藤龍補(bǔ)中湯聯(lián)合化療治療晚期結(jié)直腸癌療效研究

鄭佳露,鄭金洲,顧 賢

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科,上海 200032)

結(jié)直腸癌屬于較常見的一種惡性腫瘤,早期癥狀不明顯,故確診時大多已發(fā)展至中晚期,往往已錯過最佳手術(shù)治療時機(jī)[1]。化療是治療該病的主要手段,但化療的不良反應(yīng)會隨著治療時長和劑量而增加,癌因性疲乏狀態(tài)也隨之加重,導(dǎo)致患者難以耐受化療療程,治療效率降低。有關(guān)研究顯示,晚期結(jié)腸癌患者化療后,復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的幾率仍較高,5年生存率未見明顯提高[2]。因此,如何降低化療的不良反應(yīng),改善癌因性疲乏狀態(tài),提升患者化療耐受性,一直是臨床十分關(guān)注的課題。近年來,中醫(yī)藥在腫瘤治療中發(fā)揮了雙向調(diào)節(jié)的獨(dú)特優(yōu)勢。中醫(yī)認(rèn)為,脾虛證是晚期結(jié)直腸癌的主要證型,脾虛日久、水停痰飲、痰凝成瘀,應(yīng)以健脾、利濕、解毒為治則[3]。藤龍補(bǔ)中湯劑是龍華醫(yī)院的院內(nèi)制劑,本研究旨在探討藤龍補(bǔ)中湯劑聯(lián)合化療對晚期結(jié)直腸癌的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院2018年9月至2022年9月收治的晚期結(jié)直腸癌患者100例,納入患者TNM分期為Ⅳ期,按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和中藥組,每組50例。對照組男27例,女23例;年齡51～75歲,平均(65.73±8.46)歲;直腸癌21例,結(jié)腸癌29例;中藥組男26例,女24例;年齡50～73歲,平均(64.47±8.23)歲;直腸癌19例,結(jié)腸癌31例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。納入患者及其家屬對本試驗(yàn)充分知情,并自愿簽訂書面知情同意書。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范》[4]制訂結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中醫(yī)肛腸科常見病診療指南》[5]脾虛瘀毒證辨證標(biāo)準(zhǔn),主癥:腹脹,腹痛,疲乏,便血;次癥:腹瀉或便秘,惡心嘔吐,少食納呆,腹部腫塊;舌淡紫,舌邊呈齒輪狀或有瘀斑,脈細(xì)澀或細(xì)弦。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①符合結(jié)直腸癌脾虛瘀毒證診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)手術(shù)探查或影像學(xué)、組織病理學(xué)確診;②TNM分期為Ⅳ期;③年齡50～75歲;④預(yù)計生存時間≥3個月;⑤意識清楚,依從性好;⑥卡氏功能評分(Karnofsky,KPS)70～90分。排除標(biāo)準(zhǔn):①近3個月內(nèi)接受過同類型治療方案或?qū)Ρ狙芯克幬锍煞诌^敏者;②合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者;③合并肝、肺等遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者;④伴消化道急性梗阻、出血者;⑤合并急性嚴(yán)重感染者;⑥重要臟器功能障礙者;⑦妊娠期或哺乳期者;⑧精神異常者。脫落標(biāo)準(zhǔn):①病情進(jìn)展,繼發(fā)嚴(yán)重感染、出血、功能衰竭等;②無法耐受治療,依從性較差,放棄治療者;③突發(fā)急性并發(fā)癥,無法繼續(xù)治療或死亡者。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組:予以XELOX方案治療。將130 mg/m2奧沙利鉑(國藥準(zhǔn)字H20000337)加入至250 ml的5%葡萄糖溶液中,靜滴2 h;并口服卡倍他濱片(國藥準(zhǔn)字H20073023),早、晚餐后30 min口服,每次劑量為1000 mg/m2,連續(xù)治療14 d,然后停用7 d,以此為1個化療周期,共治療3個周期。

