清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮治療特發(fā)性肺纖維化療效及對(duì)患者支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長(zhǎng)因子的影響

黃振峰,于會(huì)勇,王成祥

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué),北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院呼吸科,北京 100029)

近年來(lái),間質(zhì)性肺炎發(fā)病率呈上升趨勢(shì),其中,特發(fā)性肺纖維化是該疾病的常見(jiàn)類(lèi)型,其病理改變主要為肺泡結(jié)構(gòu)紊亂、彌漫性肺纖維化等,具有起病隱匿、預(yù)后差、病情進(jìn)展快、病死率高等特點(diǎn)[1]。目前,特發(fā)性肺纖維化的病因尚未明確,多認(rèn)為和環(huán)境、微生物感染、反射性輻射等多種因素有關(guān),患者常有干咳、勞累性氣促、杵狀指、呼吸困難等臨床表現(xiàn),在病情發(fā)展晚期患者易出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭[2]。吡非尼酮是臨床西醫(yī)治療特發(fā)性肺纖維化的常用藥物,可有效抑制促纖維化細(xì)胞因子活性,抑制成纖維細(xì)胞增殖,還能延緩病情進(jìn)展,改善肺功能,從而降低病死率[3]。目前特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制尚不明確,西醫(yī)治療需長(zhǎng)期、反復(fù)用藥,藥物不良反應(yīng)較多,對(duì)患者的預(yù)后十分不利[4]。中醫(yī)學(xué)將特發(fā)性肺纖維化歸屬于“肺痹”“肺痿”等范疇,其病性總屬本虛標(biāo)實(shí),臨床以陰虛肺燥證最為常見(jiàn),該證患者常因消渴、熱病和痰熱喘嗽等溫?zé)岵“Y遷延日久,熱壅上焦,熏蒸肺葉,消灼陰津,變生涎沫,使得肺燥陰竭,損肺致痿,其治療宜以滋陰潤(rùn)肺、生津清燥為法則[5]。中西醫(yī)聯(lián)合治療特發(fā)性肺纖維化可充分利用中醫(yī)藥辨證施治、整體調(diào)節(jié)的診療特色,發(fā)揮協(xié)同治療效果[6]。基于此,本研究探討清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮治療治療陰虛肺燥型特發(fā)性肺纖維化療效,并觀察該療法對(duì)肺纖維化指標(biāo)及支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長(zhǎng)因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年12月北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院收治的96例特發(fā)性肺纖維化患者為研究對(duì)象,采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組男26例,女22例;年齡51～74歲,平均(64.87±4.26)歲;病程9～72個(gè)月,平均(22.93±5.54)個(gè)月;平均體重指數(shù)(27.07±2.28)kg/m2。觀察組男27例,女21例;年齡50～73歲,平均(65.23±4.17)歲;病程8～74個(gè)月,平均(23.15±5.46)個(gè)月;平均體重指數(shù)(27.11±2.15)kg/m2。兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[7]及Fleischner學(xué)會(huì)關(guān)于特發(fā)性肺纖維化的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],相關(guān)癥狀、體征符合間質(zhì)性肺疾病。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》[9]及《特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)(2019版)》[10]中陰虛肺燥證的診斷標(biāo)準(zhǔn),主癥:氣急喘促,咳吐濁唾,咳聲不揚(yáng),口渴咽干,手足心熱;次癥:潮紅盜汗,形體消瘦,皮膚干燥,毛發(fā)干枯;舌診可見(jiàn)舌質(zhì)紅、少津和少苔,脈虛數(shù)。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①患者臨床資料完整,符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②依從性好,可配合研究者;③年齡≤75歲。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并肺脹、肺結(jié)核、肺心病和胸膜病變等其他呼吸系統(tǒng)疾病者;②合并嚴(yán)重精神疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病等;③同時(shí)參加其他臨床試驗(yàn)者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組:給予吸氧、止咳、糾正酸堿度失衡等對(duì)癥治療。同時(shí)給予吡非尼酮(國(guó)藥準(zhǔn)字H20133376,規(guī)格:100 mg)口服,600 mg/d,3次/d,服用2周后逐漸調(diào)整劑量至1200～1800 mg/d,3次/d,連續(xù)治療3個(gè)月,叮囑患者保持清淡飲食,規(guī)律作息。

