參苓白術(shù)散加減對(duì)結(jié)直腸癌患者化療后骨髓抑制和免疫功能的影響

章玲艷,吳會(huì)晨,汪 飛,朱電波

(銅陵市人民醫(yī)院,安徽 銅陵 244000)

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)指大腸上皮來(lái)源的癌癥,包括結(jié)腸癌與直腸癌[1]。多數(shù)CRC確診時(shí)已至晚期,只能通過(guò)放療、化療或靶向治療等非手術(shù)治療改善患者生存質(zhì)量[2]?；熤饕ㄟ^(guò)口服或靜脈注射的方式,使具有抗腫瘤作用的化療藥物進(jìn)入機(jī)體,通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腫瘤部位,但是化療藥物也會(huì)殺傷正常細(xì)胞[3]。研究表明,單純使用化療方法治療CRC,可能會(huì)因?yàn)楣撬枰种频炔涣挤磻?yīng),導(dǎo)致治療效果不理想甚至病情惡化[4]。CRC可根據(jù)其臨床癥狀表現(xiàn)歸屬于中醫(yī)“積聚”“癥瘕”“鎖肛痔”“腸風(fēng)”等范疇,晚期CRC主要病機(jī)是脾胃虛弱,癌毒留駐,臨床多表現(xiàn)為脾氣虛弱證,而正氣虛則難以固邪,使化療后濕毒在體內(nèi)擴(kuò)散,應(yīng)以益氣健脾、解毒抗癌為治則[5]。參苓白術(shù)散由人參、茯苓、白術(shù)等多種中藥組成,具有健脾益氣之功,配合抗癌解毒中藥,治療CRC效果顯著[6]。既往雖有研究表明參苓白術(shù)散輔助化療治療CRC效果顯著,但其輔助化療是否可改善免疫功能,減少化療后骨髓抑制的發(fā)生尚無(wú)明確結(jié)論;因此,本研究分析參苓白術(shù)散加減對(duì)CRC患者化療后骨髓抑制及對(duì)免疫功能的影響,以期為臨床治療CRC提供更多循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年4月至2023年3月于銅陵市人民醫(yī)院確診并行化療的61例晚期CRC患者進(jìn)行前瞻性研究,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為中藥組30例和對(duì)照組31例。對(duì)照組男23例,女8例;年齡47～85歲,平均(65.87±11.09)歲;TNM分期:Ⅱ期12例,Ⅲ期8例,Ⅳ期11例。中藥組男16例,女14例;年齡52～82歲,平均(66.80±9.54)歲;TNM分期:Ⅱ期9例,Ⅲ期11例,Ⅳ期10例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),可進(jìn)行對(duì)比。本研究經(jīng)銅陵市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后開展。所有納入患者及家屬均簽署知情同意書。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《內(nèi)科學(xué)》[7]中結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南(西醫(yī)疾病部分)》[8]中脾氣虛弱證診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥:腹部隱痛,大便不暢,雖有便意、解之困難,便溏;次癥:神疲乏力,食欲不振,食后作脹,面色萎黃;舌淡胖,苔白,脈沉細(xì);③TNM分期為Ⅱ-Ⅳ期;④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;⑤符合化療指征,無(wú)化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn):①近1個(gè)月接受類似藥物治療者;②存在其他臟器嚴(yán)重功能不全者;③對(duì)本研究藥物存在嚴(yán)重不良反應(yīng)者;④存在其他惡性腫瘤史者;⑤合并免疫系統(tǒng)損傷者;⑥合并可引起血小板減少的血液系統(tǒng)疾病者;⑦不能配合堅(jiān)持完成本研究者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:接受XELOX、FOLFOX或SOX化療方案治療。治療首日靜脈滴注奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962)85 mg/m2,同時(shí)口服卡培他濱(國(guó)藥準(zhǔn)字H20133365)1250 mg/m2;或治療開始后連續(xù)2 d同時(shí)靜脈滴注亞葉酸鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H20034071) 1200 mg/m2,初始靜脈推注氟尿嘧啶(國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959)400 mg/m2,然后持續(xù)泵入2 d(劑量為1200 mg/m2);21 d為1個(gè)周期,持續(xù)化療2個(gè)周期。

