巖藻黃素降糖活性及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李希昊，李佳璇，2，于德洋，李旺，譚明乾，蘇文濤，2*

（1.大連工業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，遼寧 大連 116034；2.大連工業(yè)大學(xué)國家海洋食品工程技術(shù)研究中心，遼寧 大連 116034；3.大連工業(yè)大學(xué)食品交叉科學(xué)研究院，遼寧 大連 116034）

糖類作為人體生命活動(dòng)主要的能源物質(zhì)，維持著人體各項(xiàng)機(jī)能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。只有當(dāng)血液中葡萄糖含量保持在正常水平時(shí)，人體的各項(xiàng)生理活動(dòng)才能夠正常運(yùn)行。一旦血糖含量超出一定水平，機(jī)體便會(huì)發(fā)生各種不良癥狀，如Ⅱ型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）及其并發(fā)癥會(huì)嚴(yán)重影響人體健康。目前發(fā)現(xiàn)的具有降糖活性的天然物質(zhì)主要是多糖，其可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)及調(diào)節(jié)腸道菌群等方式改善Ⅱ型糖尿病[1]。夏惠[2]研究發(fā)現(xiàn)，枸杞多糖可以通過促進(jìn)糖原合成達(dá)到降血糖的作用；崔旻[3]研究發(fā)現(xiàn)蘆薈多糖和苦瓜多糖可以協(xié)同促進(jìn)胰島素的分泌，從而降低體內(nèi)血糖水平。此外，黃酮、多酚等其他物質(zhì)也具有天然降糖活性，天然多酚如姜黃素可以通過抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成，發(fā)揮降血糖功效[4]。槲皮素作為天然黃酮類化合物，同樣可以減少胰島β 細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷，從而達(dá)到降血糖的效果[5]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，Ⅱ型糖尿病是當(dāng)下糖尿病的主要發(fā)病類型，其發(fā)病率近年來逐漸增加，且患者人數(shù)占糖尿病患者總?cè)藬?shù)的95%以上[6]。在全民健康觀念日益增強(qiáng)的大背景下，如何降低Ⅱ型糖尿病及其一系列并發(fā)癥的發(fā)病率，是當(dāng)下亟需解決的一大問題。

目前糖尿病的治療手段主要偏向于藥物治療，如二甲雙胍、西格列他鈉、阿卡波糖等，但這些藥物在治療的同時(shí)，均會(huì)對(duì)人體造成不同程度的負(fù)面影響，如西格列他鈉會(huì)造成患者輕度水腫并伴有體重增加[7]；阿卡波糖的副作用表現(xiàn)為頭暈、嘔吐[8]；二甲雙胍則會(huì)造成患者食欲下降，甚至出現(xiàn)腹痛、腹瀉等癥狀。相比于藥物治療，從天然動(dòng)植物中提取的天然物質(zhì)因其來源豐富、分布較廣、易獲得且價(jià)格低廉、無副作用或副作用小，而備受醫(yī)學(xué)治療、食品加工、化妝品生產(chǎn)等行業(yè)的青睞，具有廣闊的發(fā)展前景。

巖藻黃素（fucoxanthin，F(xiàn)X），又稱巖藻黃質(zhì)，廣泛存在于海洋的各種藻類當(dāng)中，是海洋中重要的類胡蘿卜素類活性物質(zhì)[9]。Oliyaei 等[10]以巖藻黃素為研究對(duì)象進(jìn)行毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)給BALB/c 小鼠服用一段時(shí)間的巖藻黃素后，其血漿中甘油三酯和總膽固醇含量明顯下降，且血漿胰島素水平顯著提升，說明巖藻黃素可以有效緩解Ⅱ型糖尿病及其相關(guān)癥狀。在急性毒性實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)人員一次性給小鼠口服1 000、2 000 mg/kg（以體重計(jì)）的巖藻黃素后，發(fā)現(xiàn)小鼠均未出現(xiàn)死亡或其他異?，F(xiàn)象[11]。同時(shí)在重復(fù)劑量研究中也發(fā)現(xiàn)，連續(xù)30 d 給小鼠灌胃500、1 000 mg/kg 的巖藻黃素，小鼠的機(jī)體未出現(xiàn)異常反應(yīng)，小鼠的各個(gè)器官也沒有發(fā)生異常變化[12-13]，這表明巖藻黃素不會(huì)引起機(jī)體中毒且不具有致突變性。目前，雖然許多學(xué)者對(duì)巖藻黃素的降糖活性及其作用機(jī)制進(jìn)行了深入的研究，但其具體的作用途徑仍未被完全闡明。

