投杯湯治療支氣管哮喘療效及對患者氣道重塑和氣道炎癥的影響

王 偉,馬麗華,鞠 上

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū),北京 102600;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京 100061)

支氣管哮喘是一種以肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、T-輔助細(xì)胞激活、慢性氣道炎癥以及可逆性氣道重塑為主要臨床特征的疾病[1]。哮喘急性發(fā)作時患者可于短時間內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難、氣道痙攣甚至窒息,部分患者甚至出現(xiàn)心力衰竭[2-3]。糖皮質(zhì)激素(Inhaled corticosteroid,ICS)/長效β2受體激動劑(LABA)是當(dāng)前中重度哮喘患者首選控制藥物,對哮喘患者肺功能改善、抑制炎癥反應(yīng)、癥狀控制等均具有明顯作用[4-5]。近年聯(lián)合使用ICS/LABA已成為哮喘主要治療手段,沙美特羅替卡松粉由以上二者復(fù)合而成,吸入后可直接作用病變部位[6],但因哮喘具有反復(fù)發(fā)作特點,其病死率以及急診住院率未見明顯改善。因此,探索哮喘根治性療法依然是重大難題。中醫(yī)認(rèn)為外邪所致機體痰飲留滯是哮喘主要誘因,其病機以脾肺為核心[7]。脾為哮病之標(biāo)臟,肺哮病之本臟,治療上常以宣通肺氣、脾氣營衛(wèi)調(diào)和為主[8]。投杯湯是我科多年臨床驗方,本方由麻黃、杏仁、紫菀、款冬花、桂枝、生姜、甘草等多味中藥材組成,具有止咳平喘、化痰平咳、補中益氣之功效。氣道重塑是一種受炎癥影響的復(fù)雜現(xiàn)象,也是哮喘反復(fù)發(fā)作病情進(jìn)展的必然結(jié)果。同時患者因氣道炎癥反應(yīng),使氣道阻力增加,進(jìn)一步誘發(fā)更為嚴(yán)重的支氣管哮喘[5]。因此,對氣道重塑、氣道炎癥進(jìn)行監(jiān)測可有效控制支氣管哮喘癥狀,控制病情進(jìn)展。故本研究通過觀察投杯湯聯(lián)合美特羅替卡松粉吸入劑治療脾肺兩虛型哮喘的效果及對氣道重塑和氣道炎癥的影響,以期為哮喘的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)收治的180例支氣管哮喘患者,隨機分為研究組和對照組,各90例。研究組男52例,女38例;平均年齡(47.28±2.74)歲;平均病程(3.64±0.6)年;病情輕度53例,中度37例。對照組男49例,女41例;平均年齡(48.55±3.90)歲;平均病程(3.51±0.8)年;病情輕度49例,中度41例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)?；颊呒凹覍賹Ρ狙芯恐橥?本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《支氣管哮喘防治指南(2016版)》制訂[9]。中醫(yī)診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]肺脾氣虛證辨證標(biāo)準(zhǔn),主癥包括納呆、困倦疲乏、易感冒、便溏、喘息、胸悶氣短;次癥包括胃脘痞滿、面色無華、脈細(xì)、自汗、舌體胖大、舌淡苔薄白。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～65歲;③病程<6年;④2周內(nèi)未使用抗過敏、β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素等藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):①急性發(fā)作期哮喘;②合并哮喘以外的原發(fā)性肺部疾病者;③合并心血管、肝腎嚴(yán)重疾病者;④合并免疫系統(tǒng)疾病者;⑤依從性較差者;⑥合并惡性腫瘤者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:予水電解質(zhì)平衡調(diào)節(jié)、吸氧、祛痰等對癥支持治療,同時予沙美特羅替卡松粉吸入劑(國藥準(zhǔn)字H20150324)治療,1吸/次,1次/d。連續(xù)治療3個月。