1.2.2 中藥組:在化療基礎(chǔ)上予以藤龍補(bǔ)中湯治療。藤龍補(bǔ)中湯組成:藤梨根、半枝蓮、薏苡仁各30 g,蛇莓、龍葵、茯苓、白術(shù)、槲寄生各15 g;隨癥加減:惡心嘔吐者加姜半夏9 g;便秘者加熟地黃15 g;腹瀉者加芡實(shí)15 g;腹痛者加延胡索15 g;乏力者加黨參15 g;食欲不振者加山楂9 g,雞內(nèi)金12 g;腹脹者加陳皮9 g;腸鳴者加防風(fēng)6 g;手足綜合征者加地膚子15 g;口腔黏膜炎者加蘆根15 g;血小板降低者加花生衣9 g;白細(xì)胞減少者加雞血藤15 g;防治外周神經(jīng)毒性加天麻15 g;貧血者加炒白芍15 g;以水分煎2次,合并煎液200 ml,早晚分服,每次100 ml,與化療配合全程使用。

1.3 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥候積分:參照相關(guān)文獻(xiàn)評估兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分,采取4級評分法,將主癥腹痛腹脹、乏力、便血3項(xiàng),按癥候輕重計為0～6分;次癥:腹瀉或便秘、惡心嘔吐、少食納呆、腹部腫塊4項(xiàng),按癥候輕重計為0～3分;總分為0～30分,分值越高,代表癥候越嚴(yán)重[6]。②KPS、簡明疲乏量表(Brief Fatigue Inventory,BFI)評分:采用KPS量表對患者生存質(zhì)量進(jìn)行評分,采取5級評分法,總分100分,≥70分為生活可自理,<60分者多數(shù)難耐受化療等治療;分值越低,代表健康狀態(tài)越差[7]。采用BFI對患者癌因性疲乏狀態(tài)進(jìn)行評價,采用0～10分的11級計分方式,0分為無疲憊,1～3分為輕度疲憊,4～6分為重度疲憊,7～9分為重度疲憊,10分為極度疲憊,共9個條目,合計總分除以條目數(shù),算出BFI評分,分值越高,代表疲憊感越重[8]。③炎性因子:收集兩組患者治療前后清晨空腹靜脈血8 ml,離心分離出血清,采用全自動生化分析儀以酶聯(lián)免疫吸附法對血清超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-2(Interleukin-2,IL-2)、白介素-4(Interleukin-4,IL-4)進(jìn)行檢測。④腫瘤標(biāo)志物:采用全自動免疫分析儀以酶聯(lián)免疫吸附法對腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(Carbohydrate antigen 199,CA199)、糖類抗原CA72-4(Carbohydrate antigen72-4,CA72-4)進(jìn)行檢測。⑤T細(xì)胞亞群:通過對血液標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)抗凝、淋巴細(xì)胞分離液處理后,將外周血單核細(xì)胞液篩出,采用流式細(xì)胞儀對T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+進(jìn)行檢測。以上操作均按試劑盒上說明書規(guī)范進(jìn)行。⑥化療不良反應(yīng):主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、骨髓抑制、手足綜合征、口腔黏膜炎、肝腎功能損害等,按程度輕重分為Ⅰ-Ⅳ級,級別越高,代表不良反應(yīng)越重[9]。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 以實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定[10]。完全緩解(CR):完全消除瘤體,維持時長≥1個月;部分緩解(PR):縮小瘤體體積≥50%,且維持時長≥1個月;穩(wěn)定(SD):瘤體體積增大≤25%,或縮小<50%,且維持時長≥1個月;進(jìn)展(PD):瘤體體積增大>25%?？傆行?(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。以[例(%)]表示計數(shù)資料,比較采用卡方檢驗(yàn);等級資料比較采用Z檢驗(yàn);以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示計量資料,比較采用t檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表1。與治療前比較,中藥組治療后中醫(yī)癥候主癥積分、次癥積分、總積分下降,且治療后中藥組以上積分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組治療前后KPS、BFI評分比較 見表2。與治療前比較,中藥組治療后KPS評分明顯升高,BFI評分明顯降低(均P<0.05);且治療后中藥組KPS評分高于對照組,BFI評分低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后KPS、BFI評分比較(分)