本文綜述巖藻黃素的基本特性、在藻類細(xì)胞中的合成路徑、在人體內(nèi)的吸收過程以及巖藻黃素降糖活性的可能機(jī)制，以期為巖藻黃素降糖機(jī)制的進(jìn)一步研究提供借鑒，加速巖藻黃素應(yīng)用于Ⅱ型糖尿病臨床治療的進(jìn)程。

1 巖藻黃素概述

巖藻黃素，化學(xué)式為3'-乙酰氧基-6'，7'-二脫氫-5，6-環(huán)氧-5，5'，6，6'，7，8-六氫-3，5'-二羥基-8-氧代-β，β-胡蘿卜素，其分子式為C42H58O6，相對(duì)分子質(zhì)量為658.906，密度為1.09 g/cm3，熔點(diǎn)為166～168 ℃[14]，是使褐藻具有褐色和金褐色外觀的色素。巖藻黃素在微藻中含量最為豐富[15]，在海帶、銅藻、硅藻、馬尾藻、羊棲菜等其他海洋藻類中也廣泛存在[11，16]。與陸生植物的光合作用不同，含有巖藻黃素的藻類細(xì)胞通過形成巖藻黃素-葉綠素蛋白復(fù)合體，其光合作用大大增強(qiáng)，這種復(fù)合體的形成在海洋藻類的光合作用中發(fā)揮著不可替代的作用，使其能夠適應(yīng)弱光環(huán)境，并能快速增長繁殖[17]。目前的食品加工工業(yè)中，主要從海帶中提取天然巖藻黃素并應(yīng)用于食品、美容、醫(yī)藥等各領(lǐng)域中[14]。

作為一種天然海洋類胡蘿卜素，人們對(duì)于巖藻黃素的認(rèn)知度僅次于蝦青素[17]，是一種脂溶性色素，極性較小且具有較強(qiáng)的疏水性[14]。與其他類胡蘿卜素一樣，巖藻黃素具有11 個(gè)共軛雙鍵，是典型的線性C40分子主干[18-19]，巖藻黃素的儲(chǔ)存量是整個(gè)生物圈所有類胡蘿卜素中最為豐富的，占自然界所有類胡蘿卜素含量的10%以上[20]。其分子結(jié)構(gòu)中不僅有共軛雙鍵、單環(huán)氧基、羥基、羰基等化學(xué)結(jié)構(gòu)，還具有特殊的丙二烯鍵[17]。獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)賦予了巖藻黃素強(qiáng)大的生理功能，使其在清除人體自由基、抑制炎癥因子生成、減少脂肪細(xì)胞數(shù)量、降低體內(nèi)血糖水平等方面具有顯著功效，因此，巖藻黃素在當(dāng)下海洋食品營養(yǎng)因子的開發(fā)研究中備受青睞[21]。但這些功能基團(tuán)通常不穩(wěn)定，使巖藻黃素不易保存，易受外界條件刺激而失去其原有活性，所以巖藻黃素通常保存于低溫和避光的環(huán)境中[17]。

最初，巖藻黃素由于其色澤明艷而被用作食品加工中的染色劑[22]。但隨其研究進(jìn)展的不斷深入，發(fā)現(xiàn)巖藻黃素是一種具有較強(qiáng)生理活性的物質(zhì)。毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，巖藻黃素不會(huì)引起機(jī)體的異常反應(yīng)[23]，目前，巖藻黃素已被批準(zhǔn)應(yīng)用于營養(yǎng)保健品和非處方藥，其相關(guān)產(chǎn)品主打減肥瘦身的功效[14，24]。隨著對(duì)巖藻黃素研究的不斷深入，其市場規(guī)模不斷擴(kuò)大。據(jù)數(shù)據(jù)顯示，巖藻黃素的市場規(guī)模在亞洲的多個(gè)國家以及北美、歐洲等地區(qū)保持著2.47%的年平均增長率，并有可能在未來進(jìn)一步增加[25]。