1.2.2 觀察組:在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合清燥救肺湯治療。清燥救肺湯組成:桑葉、石膏(包煎)各10 g,人參(另煎)、苦杏仁、枇杷葉各5 g,胡麻仁、麥門(mén)冬、甘草各6 g,阿膠(烊化)3 g。隨癥加減:喘促不止者加苦杏仁、枇杷葉至各10 g;咳中帶血加側(cè)柏葉8 g;高熱、肺熱明顯者加重石膏至20 g;咽干喉痛明顯者加馬勃6 g。1劑/d,分早中晚3次口服,連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 中醫(yī)癥候評(píng)分:于治療前和治療3個(gè)月后對(duì)患者氣急喘促、咳吐濁唾、口渴咽干、手足心熱和舌紅脈虛數(shù)進(jìn)行評(píng)分,每項(xiàng)分值0～3分,分?jǐn)?shù)越高表示癥候越嚴(yán)重。肺纖維化指標(biāo):于治療前和治療3個(gè)月后對(duì)患者肺纖維化指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),包括層粘蛋白(Laminin,LN)、透明質(zhì)酸(Haluronic acid,HA)和Ⅲ型前膠原(Procollagen type Ⅲ,PC Ⅲ)。抽取患者晨起空腹靜脈血5 ml,分離血清,采用放射性免疫法進(jìn)行測(cè)定。支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長(zhǎng)因子:于治療前和治療3個(gè)月后檢測(cè)支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ(Insulin-like growth factor Ⅰ,IGF-Ⅰ)和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白(Human insulin-like growth factor binding protein 4,IGFBP-4)水平。選取病灶肺舌葉或中葉行支氣管肺泡灌洗,通過(guò)雙層無(wú)菌紗布過(guò)濾支氣管肺泡灌洗液,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。肺功能恢復(fù)指標(biāo):于治療前和治療3個(gè)月后對(duì)肺一氧化碳彌散量(Diffusion lung capacity of carbon monoxide,DLCO)、第一秒用力肺活量(Forced expiratory volume in one second,FEV1)和6 min步行實(shí)驗(yàn)(6 minute walk distance,6MWD)進(jìn)行評(píng)估,其中DLCO和FEV1使用肺功能檢測(cè)儀進(jìn)行測(cè)定。不良反應(yīng):對(duì)兩組治療期間出現(xiàn)的腹瀉、惡心嘔吐、食欲不振等不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),比較其發(fā)生率。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療3個(gè)月后根據(jù)患者癥狀恢復(fù)情況,并參考《特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)》[11]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定。顯著進(jìn)步:患者刺激性干咳和呼吸困難癥狀得到有效控制,每日癥狀出現(xiàn)時(shí)間累計(jì)不超過(guò)10 min,胸部CT顯示斑片狀、云絮狀陰影減少80%以上,且中醫(yī)癥候積分減少85%以上;顯效:患者刺激性干咳和呼吸困難癥狀明顯改善,每日癥狀出現(xiàn)時(shí)間累計(jì)不超過(guò)20 min,胸部CT顯示斑片狀、云絮狀陰影減少60%～80%,中醫(yī)癥候積分減少70%以上;有效:患者刺激性干咳和呼吸困難癥狀減輕,每日癥狀出現(xiàn)時(shí)間累計(jì)不超過(guò)30 min,胸部CT顯示斑片狀、云絮狀陰影減少50%～60%,中醫(yī)癥候積分減少30%以上;無(wú)效為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者?？傆行?(顯著進(jìn)步+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,采用χ2檢驗(yàn);P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見(jiàn)表1。兩組治療前氣急喘促、咳吐濁唾、口渴咽干、手足心熱和舌紅脈虛數(shù)癥候積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后氣急喘促、咳吐濁唾、口渴咽干、手足心熱和舌紅脈虛數(shù)的癥候積分較治療前顯著降低,且觀察組治療后上述中醫(yī)癥候積分顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表1 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.2 兩組治療前后肺纖維化指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。兩組治療前LN、HA、PC Ⅲ指標(biāo)水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后LN、HA、PC Ⅲ水平較治療前顯著降低,且觀察組治療后以上肺纖維化指標(biāo)值顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表2 兩組治療前后肺纖維化指標(biāo)比較(μg/L)

2.3 兩組治療前后支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較 見(jiàn)表3。兩組治療前IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平較治療前明顯降低,且觀察組IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平低于對(duì)照組(均P<0.05)。

表3 兩組治療前后支氣管肺泡灌洗液IGF-Ⅰ、IGFBP-4水平比較(ng/ml)

2.4 兩組治療前后肺功能恢復(fù)指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。兩組治療前DLCO、FEV1、6MWD比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組治療后DLCO、FEV1、6MWD較治療前顯著升高,且觀察組治療后上述肺功能恢復(fù)指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。

表4 兩組治療前后肺功能恢復(fù)指標(biāo)比較

2.5 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表5。觀察組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間,對(duì)照組出現(xiàn)食欲不振2例,惡心1例,腹瀉1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.33%(4/48);觀察組頭痛1例,惡心1例,不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.17%(2/48),但兩組患者均耐受,且未經(jīng)其他治療自行好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.178,P>0.05)。