2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表3。與治療前比較,中藥組治療后hs-CRP、TNF-α水平明顯降低,IL-2、IL-4水平明顯升高(均P<0.05);且治療后中藥組hs-CRP、TNF-α水平低于對照組,IL-2、IL-4水平高于對照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 見表4。與治療前比較,中藥組治療后腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199、CA72-4水平明顯下降(均P<0.05);且治療后中藥組以上指標(biāo)低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.5 兩組治療前后T細(xì)胞亞群比較 見表5。與治療前比較,中藥組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯升高,CD8+顯著降低(均P<0.05);治療后中藥組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組,CD8+低于對照組(均P<0.05)。

表5 兩組治療前后T細(xì)胞亞群比較

2.6 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表6。治療期間所有患者胃腸道反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、骨髓抑制、手足綜合征、口腔黏膜炎、肝腎功能損害等不良反應(yīng)分度均為Ⅰ-Ⅳ度,兩組以上不良反應(yīng)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

2.7 兩組臨床療效比較 見表7。兩組均無脫落病例,中藥組總有效率和疾病控制率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。

表7 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

結(jié)直腸癌早期癥狀不典型,故通?；颊叽_診時已至中晚期,已錯失最佳手術(shù)時機(jī),故臨床治療多應(yīng)用化療治療,但化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時會損傷造血細(xì)胞、免疫細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等正常細(xì)胞,還破壞腸道菌群生理平衡,造成腸道菌群失調(diào),誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)。因此,化療常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制、周圍神經(jīng)毒性、多種血細(xì)胞含量減少、免疫功能降低、胃腸道反應(yīng)、肝腎損害等[11]。相關(guān)研究表明,腸道菌群與機(jī)體免疫間存在密切的關(guān)系,一旦腸道菌群穩(wěn)態(tài)被破壞,其就無法與分泌型免疫球蛋白A共同構(gòu)建腸道免疫屏障,導(dǎo)致病原體容易侵入腸道,引發(fā)炎癥反應(yīng),降低機(jī)體免疫功能[12]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群失調(diào)與脾虛證密切相關(guān)[13]。中醫(yī)認(rèn)為,結(jié)直腸晚期多為脾虛證,化療后可引起腸道菌群失調(diào),加重脾虛證,降低免疫功能,誘發(fā)炎癥反應(yīng);同時還可加重納差、乏力等癌因性疲乏狀態(tài),患者化療依從性會大大降低,從而整體治療效率也降低。

中醫(yī)學(xué)將結(jié)直腸癌納入“腸風(fēng)”“腸覃”“臟毒”“腸瘤”等范疇,《內(nèi)經(jīng)》中有:“腸覃者,寒氣客于腸外,與衛(wèi)氣相搏,氣不得營”;還有《靈樞·刺節(jié)真邪》云:“有所結(jié),氣歸之,衛(wèi)氣留之,不得復(fù)反,津液久留,合而為腸瘤”,指出腸瘤、腸覃可因衛(wèi)氣不營、邪氣侵襲所致[14]。中醫(yī)認(rèn)為,結(jié)直腸癌的發(fā)病與情志內(nèi)傷和飲食不節(jié)密切相關(guān),且正氣不足,素體虧虛,外邪入體,凝滯邪毒于大腸脈絡(luò),久蘊(yùn)而發(fā)病[15]。《醫(yī)宗金鑒·積聚》記載:“屢攻屢補(bǔ),以平為期”,指出病腸中積聚者,腹內(nèi)結(jié)塊,病在血分;脾主氣血生化,因此,此病以脾虛為本,脾虛則水化不利,營衛(wèi)失調(diào),濕氣聚于中焦,凝而成痰飲,瘀血滯于經(jīng)絡(luò)不去,日久成癌毒,故應(yīng)以健脾利濕、解毒祛瘀為治則[16]。