2 巖藻黃素在藻類細(xì)胞中的合成以及在人體內(nèi)的吸收過程

2.1 巖藻黃素在藻類細(xì)胞中的合成

目前巖藻黃素在藻類細(xì)胞中的合成途徑還未被完全闡明[26]，參考其他生物中類胡蘿卜素合成的相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)，藻類中的某些基因與這些基因具有同源性，但目前在藻類中僅發(fā)現(xiàn)少量特異性基因和酶參與了巖藻黃素的生物合成[27]。參與巖藻黃素生成的酶包括八氫番茄紅素合成酶（phytoenesynthase，PSY）、八氫番茄紅素脫氫酶（phytoene desaturase，PDS）、ζ-胡蘿卜素脫氫酶（ζ-carotene desaturase，ZDS）、類胡蘿卜素異構(gòu)酶（carotenoid isomerase，CRTISO）和番茄紅素β-環(huán)化酶（lycopene beta cyclase，LCYB）等[14]。而具有重要作用的β-胡蘿卜素羥化酶（β-carotene hydroxylase，BCH）卻未被發(fā)現(xiàn)。不過在硅藻的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，其細(xì)胞中存在有玉米黃質(zhì)（玉米黃質(zhì)經(jīng)β-胡蘿卜素羥化酶催化，由β-胡蘿卜素生成），因此硅藻細(xì)胞中可能存在與β-胡蘿卜素羥化酶具有相同功能的某種酶[17]。至今人們?nèi)詿o法具體解釋巖藻黃素生成的最后一步[14]。而根據(jù)分子結(jié)構(gòu)推測，巖藻黃素與新黃素（neoxanthin，Nx）具有較為相似的結(jié)構(gòu)，因此新黃素可能作為巖藻黃素的前體色素，在體內(nèi)生理生化反應(yīng)的作用下轉(zhuǎn)化為巖藻黃素[17]，作為詮釋巖藻黃素生物合成的重要色素，對(duì)新黃素合成酶的基因進(jìn)行挖掘，有望闡明巖藻黃素合成的最后一步。目前，關(guān)于陸生植物的研究發(fā)現(xiàn)，部分陸生植物體內(nèi)含有新黃素，因此必然有相關(guān)酶的基因存在。這為未來藻類中新黃素合成酶基因的注釋提供了借鑒，可能成為巖藻黃素合成機(jī)制研究的突破點(diǎn)[17]。

曾有學(xué)者推測過硅藻的巖藻黃素生成途徑，是由二甲基丙烯基磷酸（dimethylallyl pyrophosphate，IPP）開始，依次經(jīng)過牻牛兒基牻牛兒基焦磷酸合成酶[28]、八氫番茄紅素合成酶、八氫番茄紅素脫氫酶、ζ-胡蘿卜素脫氫酶、類胡蘿卜素異構(gòu)酶、β-番茄紅素環(huán)化酶等參與的酶促反應(yīng)后，生成β-胡蘿卜素，β-胡蘿卜素在β-胡蘿卜素羥化酶的某種同工酶作用下，生成玉米黃質(zhì)，玉米黃質(zhì)環(huán)化后，經(jīng)兩步反應(yīng)生成紫黃素（violaxathin，Vx）[29-30]。并推測由紫黃素生成巖藻黃素可能存在的2種路徑：1）紫黃素在相關(guān)酶的作用下先生成硅甲藻黃素（diadinoxanthin，Ddx），再進(jìn)一步反應(yīng)轉(zhuǎn)化成巖藻黃素；2）新黃素作為中間色素，經(jīng)酮醇化和乙酰化兩步反應(yīng)生成巖藻黃素[17]。不過在硅藻中并未發(fā)現(xiàn)硅甲藻黃素（Ddx）等一系列色素及合成酶的存在，因此巖藻黃素也可能存在其他的合成途徑，需要進(jìn)一步深入研究。