3 討 論

特發(fā)性肺纖維化是一種局限于肺部的間質(zhì)性肺部炎癥,其肺泡上皮細(xì)胞出現(xiàn)異常激活,誘導(dǎo)肺纖維細(xì)胞過(guò)度增殖形成纖維瘢痕,肺泡壁彌漫性炎癥,并在肺間質(zhì)形成纖維蛋白沉積,破壞肺組織結(jié)構(gòu),使得肺通氣功能降低。特發(fā)性肺纖維化臨床起病隱匿,病情進(jìn)展呈活動(dòng)性進(jìn)行性呼吸困難、肺組織纖維化特征[13]。目前西醫(yī)主要通過(guò)抑制上皮細(xì)胞損傷、炎癥介質(zhì)及成纖維細(xì)胞增殖等方面對(duì)該疾病進(jìn)行治療,以延緩病情進(jìn)展,提高患者的生存質(zhì)量。吡非尼酮一種多效性的吡啶化合物,通過(guò)減少肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子的釋放,發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化特性,能夠抑制促纖維化和促炎細(xì)胞因子,抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積,顯著延緩用力肺活量下降速率,起到抗肺部纖維化的作用[14]。由于特發(fā)性肺纖維化是一種肺部慢性虛損性疾病,單純西藥治療的作用較為局限,而中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)在臨床中逐漸凸顯。

“特發(fā)性肺纖維化”并非中醫(yī)病名,可歸屬于中醫(yī)“肺痿”范疇,臨床癥狀以咳吐濁唾、胸悶氣短為主要表現(xiàn),《臨證指南醫(yī)案·肺痿門(mén)》曰:“肺痿一癥,概述津枯液燥,多由汗下傷正所致。夫痿者,萎也,如草木之萎而不榮,為津亡氣竭也”,認(rèn)為該病因肺津不足、肺失所養(yǎng)引發(fā)。其病位除肺之本臟之外多涉及脾腎,病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí),本虛主要包括陰虛、氣虛和津傷,標(biāo)實(shí)則以痰瘀阻絡(luò)為主。該病在病情進(jìn)展過(guò)程中可因患者體質(zhì)和病因等因素的不同,表現(xiàn)出陰虛肺燥、肺腎氣虛、氣陰兩虛和瘀阻肺絡(luò)等證候[15]。其中,陰虛肺燥證最為常見(jiàn),該證可因感六淫邪毒、內(nèi)傷諸疾等引起,出現(xiàn)咳嗽、咽痛和發(fā)熱惡寒等肺衛(wèi)表證。隨著病情遷延日久不愈,外邪、痰濁易從熱化,使得熱壅上焦,消灼肺津,肺氣耗損,積微至著,肺津大虧,一方面肺失濡養(yǎng)而氣絡(luò)損傷,肺臟無(wú)法宣發(fā)氣機(jī)而咳逆,日久肺氣耗傷,肺之氣運(yùn)不暢,肺臟宣降功用失常,咳喘反復(fù),遷延不愈;另一方面脾上輸津液歸于肺,肺臟受損布津功能失宜,水精輸布失度,不能外達(dá)散于皮毛,亦無(wú)法內(nèi)灑陳于臟腑,致使津液蓄積貯留胸肺,日久郁熱,得熱煎熬,熏蒸為涎沫,煩滿(mǎn)嘔惡,咳吐而出[16]。本研究根據(jù)特發(fā)性肺纖維化陰虛肺燥證患者證候特點(diǎn),治療以滋陰清燥、生津潤(rùn)肺為法則,選用出自《醫(yī)門(mén)法律》的經(jīng)典方劑清燥救肺湯加減治療。該方為溫燥傷肺之常用方,以干咳無(wú)痰、氣逆而喘、舌干少苔和脈虛數(shù)為辨證要點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后氣急喘促、咳吐濁唾、口渴咽干、手足心熱和舌紅脈虛數(shù)的癥候積分均較治療前顯著降低,觀察組治療后上述中醫(yī)癥候積分均顯著低于對(duì)照組;且觀察組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組。這說(shuō)明清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮可改善特發(fā)性肺纖維化患者的陰虛肺燥證候,提高臨床療效。這可能是由于清燥救肺湯方中重用味寒并以燥濕之性的桑葉為君,取其寒潤(rùn)入肺走腎,清透宣泄肺中燥熱。臣以石膏辛寒清泄肺熱,麥門(mén)冬甘寒滋陰潤(rùn)肺,一者清肺經(jīng)之熱以助桑葉祛除溫燥,二者潤(rùn)肺金之燥以兼顧損傷之肺津。佐少量苦杏仁、枇杷葉肅肺降氣,與桑葉宣肺之功相配,升降均衡,能助肺氣暢于胸膈,而祛除痰涎喘促;阿膠、胡麻仁養(yǎng)陰潤(rùn)燥,使肺得濡潤(rùn)之性,助桑葉清肺中浮火兼能治肺燥;人參甘溫益氣生津,滋補(bǔ)五臟,大補(bǔ)元?dú)?匡扶正氣。使以甘草健脾益氣,祛痰止咳,兼以甘緩之性調(diào)和諸藥。該方由辛寒清熱與益氣養(yǎng)陰藥物組成,清熱無(wú)傷津之弊,宣肺無(wú)耗氣之慮,恢復(fù)肺臟司呼吸、朝百脈功能,使燥熱得散,氣陰得復(fù),肺金得潤(rùn),則肺之清氣肅而治節(jié)行,喘促咳唾諸癥自除,有效緩解肺痿癥狀,提高臨床療效。