本研究結(jié)果顯示,中藥組在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用藤龍補(bǔ)中湯,治療后中醫(yī)癥候積分、KPS評分、BFI評分、腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前明顯改善,且改善程度皆顯著優(yōu)于對照組;中藥組不良反應(yīng)分級明顯低于對照組;治療結(jié)束后,中藥組療效總有效率和疾病控制率均明顯高于對照組;提示藤龍補(bǔ)中湯可協(xié)同化療增效,通過降低化療不良反應(yīng),減輕癌因性疲乏狀態(tài),改善機(jī)體功能和相關(guān)癥候。藤龍補(bǔ)中湯中的藤梨根,可清熱解毒、祛風(fēng)除濕;半枝蓮清熱解毒、祛瘀消癥;藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),二者皆有抑制細(xì)胞增殖,激發(fā)失巢和細(xì)胞凋亡,抗血管生成和抑制轉(zhuǎn)移等作用[17-18]。蛇莓涼血解毒、清熱散結(jié);藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),其具有抑制細(xì)胞增殖,激發(fā)失巢和細(xì)胞凋亡,抑制血管生成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,調(diào)節(jié)免疫等作用[19];龍葵活血祛瘀、清熱解毒;藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),其具有較強(qiáng)的抗炎作用,還可協(xié)同化療增效,誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡,抑制細(xì)胞增殖和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,抗血管生成、抑制轉(zhuǎn)移[20];茯苓、白術(shù)、薏苡仁合用,健脾燥濕、清熱排濁、養(yǎng)血安神;槲寄生善祛風(fēng)除濕,還可補(bǔ)益肝腎;全方合用,共奏健脾利濕、解毒祛瘀之功。前期實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),藤龍補(bǔ)中湯可通過下調(diào)Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制結(jié)締組織生長因子表達(dá),從而明顯抑制大腸癌轉(zhuǎn)移;通過抑制細(xì)胞周期素D1重組蛋白表達(dá),阻礙大腸癌生長和轉(zhuǎn)移,誘導(dǎo)癌細(xì)胞衰老、凋亡[21-23]。

研究指出,腸癌患者T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平與生存期存在正相關(guān),調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能對改善患者生存有積極的意義[24]。因此,臨床常監(jiān)測T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+變化,作為評估腫瘤患者病情和預(yù)后的重要參考指標(biāo),通過活化Th1/Th2細(xì)胞,促進(jìn)分泌IL-2、IL-4等細(xì)胞因子,調(diào)控體液和細(xì)胞免疫,發(fā)揮溶解和吞噬靶細(xì)胞等重要作用[25]。本研究結(jié)果顯示,中藥組加用藤龍補(bǔ)中湯后,炎癥因子和T細(xì)胞亞群均較治療前明顯改善,且改善程度明顯優(yōu)于對照組,究其原因,藤龍補(bǔ)中湯重在治本,通過補(bǔ)益脾氣重建胃腸道功能,調(diào)控體液和細(xì)胞免疫反應(yīng),發(fā)揮消炎、抗炎和抗腫瘤的作用,也減少化療相應(yīng)的不良反應(yīng);同時通過健脾利濕、解毒祛瘀,協(xié)同化療增強(qiáng)滅殺癌細(xì)胞之效,兼顧扶正和祛邪之功[26]。

綜上所述,藤龍補(bǔ)中湯劑聯(lián)合化療可提升晚期結(jié)直腸癌的療效,改善癌因性疲乏癥狀和日常生活能力,降低炎癥因子和腫瘤標(biāo)志物水平,調(diào)節(jié)免疫功能,減少化療不良反應(yīng)。