巖藻黃素在細(xì)胞內(nèi)的合成途徑如圖1 所示。

圖1 巖藻黃素在細(xì)胞內(nèi)的合成途徑Fig.1 The synthesis pathway of fucoxanthin in cells

2.2 巖藻黃素人體內(nèi)的吸收過程

根據(jù)相似相溶原理，巖藻黃素一直被認(rèn)為和其他脂溶性物質(zhì)一樣，是通過簡單擴(kuò)散的方式透過細(xì)胞膜而被吸收[14]，但通過研究其他類胡蘿卜素發(fā)現(xiàn)，類胡蘿卜素還可以通過協(xié)助擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞，因此巖藻黃素也可能在通道蛋白的協(xié)助下進(jìn)入細(xì)胞，從而被小腸上皮細(xì)胞吸收。一般認(rèn)為巖藻黃素與食物中的其他成分分離后，首先被消化道中的脂溶性微團(tuán)所包裹[31]，在胃腸道內(nèi)膽固醇酶和脂肪酶的作用下發(fā)生水解，生成巖藻黃醇，巖藻黃醇大部分會(huì)隨體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)各個(gè)器官，同時(shí)還會(huì)有少量巖藻黃醇在肝臟中酶的作用下，改變自身組成結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)化為Amarouciaxanthin A[32-33]。巖藻黃醇和Amarouciaxanthin A 不會(huì)立即在體內(nèi)酶的作用下分解，而是會(huì)在體內(nèi)不同部位產(chǎn)生積累，從而繼續(xù)發(fā)揮其活性。最終發(fā)生脫氫、脫甲基等反應(yīng)，分解為其他小分子化合物[25，34-35]。除此之外，還有研究認(rèn)為，巖藻黃素會(huì)在腸道細(xì)胞中的酶的作用下發(fā)生酯化反應(yīng)，然后通過體內(nèi)血液循環(huán)作用到達(dá)各個(gè)器官和組織[36]。

巖藻黃醇、Amarouciaxanthin A 和巖藻糖黃素是巖藻黃素在人體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物[25，34-35]。同時(shí)也是巖藻黃素發(fā)揮生理功能的主要活性形式[14]。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，小鼠攝入巖藻黃素一段時(shí)間后，巖藻黃醇、Amarouciaxanthin A 會(huì)在人體不同部位發(fā)生積累，其中Amarouciaxanthin A 主要在小鼠脂肪組織中積累，其比例為55%，而在其他組織，尤其是心臟和肝臟中，巖藻黃醇的比例可達(dá)63%～76%，說明其主要積累在小鼠肝臟和心臟等其他組織當(dāng)中[37]。影響人體吸收巖藻黃素的因素較多，其中包括個(gè)人飲食中所攝入的油脂種類和數(shù)量、巖藻黃素結(jié)合基質(zhì)的穩(wěn)定性以及飲食中膳食纖維的含量[38-40]。如果巖藻黃素能夠在腸道中進(jìn)行有效的脂肪乳化和形成膠束化[41]，那么其吸收速率也會(huì)得到明顯提升，因此在攝入巖藻黃素的同時(shí)提高飲食中食用油或脂類的含量，可以起到提高巖藻黃素的吸收效率和增加其生物利用度的作用[42]。

巖藻黃素在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程如圖2 所示。

圖2 巖藻黃素在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化過程Fig.2 The metabolic transformation of fucoxanthin in vivo

3 巖藻黃素降糖活性的作用機(jī)制

劉巖等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，每日分別給小鼠灌胃25、50、100 mg/kg（以體重計(jì)）的巖藻黃素，持續(xù)8 周后，小鼠體內(nèi)胰島素水平和糖原合成量明顯增加，且結(jié)果具有一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系，表明巖藻黃素能夠有效改善小鼠體內(nèi)的糖代謝紊亂。Abidov 等[43]對(duì)人體進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，給肥胖的絕經(jīng)前婦女補(bǔ)充Xanthigen（一種包含巖藻黃素的褐藻提取物與石榴籽油的混合物）后，實(shí)驗(yàn)組體重、脂肪和血壓均顯著降低，一些肝炎和肝損傷標(biāo)志物也明顯降低。

