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    國產(chǎn)HPV九價苗進入快速道

    2023-08-12 15:20:31凌馨辛穎夏雨欣
    財經(jīng) 2023年16期
    關鍵詞:四價二價臨床試驗

    凌馨 辛穎 夏雨欣

    圖/視覺中國

    想打四價或九價人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗,要等一兩年。

    “九價疫苗有200多人在排隊,四價的略少一些,即便是二價疫苗,進口的也需等上幾個月,最快的是國產(chǎn)二價疫苗,疾控兩個月發(fā)一次,每次十幾人,快的話這幾天,慢的話要等到9月?!边@是安徽省蕪湖市一家疫苗接種門診部人員給出的排期。

    其他地區(qū)或快或慢,也都需一段等候時間,尤其是為了一劑九價疫苗,很多人不得不去香港排隊。

    2023年7月,一項新政策落地,有望讓新的九價疫苗加快上市。

    7月11日,國家藥監(jiān)局發(fā)布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則(試行)》(下稱《指導原則》)。其中,對于迭代疫苗上市終點做出了優(yōu)化。企業(yè)基于第一代疫苗研發(fā)平臺開發(fā)的疫苗,可接受以病毒學終點12個月高危型持續(xù)感染(PI12)申報上市。

    也就是說,已有二價或四價HPV疫苗在售的廠商,可以縮短在研九價苗的臨床試驗時間。目前兩家國產(chǎn)廠商萬泰生物和沃森生物的二價疫苗已獲批,均有九價疫苗在研。至6月,萬泰生物的九價HPV疫苗進入III期臨床關鍵階段。沃森生物在2022年9月已啟動III期臨床試驗。

    《財經(jīng)》記者從萬泰生物相關人士處了解到,去年受惠于國家對于迭代疫苗的相關政策,公司的九價HPV疫苗III期臨床方案可以以12個月持續(xù)感染為終點來進行申報。

    一名接近相關臨床研究人士曾透露,“我們期待明年(2024年)年終能把注冊申請?zhí)峤簧先??!边@也是目前已知的國產(chǎn)在研九價HPV預期進展最快的。萬泰生物相關人士強調(diào),對申報時間的預期,只是企業(yè)和研究者的希望,“具體時間以上市公司公開披露為準”。

    當國產(chǎn)HPV疫苗迭代加速,能盡快打破默沙東獨占九價疫苗的局面,更早擁有“九價自由”嗎?

    政策放寬,國產(chǎn)九價HPV扎堆上市?

    按《指導原則》,企業(yè)基于第一代疫苗研發(fā)平臺開發(fā)的疫苗,可接受以病毒學終點12個月高危型持續(xù)感染(PI12)申報上市。

    這是因為從HPV感染進展為宮頸癌一般需要10年-20年,導致以宮頸癌作為臨床終點的臨床試驗難以實施,PI又是導致組織病理學改變的發(fā)病和進展機制。因此按新規(guī),對只是增加覆蓋病毒亞型的迭代疫苗,調(diào)整了臨床終點以縮短獲批上市時間。

    也就是說,企業(yè)在研發(fā)迭代疫苗時,選擇自行研發(fā)的生產(chǎn)工藝可比,價次、型別、抗原含量和配方等方面最為接近的上一代疫苗作為對照,無需再獨立設置安慰劑組。

    不過,新規(guī)也指出,若較第一代疫苗發(fā)生了重大藥學變更,則需根據(jù)變更的具體情況以及第一代疫苗數(shù)據(jù)的支持程度,具體問題具體分析。同時,藥審中心要求,在HPV疫苗上市后,應繼續(xù)開展保護/免疫持久性研究,受試者的隨訪應至少持續(xù)至全程免后72個月。

    根據(jù)公開信息不完全統(tǒng)計,目前至少有五家國內(nèi)企業(yè)正在開發(fā)九價HPV疫苗,除萬泰生物和沃森生物,還有北京康樂衛(wèi)士生物技術股份有限公司(下稱“康樂衛(wèi)士”)、上海博唯生物科技有限公司、江蘇瑞科生物技術股份有限公司(下稱“瑞科生物”),且都正在進入或已進入到臨床III期研發(fā)階段。

    也有部分九價疫苗研發(fā)進程快于二價疫苗的廠商,或難以從此次指導原則的落地中直接獲益。瑞科生物在2022年中九價疫苗已進入III期臨床試驗時,二價疫苗的進展僅為I期臨床試驗。

    有國產(chǎn)企業(yè)已明確對外公布了規(guī)劃申請上市時間。

    瑞科生物在2022年的中報業(yè)績中計劃,于2025年向國家藥監(jiān)局提交九價HPV疫苗REC603的上市申請。公司已于2022年8月完成REC603的小年齡組免疫橋接,及與Gardasil9(默沙東九價HPV疫苗)免疫原性比較兩項研究的全部受試者入組和首劑接種工作。

    康樂衛(wèi)士2023年3月在北交所發(fā)布的招股書中預計,于2026年底提交九價HPV疫苗(女性適應證)上市申請。該公司九價HPV疫苗(女性適應癥)III期臨床試驗后續(xù)需進行九次病例監(jiān)測階段隨訪,每次隨訪時間間隔為六個月。公司計劃于2025年完成第六次病例監(jiān)測隨訪后,進行III期臨床試驗期中分析。

