挖掘更多的預(yù)后標(biāo)志物,進(jìn)行預(yù)后分層,從而針對性提供治療方案,為患者生存帶來希望。

研究表明,全身炎性反應(yīng)及營養(yǎng)缺乏在腫瘤的發(fā)展、增殖及轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色,炎癥可通過破壞DNA、促血管化、促進(jìn)增殖、抗凋亡等方式促進(jìn)腫瘤發(fā)生[1]。近年來,一個(gè)基于淋巴細(xì)胞、血小板及中性粒細(xì)胞3種細(xì)胞的炎性指標(biāo)——系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)(systemic immune-inflammation index, SII)成為研究的熱點(diǎn),已被證實(shí)為肺癌等惡性腫瘤的有力預(yù)后評估指標(biāo)[2]。在惡性腫瘤進(jìn)程中,患者常伴有營養(yǎng)不良,營養(yǎng)不良對患者治療的耐受性及療效均有負(fù)面影響,是術(shù)后并發(fā)癥和不良預(yù)后的危險(xiǎn)因子[3,4]。反映機(jī)體營養(yǎng)及免疫狀況的預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)在膽管癌等腫瘤的預(yù)后中已體現(xiàn)出重要的評估價(jià)值[5]。那么系統(tǒng)免疫炎性指數(shù)聯(lián)合預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(COSII-PNI)能否更全面評價(jià)腫瘤患者的預(yù)后呢?本研究對此進(jìn)行探索如下。

資料與方法

1.一般資料:回顧性選取2014年1月～2017年1月于蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院初診行手術(shù)治療的胃癌患者178例,其中男性134例(75.3%),女性44例(24.7%);患者年齡27～82歲,中位年齡為62歲。納入標(biāo)準(zhǔn):①活檢后病理證實(shí)的胃癌;②初次治療,此前未行化療等治療;③具有完整的臨床病理數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤;②合并血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)疾病,合并各種感染或急慢性炎癥;③合并肝臟、腎臟功能不全等嚴(yán)重疾病;④近3個(gè)月曾服用抗炎藥、抗血小板藥或輸注白蛋白。

2.數(shù)據(jù)采集:收集患者的性別、年齡等數(shù)據(jù),以及腫瘤直徑、pTNM分期等病理資料。收集患者治療前的部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),包括血常規(guī)檢查中的血小板、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白,生化常規(guī)中的白蛋白等。SII=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值×血小板計(jì)數(shù)絕對值÷淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對值;PNI=白蛋白濃度(g/L)+5×總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。

3.規(guī)律隨訪:通過電話、病歷查閱等途徑進(jìn)行患者的規(guī)律隨訪,截止日期為2022年1月,主要觀察事件為患者確診后5年的生存狀態(tài)?？偵嫫?overall survival, OS)定義為胃癌確診日至任何原因引起的死亡或末次隨訪日期。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS 26.0和Medcalc 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,應(yīng)用GraphPad Prism 8.0軟件繪圖。采用受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線確定判斷患者預(yù)后的最佳截?cái)嘀?。?jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線,生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)法分析變量間的相關(guān)性,單因素和多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型用于分析預(yù)后的危險(xiǎn)因素,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.SII、PNI預(yù)測5年OS的最佳截?cái)嘀?分析178例胃癌患者確診5年后的生存狀態(tài),繪制ROC曲線。SII的最佳截?cái)嘀禐?13.2相對應(yīng)的敏感度為65.8%,特異性為77.5%,曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.727。PNI的最佳截?cái)嘀禐?1.7,敏感度為68.4%,特異性為64.7%,AUC為0.682(圖1)。根據(jù)SII、PNI的截?cái)嘀?分別將患者分為高SII組(>513.2,n=73)、低SII組(≤513.2,n=105),以及高PNI組(>51.7,n=90)、低PNI組(≤51.7,n=88)。

圖1 SII、PNI預(yù)測5年OS的ROC曲線

2.SII、PNI與患者臨床病理特征的關(guān)系:與低SII組比較,高SII組患者的年齡更大、腫瘤最大徑更大、潰瘍型比例更高、浸潤深度更深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多、pTNM分期更晚、貧血比例更高(P<0.05)。與高PNI組比較,低PNI組患者的腫瘤最大徑更大、浸潤深度更深、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更多、pTNM分期更晚、貧血比例更高(P<0.05)。SII與患者性別無關(guān)(P>0.05)。PNI與患者性別、年齡、腫瘤位置、大體分型無關(guān)(P>0.05),詳見表1。

表1 SII、PNI與患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

3.胃癌患者PNI與SII的相關(guān)性:Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,PNI與SII呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.545,P<0.001),詳見圖2。