大量研究表明，巖藻黃素可以通過多種途徑降低體內(nèi)血糖濃度。首先，胰島素作為體內(nèi)唯一具有降血糖功效的蛋白質(zhì)類激素，其由胰島β 細(xì)胞產(chǎn)生，與胰高血糖素共同調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖平衡。Ⅱ型糖尿病的病因主要就是胰島β 細(xì)胞功能障礙，從而造成體內(nèi)胰島素分泌不足，無法有效降低血糖濃度[6]，因此改善體內(nèi)胰島素信號(hào)可以有效降低機(jī)體血糖濃度。其次，由于患者細(xì)胞對(duì)胰島素敏感度下降，造成肝臟細(xì)胞不能及時(shí)合成肝糖原，以及體內(nèi)其他細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降，若體內(nèi)的葡萄糖不能及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，血糖濃度會(huì)逐漸升高，所以促進(jìn)肝糖原的合成和體內(nèi)葡萄糖的代謝也可以有效緩解Ⅱ型糖尿病的各種癥狀。此外，葡萄糖主要是由體內(nèi)的各種含糖化合物尤其是多糖和寡糖水解而來，抑制各種葡萄糖的生成途徑也能夠降低其濃度。

3.1 抑制碳水化合物水解酶的功能

葡萄糖主要是由體內(nèi)的各種含糖化合物，尤其是多糖和寡糖水解而得到，抑制葡萄糖的生成路徑可以起到降低體內(nèi)血糖水平的效果。α-糖苷酶和α-淀粉酶作為體內(nèi)重要的水解酶，可以切斷體內(nèi)各種含糖化合物的糖苷鍵，使得葡萄糖等單糖從化合物中游離出來，從而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)部血糖值的升高[44]。抑制α-糖苷酶和α-淀粉酶的功能可以降低體內(nèi)碳水化合物的消化速率，使體內(nèi)血糖水平保持穩(wěn)定。劉巖等[6]研究表明，巖藻黃素可通過非競爭性抑制，降低α-糖苷酶系列酶之一的α-葡萄糖苷酶的活性，其能夠有效減少體內(nèi)葡萄糖生成，達(dá)到降血糖的效果。巖藻黃素的純度還會(huì)影響其本身的活性，一般隨著巖藻黃素純度的升高，其對(duì)α-葡萄糖苷酶活性的抑制程度也會(huì)增加[6]。Kawee-Ai 等[45]研究發(fā)現(xiàn)，巖藻黃質(zhì)對(duì)α-淀粉酶的抑制作用呈濃度依賴性，半抑制濃度為0.68 mmol/L。其可能通過抑制碳水化合物水解酶和脂質(zhì)聚積而用于預(yù)防肥胖癥或糖尿病。此外，Zaharudin 等[46]發(fā)現(xiàn)裙帶菜中提取的巖藻黃素對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制率高達(dá)91.92%，而劉巖等[6]從銅藻中提取的巖藻黃素抑制率僅為76.43%。因此，不同藻類中提取的巖藻黃素對(duì)α-葡萄糖苷酶的抑制效果也會(huì)存在差異。

3.2 改善胰島素信號(hào)

Cho 等[47]研究表明，胰島素信號(hào)通路傳導(dǎo)異常是造成胰島素抵抗的主要原因，胰島素在人體內(nèi)發(fā)揮功效時(shí)，首先要識(shí)別胰島素受體并與其結(jié)合，通過將信號(hào)傳遞給細(xì)胞質(zhì)中的β 亞基酪氨酸（Tyr）位點(diǎn)，使其磷酸化而被激活，而后進(jìn)一步將信號(hào)傳遞給胰島素受體底物1，胰島素受體底物1 在發(fā)生磷酸化后，與下游的PI3K 相結(jié)合，兩者結(jié)合后會(huì)激活蛋白激酶B（protein kinase B，PKB），而PKB 被激活后可抑制糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）的活性。糖原合成酶（glycogen synthase，GS）因去磷酸化而被活化，從而加速肝糖原的合成，PI3K-Akt 信號(hào)通路作用機(jī)制見圖3。