    華西證券研報中曾預估,2025年萬泰生物公司九價HPV疫苗有望上市銷售,與公司現(xiàn)有二價HPV疫苗形成梯隊化產(chǎn)品,去搶占進口高端市場。

    如果一切能按幾家生產(chǎn)商的預計順利進展,國產(chǎn)九價疫苗面世估計在兩年后。

    二價苗已現(xiàn)“國產(chǎn)替代”,競爭重點在九價

    國內(nèi)二價疫苗有葛蘭素史克、萬泰生物和沃森生物三家供貨商,默沙東握有四價和九價。從2022年的批簽發(fā)數(shù)量看,二價疫苗萬泰生物占了優(yōu)勢,沃森生物是當年才獲首次簽發(fā)。

    HPV四價和九價疫苗的批簽發(fā)量呈現(xiàn)逐年遞增的狀態(tài),HPV二價疫苗的批簽發(fā)量變化較為平穩(wěn)。

    一位國產(chǎn)HPV疫苗生產(chǎn)負責人告訴《財經(jīng)》記者,疫苗的制造周期實際不是特別長,真正比較花時間的,是檢定?!皬耐读祥_始到第一波產(chǎn)品出來,可能要一周左右能拿到一個成品。但要一個月左右的內(nèi)部檢定期,還有一個月在北京的檢定,才能發(fā)這批產(chǎn)品的合格證?!?/p>

    2018年,國家藥監(jiān)局有條件批準九價HPV疫苗在中國上市。生產(chǎn)商默沙東中國總裁田安娜曾公開表示,公司每一劑HPV疫苗從開始生產(chǎn)到應用,最長需要近四年時間。

    “疫苗生產(chǎn)過程中,一個微小的變更都需要向藥監(jiān)局報備,不能隨意調(diào)整,像擴產(chǎn)能、工藝改變等重大調(diào)整,監(jiān)管審批更為嚴格。”上述疫苗生產(chǎn)負責人介紹。

    瑞科生物計劃在2022年底建成的HPV疫苗生產(chǎn)基地一期項目,計劃實現(xiàn)每年500萬劑HPV九價疫苗或3000萬劑HPV二價疫苗的設計產(chǎn)能。

    7月18日,萬泰生物在投資者互動平臺表示,公司九價HPV疫苗分兩階段建設六條原液生產(chǎn)線,設計產(chǎn)能為6000萬支/年,這是二價苗的兩倍。萬泰生物目前已完成第一階段兩條原液生產(chǎn)線的建設,暫無將九價疫苗生產(chǎn)線用于二價疫苗生產(chǎn)的計劃。

    這是一個受到高度監(jiān)管行業(yè),任何重大的或者微小的一些變更都要向監(jiān)管部門報備,北京一家制藥企業(yè)的質(zhì)量控制負責人估算,普通的片劑藥品,擴產(chǎn)能采購設備一兩個月,設備調(diào)試+驗證約10天到15天,生產(chǎn)三批樣品要有六個月研究時間,國家藥品審評中心(CDE)審批時限90個工作日,算下來大概需要十個月的時間。

    兩家國產(chǎn)廠商,目前二價HPV疫苗設計產(chǎn)能均為3000萬支。現(xiàn)在,它們正逐漸成為這一細分領域的“主角”。

    在中泰證券2023年4月發(fā)布的一份研報中顯示,2022年HPV批簽發(fā)448批次(+79.20%),其中GSK二價苗6批次(-40%),默沙東四價苗59批次(+73.53%),默沙東九價苗65批次(+51.16%),萬泰滄海二價苗288批次(+76.69%),沃森生物二價苗批簽發(fā)30批次。

    2023年一季度,二價苗均來自國產(chǎn),其中萬泰生物163批次(同從+79.10%),沃森生物13批次。

    中銀醫(yī)藥分析認為,目前二價HPV疫苗批簽發(fā)份額已基本為國產(chǎn)產(chǎn)品占據(jù),原因是“國產(chǎn)產(chǎn)品價格優(yōu)勢明顯”。

    然而,未來的競爭重點,在九價疫苗上。

    天風證券數(shù)據(jù)顯示,默沙東九價疫苗的國內(nèi)獨家代理商智飛生物,在2022年批簽發(fā)量1547.72萬支(同比+51.65%),四價HPV疫苗1402.84萬支(同比+59.37%)。

    盡管批簽發(fā)數(shù)量增長,但九價HPV疫苗仍然供不應求。

    2023年初,智飛生物與默沙東再次續(xù)約,約定將向默沙東持續(xù)采購HPV疫苗、五價輪狀病毒疫苗等產(chǎn)品,基礎采購金額合計超過1000億元,其中HPV疫苗采購金額達到979.57億元,協(xié)議期至2026年底。

    從2018年至今,智飛生物先后三次與默沙東簽訂關于九價HPV疫苗的合作協(xié)議,每次續(xù)約的約定采購量都比上一個協(xié)議周期大增。據(jù)時代財經(jīng)統(tǒng)計,2019年-2020年,智飛生物與默沙東的約定HPV疫苗采購金額為180.02億元;2021年-2023年上半年,雙方的約定采購金額為281.06億元,較上一個協(xié)議周期增加了56%;而最新合作協(xié)議簽署金額更是大增約248%至約1000億元。

    而這三年,智飛生物的營收也是逐年提升,財報數(shù)據(jù)顯示,2019年、2020年、2021年分別為105.87億元、151.90億元和306.52億元,僅用三年時間便實現(xiàn)營收翻倍增長,九價HPV疫苗的提振效應由此可見一斑。

    在沃森生物7月初舉辦的投資者交流活動上,投資者曾問及九價苗是否有“加速”可能。和以往的錯位競爭不同,隨著國產(chǎn)九價疫苗陸續(xù)上市,HPV疫苗市場的競爭即將展開正面對決。

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