1.2.2 研究組:在對照組基礎(chǔ)上予投杯湯治療。投杯湯組成:麻黃、杏仁、紫菀、款冬花、半夏、桂枝各9 g,細(xì)辛、生姜各6 g,甘草3 g。上藥加水煎至300 ml,分早晚溫服,150 ml/次。連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo) 肺功能指標(biāo):通過捷斯特肺功能儀對用力呼氣肺活量(Forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和最大呼氣峰流速(Peak expiratory flow,PEF)、最大呼氣中期流速(Maximum middle expiratory flow rate,MMF)進(jìn)行檢測。哮喘控制水平:采用哮喘控制測試表(Asthma Control Test,ACT)評分對哮喘控制水平進(jìn)行評估,25分為完全控制,20～24分為良好控制,<20分為未控制。氣道重塑情況:通過放射免疫分析法檢測哮喘相關(guān)因子人基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(Human tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP-1)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)水平。通過CT監(jiān)測治療前后管壁面積(Wall area,WA)和管腔面積(Luminal area,LA)。中醫(yī)癥候積分:于治療前后對中醫(yī)癥候嚴(yán)重程度進(jìn)行量化評分,主要包括咳嗽、喘息、哮鳴音、咳痰4項,評分越高癥狀越重。氣道炎癥:通過全自動細(xì)胞分析儀檢測外周血嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophil count,EOS)計數(shù),應(yīng)用ELISA法檢測血清白介素-6(Interleukin,IL-6)、白介素-8(Interleukin,IL-8)、免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)水平。不良反應(yīng)情況:包括心悸、頭暈、頭痛、惡心、嗜睡等。隨訪:分別于治療后6、12個月對兩組患者進(jìn)行隨訪,比較兩組患者ACT評分、復(fù)發(fā)例數(shù)和發(fā)作次數(shù)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《支氣管哮喘防治指南》[11]評估臨床療效。臨床控制:偶有發(fā)作緩解,無須用藥或癥狀完全消失,且FEV1值增加35%以上;顯效:癥狀明顯減輕,FEV1增加25%～35%;好轉(zhuǎn):癥狀緩解,FEV1值增加15%～24%;無效:FEV1或者癥狀無改善,甚至加重。總有效率=(臨床控制+顯效+好轉(zhuǎn))例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究以SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示,比較采用卡方檢驗;計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗;P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。研究組總有效率為95.56%,對照組總有效率為83.33%,研究組高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見表2。治療前兩組肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、PEF、MMF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、PEF、MMF升高,且研究組高于對照組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分、ACT評分比較 見表3。治療前,兩組咳嗽、喘息、哮鳴音、咳痰中醫(yī)癥候積分和ACT評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組咳嗽、喘息、哮鳴音、咳痰中醫(yī)癥候積分降低,ACT評分升高(均P<0.05);治療后研究組上述中醫(yī)癥候積分低于對照組,ACT評分高于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分、ACT評分比較(分)

2.4 兩組治療前后氣道重塑指標(biāo)比較 見表4。治療前,兩組氣道重塑指標(biāo)TIMP-1、VEGF、LA、WA比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組TIMP-1、VEGF、WA降低,LA升高(均P<0.05);治療后研究組TIMP-1、VEGF、WA低于對照組,LA高于對照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后氣道重塑指標(biāo)比較

2.5 兩組治療前后氣道炎癥因子水平比較 見表5。治療前兩組氣道炎癥因子IL-6、IL-8、IgE、EOS水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組IL-6、IL-8、IgE、EOS水平降低,且研究組低于對照組(均P<0.05)。

表5 兩組治療前后氣道炎癥因子水平比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表6。研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%,對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%,兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.7 兩組隨訪情況比較 見表7。治療后6、12個月,研究組ACT評分高于對照組(均P<0.05);與治療后6個月比較,兩組治療后12個月ACT評分降低(均P<0.05)。治療后6、12個月,觀察組復(fù)發(fā)例數(shù)少于對照組(P<0.05)。治療后6個月,研究組發(fā)作≤1次和≥2次患者例數(shù)低于對照組(均P<0.05),治療后12個月,研究組發(fā)作≥2次患者例數(shù)低于對照組(P<0.05)。

表7 兩組隨訪情況比較

3 討 論

支氣管哮喘是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致的氣道炎癥性疾病,具有隨生活習(xí)慣和環(huán)境變化而變化的特點,發(fā)病率在全球呈逐漸增長趨勢[12]。因其未有明確發(fā)病機制,現(xiàn)階段尚無有效根治手段,僅以免疫調(diào)節(jié)、吸氧、止咳化痰等常規(guī)治療對癥緩解患者癥狀[13]。沙美特羅替卡松粉吸入劑可舒張血管,抑制中性粒細(xì)胞的激活,降低氣道高反應(yīng)性,另外也可通過控制炎癥基因表達(dá)抑制炎癥細(xì)胞活化以及炎癥因子生成,實現(xiàn)較強的抗炎和局部抗過敏作用,可有效預(yù)防氣道重塑[14]。目前西藥治療支氣管哮喘雖可有效抗炎、減輕氣道高反應(yīng)性,但藥物作用時間偏短。患者病情反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致機體內(nèi)大量平滑肌細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)被激活,氣道內(nèi)皮組織受損,進(jìn)而出現(xiàn)氣道狹窄,氣道高反應(yīng)性被誘發(fā),引起氣道重塑,治療難度進(jìn)一步提升,可見探索更為有效的治療和監(jiān)測疾病預(yù)后的方法尤為重要。