圖3 PI3K-Akt 信號(hào)通路作用機(jī)制Fig.3 Mechanism of PI3K-Akt signaling pathway

在整個(gè)胰島素的信號(hào)傳遞過程中，任何一步的傳導(dǎo)異常，都將引起胰島素信號(hào)無法正常傳遞，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[16，48]。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B）主要將胰島素受體上的酪氨酸殘基去磷酸化，使得胰島素?zé)o法與胰島素受體結(jié)合，從而導(dǎo)致整個(gè)胰島素信號(hào)通路癱瘓，使細(xì)胞無法正常轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，引發(fā)胰島素抵抗[49]。巖藻黃素可以通過對(duì)PTP-1B 的抑制作用，阻斷其對(duì)胰島素信號(hào)的抑制作用，使胰島素可以正常與胰島素受體結(jié)合，從而使得信號(hào)可以順利傳遞，最終促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（glucose transporter-1，GLUT-1）向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移，達(dá)到促進(jìn)葡萄糖向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，加快肝糖原合成速率，降低機(jī)體血糖濃度的目的，起到改善胰島素信號(hào)和抗糖尿病的作用[9]。巖藻黃素改善胰島素信號(hào)作用機(jī)制見圖4。

圖4 巖藻黃素改善胰島素信號(hào)作用機(jī)制Fig.4 Fucoxanthin improves insulin signaling mechanism

3.3 上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4（glucose transporter-4，GLUT4）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)

人體的脂肪細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞可以在GLUT4 的協(xié)助下順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，從而有效降低血液中葡萄糖含量[50]。因此，促進(jìn)GLUT4 的表達(dá)可以增加細(xì)胞對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)能力，提高生物體對(duì)葡萄糖的耐受量和對(duì)胰島素的敏感性[51]。Nishikawa 等[52]的研究結(jié)果顯示，巖藻黃素能有效調(diào)節(jié)小鼠肝臟和骨骼肌中胰島素受體底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶（insulin receptor substrate 1/phosphatidylinositol 3-kinase/serine/threonine kinase，IRS-1/PI3K/AKT）信號(hào)蛋白的表達(dá)，使細(xì)胞中GLUT4 蛋白的表達(dá)量增加，同時(shí)促進(jìn)GLUT4 從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞膜中GLUT4 的數(shù)量增加，從而加強(qiáng)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制小鼠血清中葡萄糖濃度的提升。此外，IRS-1/PI3K/AKT信號(hào)蛋白的表達(dá)可以促進(jìn)GS 蛋白的合成[53]，GS 是促進(jìn)糖原形成的關(guān)鍵調(diào)控酶，能夠加快肝糖原的合成進(jìn)程，通過促進(jìn)GS 蛋白的表達(dá)可以增加人體內(nèi)肝糖原的合成，達(dá)到降低血糖值的目的。從而控制人體對(duì)葡萄糖吸收、儲(chǔ)存和代謝。因此，巖藻黃素對(duì)Ⅱ型糖尿病的研究具有重要意義。