1.2.2 中藥組:在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服參苓白術(shù)散加減。參苓白術(shù)散加減組成:黨參、茯苓、炒白術(shù)、炒扁豆、炒麥芽、當(dāng)歸、陳皮各15 g,山藥、薏苡仁、雞血藤各30 g,砂仁10 g,炙甘草6 g。隨癥加減:瘀毒內(nèi)阻、舌質(zhì)紫暗瘀斑者,加丹參、莪術(shù);納食欠佳者,加焦山楂、焦神曲。將以上中藥加水煎煮至150 ml,1劑/d,早、晚分服。每個(gè)化療周期開始的前2 d開始服藥,連續(xù)服用10 d,治療2個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分:于治療前及治療2個(gè)周期后對(duì)患者中醫(yī)癥候進(jìn)行進(jìn)行評(píng)分,包括主癥和次癥,依據(jù)無(wú)癥狀、輕度、中度和重度,次癥分值0～3分,主癥分值0～6分,分值越高表示癥候越嚴(yán)重[9]。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物水平:抽取患者空腹肘部靜脈血5 ml,離心半徑10 cm,3000 r/min離心10 min,取上清液,采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平,包括血清癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199,CA199)、糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)。

1.3.3 血常規(guī):使用全血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù);使用特定蛋白分析儀檢測(cè)血紅蛋白水平。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)分:采用卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky Performance Status,KPS)、結(jié)直腸癌生活質(zhì)量專用量表(Quality of Life Questionnaires of Colorectal Cancer-38,QLQ-CR38)評(píng)分評(píng)估患者生存質(zhì)量與生活質(zhì)量。KPS量表總分為0～100分,分?jǐn)?shù)越低表明患者生存質(zhì)量越差[10];QLQ-CR38量表總分為各項(xiàng)條目得分之和,并經(jīng)線性轉(zhuǎn)換為百分制,分?jǐn)?shù)越高表明生活質(zhì)量越好[11]。

1.3.5 不良反應(yīng):參照化療藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[12],記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng),包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、骨髓抑制等。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照相關(guān)文獻(xiàn)[13]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。所有目標(biāo)病灶、非目標(biāo)病灶完全消失,所有病理淋巴結(jié)短軸<10 mm,無(wú)新病灶,即為完全緩解(CR);腫瘤負(fù)荷減少≥30%,非目標(biāo)病灶持續(xù)存在和(或)腫瘤標(biāo)志物水平高于正常上限,即為部分緩解(PR);不符合上述CR、PR、PD標(biāo)準(zhǔn),即為疾病穩(wěn)定(SD);存在新的可測(cè)量或不可測(cè)量病變,或相對(duì)于最低點(diǎn),腫瘤負(fù)荷增加≥20%,即為疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。疾病控制率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料(中醫(yī)癥候積分、腫瘤標(biāo)志物、血常規(guī)、KPS評(píng)分、QLQ-CR38評(píng)分)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較行t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料(臨床療效、不良反應(yīng))用[例(%)]表示,比較行χ2檢驗(yàn);P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表1。治療后,兩組中醫(yī)癥候積分較治療前顯著降低(均P<0.05),且中藥組更低(P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 見表2。與治療前比較,兩組治療后CEA、CA199、CA125水平顯著降低(均P<0.05),且中藥組各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平更低(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較 見表3。與治療前比較,兩組治療后血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)降低(均P<0.05),但中藥組各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)高于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后血常規(guī)指標(biāo)比較

2.4 兩組治療前后KPS、QLQ-CR38評(píng)分比較 見表4。與治療前比較,兩組治療后KPS、QLQ-CR38評(píng)分顯著升高,且中藥組KPS、QLQ-CR38評(píng)分較對(duì)照組高(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后KPS、QLQ-CR38評(píng)分比較(分)

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。兩組化療后肝腎功能損傷發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);中藥組胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率較對(duì)照組低(均P<0.05)。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.6 兩組臨床療效比較 見表6。兩組客觀緩解率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);中藥組疾病控制率高于對(duì)照組(P<0.05)。