圖2 PNI與SII的相關(guān)性

4.高低SII、PNI組間總生存率的比較:Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示,低SII組患者的5年總生存率顯著高于高SII組(75.2% vs 31.5%,P<0.001,圖3A)。高PNI組患者的5年總生存率顯著高于低PNI組(73.3% vs 40.9%,P<0.001,圖3B)。

圖3 胃癌患者5年的生存曲線A. 不同SII組胃癌患者5年的生存曲線;B. 不同PNI組胃癌患者5年的生存曲線

5.單因素及多因素COX回歸分析:單因素COX回歸分析結(jié)果顯示,SII(P<0.001)、PNI(P<0.001)、腫瘤直徑(P<0.001)、浸潤深度(P<0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)、pTNM分期(P<0.001)、是否輔助化療(P=0.015)為胃癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

多因素COX回歸分析結(jié)果顯示,SII(HR=1.700,95%CI:1.005～2.873,P=0.048)、浸潤深度(HR=5.061,95%CI:1.691～15.144,P=0.004)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=1.885,95%CI:1.007～3.530,P=0.048)、pTNM分期(HR=2.718,95%CI:1.188～6.218,P=0.018)、是否輔助化療(HR=0.264,95%CI:0.157～0.445,P<0.001)為胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,詳見表2。

表2 影響胃癌預(yù)后的單因素及多因素COX回歸分析

6.胃癌患者COSII-PNI水平的預(yù)后意義:為了進(jìn)一步探究炎性反應(yīng)和營養(yǎng)免疫狀態(tài)在胃癌預(yù)后中的聯(lián)合意義,新型評分系統(tǒng)COSII-PNI定義為:高PNI+低SII記2分,高PNI+高SII或低PNI+低SII記1分,低PNI+高SII記0分。COSII-PNI=2分、1分和0分胃癌患者的5年總生存率分別為79.7%、57.4%和28.1%。胃癌患者通過COSII-PNI水平分為3個(gè)獨(dú)立的預(yù)后組(P<0.001,圖4A)。將pTNM為Ⅲ期的胃癌患者行亞組分析,COSII-PNI水平依舊實(shí)現(xiàn)了患者的預(yù)后分層(P<0.05,圖4B)。

圖4 不同COSII-PNI組患者5年的生存曲線A. 不同COSII-PNI組所有胃癌患者5年的生存曲線;B. 不同COSII-PNI組Ⅲ期胃癌患者5年的生存曲線

討 論

作為癌癥的典型標(biāo)志之一,炎癥過程參與并促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的全部階段[6]。癌細(xì)胞在炎癥環(huán)境中生長、遷移和逃避免疫監(jiān)視,并不斷進(jìn)展。抗炎藥物聯(lián)合生物制劑的治療組合可減少癌細(xì)胞增殖及血管生成,可能是腫瘤防治的一種創(chuàng)新策略[7]。中性粒細(xì)胞通過釋放活性氧、細(xì)胞因子等以及形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱而活躍于腫瘤發(fā)展的各個(gè)階段,它可通過抑制T淋巴細(xì)胞功能、促血管化、促使遺傳不穩(wěn)、抑制抗腫瘤免疫等途徑支持腫瘤生長,還可激活休眠癌細(xì)胞、改變DNA損傷應(yīng)答以增加抗腫瘤治療的耐藥性[8～10]。血小板釋放物有助于癌癥干細(xì)胞的增長,并保護(hù)癌細(xì)胞免受鉑類、紫杉醇的藥物毒性[11]。此外,直接接觸癌細(xì)胞的血小板介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等方式增強(qiáng)了癌細(xì)胞黏附、增殖、侵襲等惡性行為[12]。介導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞在抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及遷移等進(jìn)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用[13]。

因此,充分結(jié)合中性粒細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)增高,淋巴細(xì)胞數(shù)量降低的指標(biāo)SII,打破了機(jī)體炎癥和免疫的平衡狀態(tài),似乎有著巨大的預(yù)后預(yù)測潛力。Li等[14]通過繪制ROC曲線的方式評估了SII預(yù)測784例乳腺癌患者生存的最佳截?cái)嘀禐?14。而本研究分析SII預(yù)測胃癌5年OS的最佳截?cái)嘀禐?13.22,表明SII的預(yù)后價(jià)值在不同癌種間的共通性。本研究證實(shí),高SII與胃癌更大的腫瘤最大徑、更深的浸潤深度、更多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、更晚的pTNM分期相關(guān),提示了高SII預(yù)示著更高的腫瘤負(fù)荷,更具侵襲性的腫瘤行為。Li等[15]通過對2338例泌尿系腫瘤患者進(jìn)行Meta分析,證實(shí)了高SII與晚期腫瘤、腫瘤體積大以及分化程度低等不良病理特征密切相關(guān)。Tong等[16]納入332例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象,表明了高SII與更差的OS獨(dú)立相關(guān),且SII的預(yù)后預(yù)測能力較NLR(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、PLR(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)更勝一籌。這與本文所證實(shí)的SII為胃癌患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的結(jié)論相一致。