3.4 抑制脂肪細(xì)胞因子的產(chǎn)生

脂肪細(xì)胞是體內(nèi)許多致病因子和趨化因子的來源，這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生會(huì)嚴(yán)重影響肌肉、肝臟和脂肪組織對(duì)葡萄糖的代謝，造成細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降[9]。因此尋求有效的方法抑制脂肪細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可以有效降低體內(nèi)血糖水平。朱翠松等[54]研究發(fā)現(xiàn)，在長期食用高油高脂食物的超重小鼠的脂肪組織中，發(fā)現(xiàn)有大量甘油三酯的積累，甘油三酯是造成促炎性M1型巨噬細(xì)胞在脂肪細(xì)胞中浸潤增加的主要原因，其大量積累會(huì)導(dǎo)致M1 型巨噬細(xì)胞分泌大量的促炎性細(xì)胞因子，從而造成體內(nèi)胰島素抵抗，影響機(jī)體對(duì)糖類的正常代謝。此外，當(dāng)甘油三酯在脂肪細(xì)胞內(nèi)的積累達(dá)到一定水平時(shí)，脂肪細(xì)胞本身也會(huì)分泌大量促炎性脂肪細(xì)胞因子，影響機(jī)體對(duì)葡萄糖的耐受量[55]。巖藻黃素可以起到減少脂肪組織中趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）數(shù)量的作用，從而延緩巨噬細(xì)胞在脂肪組織中的浸潤過程，抑制促炎性脂肪因子的分泌，從而發(fā)揮抗糖尿病功效[56]。此外，巖藻黃素也可以通過抑制白色脂肪組織中纖溶酶原激活物抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）mRNA 的表達(dá)，來緩解糖尿病及其相關(guān)癥狀。在肥胖者的脂肪組織中，PAI-1 的含量高于正常水平。PAI-1 的升高不僅會(huì)造成人體血管和心臟的異常，還會(huì)導(dǎo)致人體肥胖的發(fā)生和細(xì)胞對(duì)胰島素敏感度下降[57]。抑制PAI-1 的表達(dá)可以有效減少脂肪細(xì)胞因子的產(chǎn)生，起到緩解體內(nèi)高血糖狀況的作用。

4 巖藻黃素的生物遞送

將巖藻黃素制成穩(wěn)態(tài)化制劑是提高其穩(wěn)定性和生物利用率的主要技術(shù)，新型的制劑技術(shù)主要包括微膠囊技術(shù)、脂質(zhì)納米粒技術(shù)和納米乳液技術(shù)[37]。微膠囊技術(shù)除了可以提高巖藻黃素的生物利用率，還能改善巖藻黃素的形態(tài)[58]。而其中的關(guān)鍵技術(shù)是壁材的選擇，目前選用的壁材主要包括蛋白質(zhì)類、親水性水溶膠類、碳水化合物等[37]。新型的巖藻黃素油脂載體可分為納米脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)納米粒兩種。油脂載體對(duì)人體無損害，且生物相容性高，更適合巖藻黃素的遞送[59]。巖藻黃素納米乳液混合體系相較前兩者穩(wěn)定性更好，其產(chǎn)品也更受消費(fèi)者喜愛，但由于該技術(shù)耗資較大，且部分乳化劑達(dá)不到食品要求而限制了其應(yīng)用[37]。就目前來看，這些制劑技術(shù)均未進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，仍有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)論與展望

巖藻黃素作為一種具有較強(qiáng)生理活性的類胡蘿卜素，其合成途徑目前還未被完全闡明，研究證明其在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物主要為巖藻黃醇和Amarouciaxanthin A，但具體的代謝途徑未知。通過毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，巖藻黃素具有良好的安全性，不會(huì)引起癌癥和基因突變。多項(xiàng)研究證明，巖藻黃素具有良好的降糖活性，其可以通過改善胰島素信號(hào)、上調(diào)GLUT4 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)、抑制α-葡萄糖苷酶的活性以及通過抑制脂肪細(xì)胞因子的釋放等多種方式緩解體內(nèi)高血糖狀況。隨著巖藻黃素降糖機(jī)理的深入研究及其穩(wěn)態(tài)化制劑的不斷創(chuàng)新，其在預(yù)防各種疾病、維持人體健康等方面的應(yīng)用前景值得期待。

由于巖藻黃素獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其穩(wěn)定性較差，在提取過程中容易產(chǎn)生損失且不易保存，因此其功效難以正常發(fā)揮，需要在未來加大力度，尋找維持巖藻黃素化學(xué)穩(wěn)定性的方法。此外，闡明巖藻黃素在藻類細(xì)胞中的合成機(jī)制，對(duì)其合成路徑進(jìn)行調(diào)控，加快巖藻黃素工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)程，也需要在未來進(jìn)行更加深入地探討。