LN、HA和PC Ⅲ是細(xì)胞纖維化的重要成分,廣泛存在于結(jié)締組織和皮膚玻璃體中,一旦組織出現(xiàn)異常纖維化,以上因子會(huì)從組織分泌進(jìn)入血液,從而進(jìn)入肺部,加快肺組織纖維化,故其血清水平可反映肺組織纖維化活動(dòng)度和程度[17]。胰島素樣生長(zhǎng)因子IGF-Ⅰ可抑制活化的肺成纖維細(xì)胞凋亡,促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞生長(zhǎng);IGFBP-4可通過(guò)拮抗劑精準(zhǔn)調(diào)節(jié)相應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸募集炎癥細(xì)胞,誘發(fā)成纖維細(xì)胞過(guò)度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)大量聚集,促進(jìn)肺纖維化[18]。本研究結(jié)果顯示,兩組治療后LN、HA、PC Ⅲ、IGF-Ⅰ和IGFBP-4水平均較治療前顯著降低,且觀察組治療后以上肺纖維化指標(biāo)和支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長(zhǎng)因子水平均顯著低于對(duì)照組。吳振起等[19]研究顯示,清燥救肺湯在肺纖維化模型大鼠中可緩解肺泡炎癥,發(fā)揮抗纖維化作用,與本研究結(jié)果相似,其原因可能是清燥救肺湯所含的藥物成分可抑制多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)和自噬通路,抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá),可有效緩解特發(fā)性肺纖維化患者肺纖維化程度,降低支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長(zhǎng)因子水平。

肺痿患者肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生,肺泡間隔增厚影響氣體交換功能,肺泡毛細(xì)血管氣體彌散異常,DLCO數(shù)值明顯降低,且彌漫性肺間質(zhì)纖維化使得肺內(nèi)毛細(xì)血管床減少,肺組織的彈性功能減退,肺組織順應(yīng)性降低,導(dǎo)致肺擴(kuò)張受限和肺活量減少,出現(xiàn)氣道阻塞性通氣障礙,肺功能檢測(cè)可見(jiàn)FEV1和6MWD明顯低于正常值。以上指標(biāo)均在評(píng)價(jià)特發(fā)性肺纖維化疾病進(jìn)展中具有高度敏感性,是評(píng)估患者預(yù)后的重要指標(biāo)[20]。本研究選取DLCO、FEV1和6MWD為肺功能恢復(fù)觀察指標(biāo),結(jié)果顯示兩組治療后DLCO、FEV1和6MWD數(shù)值較治療前顯著升高,且觀察組治療后的上述肺功能恢復(fù)指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組。這說(shuō)明清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮可有效改善肺功能,其機(jī)制可能與清燥救肺湯組方規(guī)律符合治療特發(fā)性肺纖維化病機(jī)有關(guān),方中有效成分一方面可促進(jìn)膠原的水解,抑制膠原蛋白的沉積,減輕纖維化病理改變,利于肺泡結(jié)構(gòu)逐漸修復(fù),改善肺組織順應(yīng)性;另一方面通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),促進(jìn)咽部和支氣管黏膜黏液分泌,改善氣道阻塞性通氣障礙,促進(jìn)肺功能恢復(fù)[21]。本研究結(jié)果亦顯示,兩組不良反應(yīng)比較未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,說(shuō)明聯(lián)用清燥救肺湯未增加不良反應(yīng),安全性好。

綜上所述,清燥救肺湯聯(lián)合吡非尼酮可有效緩解特發(fā)性肺纖維化患者肺纖維化程度,降低支氣管肺泡灌洗液胰島素樣生長(zhǎng)因子水平,提高肺功能,并改善陰虛肺燥證候,提高臨床療效,安全性好。