中醫(yī)學(xué)五行學(xué)說中脾屬土,肺屬金,脾肺屬母子關(guān)系,土生金,肺氣充足與否,宣發(fā)肅降功能是否正常,與脾運化功能顯著相關(guān)[15-16]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》有言:“邪之所湊,其氣必虛”,肺病喘促之發(fā)病,固然有外邪的因素,但內(nèi)因還是肺氣虧虛,正氣不足,虛則補其母,補脾土以生肺金[17]。投杯湯以麻黃、杏仁為君,麻黃以宣肺定喘為主,杏仁以降氣止咳為要,二藥配伍,一宣一降,宣降合法,肺氣通調(diào),止咳平喘益彰,紫菀、款冬花、半夏、細(xì)辛、降氣化痰止咳為臣藥,桂枝、生姜一方面佐臣藥化痰降逆止咳,另一方面溫中和胃,培土生金,甘草調(diào)和諸藥為使。諸藥合用可標(biāo)本兼顧,共奏補脾益肺、培土生金之功效。本研究結(jié)果顯示,投杯湯輔助西藥治療患者總有效率顯著高于純西藥治療患者,且肺功能指標(biāo)也顯著高于單純西醫(yī)治療患者,而中醫(yī)癥候積分低于單純西醫(yī)組治療患者,可見投杯湯與西藥沙美特羅替卡松粉吸入劑聯(lián)合治療支氣管哮喘可有效改善患者哮鳴音、喘息、咳嗽、咳痰的中醫(yī)癥候,提高肺脾兩虛型哮喘患者治療總有效率,恢復(fù)肺功能,減輕癥狀?，F(xiàn)代藥理學(xué)也表明,投杯湯中各味中藥可有效實現(xiàn)減輕喘息、緩解咳嗽、促進(jìn)排痰、抑制感染等作用[18-19]。

由于支氣管哮喘易反復(fù)發(fā)作,且無法根治,導(dǎo)致氣道持續(xù)炎癥狀態(tài),氣道平滑肌增生而發(fā)生重塑。氣道重塑可以改變氣道結(jié)構(gòu),并可能逐漸導(dǎo)致固定氣道阻塞。對于哮喘患者,固定氣流限制具有不可治愈的特征,最終導(dǎo)致不良后果。TIMP-1、VEGF、WA、LA是反映氣道情況的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn),氣道上皮細(xì)胞損傷后會釋放VEGF、MMP-1,促進(jìn)細(xì)胞增殖,導(dǎo)致氣道重塑。氣道壁面積顯著增大,氣道管腔面積顯著減小是哮喘患者氣道的重要表現(xiàn)[20]。本研究發(fā)現(xiàn),研究組TIMP-1、VEGF、WA在治療后較對照組偏低,LA偏高。表明投杯湯對患者支氣管氣道重塑進(jìn)程具有延緩作用,可明顯改善患者通氣狀況?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明,麻黃、款冬花、細(xì)辛等中藥有效成分能夠抑制氣道重塑和氣管平滑肌細(xì)胞增殖[21-23]。因此推測投杯湯可能通過抑制氣管平滑肌細(xì)胞增殖,降低TIMP-1、VEGF水平,緩解氣道重塑,減少氣道阻力。

氣道炎癥與支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),哮喘炎癥增加的特征是氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多和輔助性T細(xì)胞2細(xì)胞因子升高,如IL-6、IL-8等,而IgE對機體Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)以及支氣管哮喘發(fā)生重要物質(zhì)具有介導(dǎo)作用,嗜堿性粒細(xì)胞受體與其結(jié)合產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)[24]。有研究發(fā)現(xiàn),抑制IL-6、IL-8表達(dá),可影響氣道上皮細(xì)胞的自噬和凋亡[25]。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后IL-6、IL-8、IgE、EOS均較治療前顯著降低,且以上炎癥相關(guān)因子在治療后顯著低于對照組,進(jìn)一步佐證投杯湯可降低機體炎癥水平,這可能與方劑中各味中藥的現(xiàn)代藥理作用有關(guān),麻黃、杏仁可減輕氣道損傷,有效降低炎癥反應(yīng),紫菀、款冬花有效成分對氣管平滑肌痙攣有明顯的解痙作用,還能夠增強免疫力,降低炎癥反應(yīng)。半夏、細(xì)辛可提高機體免疫和新陳代謝功能,同時具有抑菌抗炎鎮(zhèn)痛等作用。桂枝、生姜可擴(kuò)張血管,解熱鎮(zhèn)痛,抗菌、抗敏、消炎[26]?？梢娡侗瓬懈髦兴幏犀F(xiàn)代中藥藥理學(xué)對癥治療的特性,方劑可從整體出發(fā)有效降低患者炎癥反應(yīng),中西醫(yī)結(jié)合對氣道炎癥反應(yīng)達(dá)到更好的控制效果。

綜上所述,投杯湯聯(lián)合沙美特羅替卡松粉吸入劑治療肺脾兩虛型支氣管哮喘患者可顯著改善肺功能和通氣情況,并降低氣道炎癥。