作為一種陰性急性期反應(yīng)蛋白,白蛋白與腫瘤患者的營養(yǎng)及炎性狀態(tài)相關(guān);營養(yǎng)狀況是免疫反應(yīng)的基礎(chǔ),由營養(yǎng)不良所致的免疫缺陷可使腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展[17]。結(jié)合白蛋白及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的PNI用于評估機(jī)體的免疫及營養(yǎng)狀態(tài),其水平的降低往往預(yù)示著腫瘤患者的不良結(jié)局。本研究結(jié)果顯示,PNI與腫瘤直徑、pTNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等存在關(guān)聯(lián)性,提示著機(jī)體防御能力的削弱所致的腫瘤進(jìn)展。同樣,隨著腫瘤惡性程度的增高,浸潤深度和淋巴結(jié)受累的增加,患者更易出現(xiàn)食欲不振、全身乏力、腹痛腹脹等不適癥狀,使得機(jī)體的營養(yǎng)免疫狀況不斷惡化,導(dǎo)致PNI降低。本研究還進(jìn)一步證實(shí)了低PNI與患者更差的5年OS相關(guān),體現(xiàn)了PNI在胃癌中的預(yù)后價(jià)值。Watabe等[18]研究了203例口腔鱗癌患者與PNI的關(guān)系,證實(shí)了低PNI與切緣陽性、包膜外擴(kuò)散、腫瘤晚期、更多的淋巴結(jié)受累相關(guān),且PNI預(yù)測患者10年OS的能力優(yōu)于外周血淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR)、PLR。Onoe等[19]在一項(xiàng)包括187例接受胰腺癌手術(shù)切除患者的研究中指出,PNI是預(yù)測胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中多因素COX回歸分析未能顯示PNI是影響胃癌OS的獨(dú)立預(yù)后因素,可能是樣本量過小或是臨床各種混雜因素的干擾。但本研究證實(shí)了低PNI與胃癌患者不良的病理特征相關(guān),且共同影響著患者的不良預(yù)后,具有一致性。

本研究結(jié)果顯示,患者的PNI與SII呈負(fù)相關(guān)。這表明機(jī)體的炎性反應(yīng)和營養(yǎng)、免疫狀態(tài)密切聯(lián)系而共同影響腫瘤的進(jìn)程及預(yù)后。惡性腫瘤進(jìn)程中分泌的過度炎性成分可增加骨骼肌中蛋白質(zhì)的降解[20]。炎性反應(yīng)越明顯,中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)越多,細(xì)胞因子和生長因子的表達(dá)就越強(qiáng),從而導(dǎo)致免疫反應(yīng)減弱,淋巴細(xì)胞浸潤減少。因此,本研究建立了全面反映機(jī)體炎癥與營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)COSII-PNI。Zhang等[20]對于655例食管鱗癌患者的研究顯示,COSII-PNI的預(yù)后評估能力較單一指標(biāo)和TNM分期更強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示,高PNI+低SII的胃癌患者總生存率最高,低PNI+高SII組總生存率最低。Ⅲ期胃癌患者相較于Ⅰ、Ⅱ期患者,預(yù)后往往較差,是臨床中需要投入更多精力關(guān)注的對象,預(yù)后指標(biāo)的重要性也更為突出。亞組分析在pTNM分期為Ⅲ期的患者中展開,COSII-PNI依舊實(shí)現(xiàn)了不同的預(yù)后分層,進(jìn)一步顯示出其獨(dú)立于臨床分期的預(yù)后價(jià)值。

綜上所述,本研究證實(shí)了高SII與低PNI與胃癌更高的腫瘤負(fù)荷及預(yù)后不良的關(guān)聯(lián)性,且兩者存在負(fù)相關(guān)。新型評分系統(tǒng)COSII-PNI可對患者實(shí)現(xiàn)預(yù)后分層?？寡姿幬锏膽?yīng)用及加強(qiáng)營養(yǎng)支持或許能為改善胃癌預(yù)后提供新思路。但本研究尚存在以下不足,樣本量較小、單中心的回顧性研究可能存在偏倚。未來仍需要開展多中心、大樣本量、更具前瞻性的研究予以進(jìn)一步證實(shí)。