表6 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

CRC是常見的惡性腫瘤之一。中醫(yī)認(rèn)為,大腸癌的發(fā)生以正氣虛損為內(nèi)因,邪毒入侵為外因,兩者相互影響,正氣虛損,易致邪毒入侵,更傷正氣,且正氣既虛,無(wú)力抗邪,致邪氣留戀,氣、瘀、毒留滯大腸,壅蓄不散,大腸傳導(dǎo)失司,日久則積生于內(nèi),發(fā)為大腸癌;本病病位在腸,但與脾、胃、肝、腎的關(guān)系尤為密切;其病性早期以濕熱、瘀毒邪實(shí)為主,晚期則多為正虛邪實(shí),正虛又以脾腎陽(yáng)虛、氣血兩虛、肝腎陰虛多見[14-15]。脾氣虛弱證為CRC的常見證型,其治法以益氣健脾為主,佐以抗癌解毒。參苓白術(shù)散功在益氣健脾、和胃滲濕,被廣泛應(yīng)用于胃腸疾病的治療[16-17]。參苓白術(shù)散方中黨參、白術(shù)、茯苓為君藥,黨參補(bǔ)脾益肺、生津養(yǎng)血,白術(shù)健脾益氣、燥濕利水,茯苓利水滲濕、健脾,三藥合用共奏益氣健脾、利水滲濕的功效;山藥、薏苡仁、陳皮為臣藥,山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃、生津益肺,薏苡仁利水滲濕、健脾止瀉,陳皮理氣健脾、燥濕化痰,上述諸藥合用加強(qiáng)君藥益氣健脾、利水滲濕功效;當(dāng)歸、雞血藤為佐藥,當(dāng)歸補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛,雞血藤行血補(bǔ)血、舒經(jīng)活絡(luò),炙甘草為使藥,具有補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈的功效,可指引諸藥直達(dá)病所;諸藥合用共奏益氣健脾、養(yǎng)血扶正之功。本研究中,中藥組治療后疾病控制率、KPS評(píng)分、QLQ-CR38評(píng)分均較高,中醫(yī)癥候積分較低,表明參苓白術(shù)散加減輔助化療治療晚期CRC可改善患者中醫(yī)癥候,提高生活質(zhì)量,控制疾病進(jìn)展。

既往研究報(bào)道,CRC患者血清CEA、CA125、CA199等水平對(duì)評(píng)估患者治療效果有一定的指導(dǎo)作用[18]。本研究結(jié)果顯示,中藥組治療后血清CEA、CA125、CA199水平較對(duì)照組低,表明參苓白術(shù)散加減輔助化療治療晚期CRC,有助于改善患者腫瘤標(biāo)志物水平,分析原因可能是組方中人參、茯苓、白術(shù)等多種中藥具有抗腫瘤的作用,有助于降低腫瘤標(biāo)志物水平[19]?；熛嚓P(guān)性骨髓抑制最常見的是粒細(xì)胞缺乏,當(dāng)機(jī)體接受化療藥物后,白細(xì)胞出現(xiàn)不同數(shù)量的減少,并伴隨有不同程度的紅細(xì)胞、血小板減少,嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致化療中斷。本研究中,兩組治療后血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)均降低,但中藥組各指標(biāo)水平均較高,表明參苓白術(shù)散加減輔助化療治療晚期CRC有助于調(diào)節(jié)患者血細(xì)胞水平和免疫功能。分析原因可能是,組方中黃芪、當(dāng)歸均對(duì)血細(xì)胞有一定的保護(hù)作用[20],從而維持血細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定,降低化療對(duì)患者免疫功能的影響。同時(shí)本研究中中藥組胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率較低,進(jìn)一步證實(shí)參苓白術(shù)散加減可減少CRC患者化療后胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。

綜上所述,參苓白術(shù)散加減輔助治療CRC可改善患者中醫(yī)癥候,提高生活質(zhì)量,調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物水平與免疫功能,有效控制疾病進(jìn)展,且能減少化療后胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制。