難治性糖尿病性黃斑水腫的治療現(xiàn)狀及展望

徐達(dá)華 陳梅

據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)統(tǒng)計,截至2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億),預(yù)計到2045年全球?qū)⑦_(dá)到10.9%(7億),而中國糖尿病患者人數(shù)約1.116億,連續(xù)多年位居世界第一[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy ,DR)是糖尿病性微血管疾病中最重要的表現(xiàn),是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。而糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)是DR的常見表現(xiàn),也是導(dǎo)致DR患者視力下降的主要原因之一,影響著約7%的糖尿病患者視力[2,3]。目前的主要治療方式有激光、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growther factor, VEGF)藥物、糖皮質(zhì)激素、手術(shù)、中藥、多種方式聯(lián)合治療。

自從抗VEGF藥物問世以來,因其具備良好的治療效果,以及并發(fā)癥少等優(yōu)點,已經(jīng)成為DME的首選治療方式[4]。雖然抗VEGF藥物效果顯著,但高達(dá)50%患者多次行玻璃體腔注射抗VEGF藥物后,黃斑水腫持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)生,視力無提高甚至下降[5,6]。其中,DME患者經(jīng)過充分視網(wǎng)膜激光光凝或玻璃體腔注射抗VEGF藥物后3個月,黃斑中心凹厚度(central macular thickness, CMT)下降<10%或CMT≥300 μm或視力下降者,稱之為頑固性或難治性糖尿病性黃斑水腫[7]。難治性糖尿病性黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制不明,其治療棘手、預(yù)后差,給患者及社會帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前臨床上難治性DME治療方案有手術(shù)、激光、藥物、聯(lián)合治療等。但無相關(guān)治療共識或指南[8]。本文對難治性DME的治療現(xiàn)狀及展望作一綜述。

一、病理生理機(jī)制

難治性DME的發(fā)病機(jī)制尚不明確,多數(shù)研究認(rèn)為與各種炎癥反應(yīng)相關(guān)。DME患眼內(nèi)多種炎性反應(yīng)介質(zhì)和細(xì)胞因子明顯升高,如VEGF、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1, MCP-1)、白細(xì)胞介素-6(interleuking-6,IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleuking-8,IL-8)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、細(xì)胞間黏附分子(Intercellular Adhesion Molecule,ICAM)、胎盤生長因子(Placenta Growth Factor, PIGF)等,這些炎癥因子共同作用可能導(dǎo)致難治性DME的發(fā)生。

Jin-woo等[9]對DME患者進(jìn)行回顧性研究,根據(jù)對抗VEGF藥物治療是否敏感分敏感組和難治組,結(jié)果發(fā)現(xiàn)難治組患者房水中炎癥因子IL-8明顯高于敏感組,推測IL-8是唯一與DME患者對治療是否有敏感相關(guān)的因素,可以預(yù)測難治性DME的發(fā)生。

二、藥物治療

1.換其他種類抗VEGF藥物 VEGF與其受體結(jié)合后可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管形成。 VEGF-A水平的升高會引起VEGF-2受體調(diào)節(jié)的血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障發(fā)生破壞,進(jìn)一步導(dǎo)致DME的形成[10]。PIGF參與VEGF-1調(diào)節(jié)的視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE)連接蛋白的破壞,引起血-視網(wǎng)膜外屏障的破壞,導(dǎo)致DME形成。而且PIGF能間接激活VEGF-2,繼而破壞血-視網(wǎng)膜內(nèi)屏障。因此抗VEGF在DME發(fā)生機(jī)制中起到關(guān)鍵作用,抗VEGF藥物是治療DME重要的方法。當(dāng)前常用的抗VEGF藥物有:貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普。

雷珠單抗(ranibizumab)是人源化重組抗VEGF抗體片段,可以結(jié)合VEGF-A片段。貝伐單抗(bevacizumab)是一種重組的人類單克隆IgG1抗體,通過抑制人類VEGF發(fā)揮作用。阿柏西普是由人VEGF受體的結(jié)合區(qū)與人免疫球蛋白G1的可結(jié)晶片段(Vc)融合而成的重組融合蛋白,可與VEGF-A、VEGF-B、胎盤生長因子(PIGF)受體結(jié)合,受體結(jié)合。阿柏西普與VEGF-A的親和力是雷珠單抗的100多倍。雖然抗VEGF藥物作為一個里程碑的革新藥,對DME有顯著的效果,但50%的DME患者存在頑固性黃斑水腫[11]。各種抗VEGF藥物的作用靶點不同,當(dāng)DME患者對一種藥物治療不敏感時,換用其他類型的藥物可以達(dá)到治療效果。多篇文獻(xiàn)表明更換其他類型抗VEGF藥物后,可以明顯改善難治性DME患者的情況[12]。

肖康等[13]對30例頑固性DME患者進(jìn)行研究,由雷珠單抗改為阿柏西普治療,治療1個月后發(fā)現(xiàn)最佳矯正視力(best corrected visual aculity,BCVA)(logMAR)由(0.61±0.26)提升至(0.51±0.19),CMT由(441.77±108.09)μm降至(354.47±83.93)μm。黃波[14]將70例難治性DME患者隨機(jī)分成阿柏西普組和雷珠單抗組進(jìn)行治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿柏西普組在改善視力和降低黃斑水腫等方面均優(yōu)于雷珠單抗。對貝伐單抗治療效果不明顯的患者,改用阿柏西普治療后,患者的視力及黃斑水腫情況得以控制[15]。Ali Salimi等[16]對24例對貝伐單抗治療不敏感的DME患者進(jìn)行研究,換用阿柏西普治療,發(fā)現(xiàn)BCVA(logMAR)(0.49±0.13)提高至(0.41±0.11),CMT下降119.4 μm。對DEX植入劑和雷珠單抗不敏感的患者,改用阿柏西普后患者的病情得以控制[17]。

一項Meta分析[18]結(jié)果表明,對雷珠單抗或貝伐單抗不敏感的難治性DME患者,改用阿柏西普治療后,可以在一定程度上改善患者的病情,提高視力、減輕黃斑水腫、減少復(fù)發(fā)。以上研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)難治性DME患者對雷珠單抗或貝伐單抗治療不敏感時,可以換用其他類型抗VEGF藥物,可能達(dá)到控制黃斑水腫的效果,其中阿柏西普最為常用,推測可能與阿柏西普針對的位點較多有關(guān)。

2.激素制劑 激素治療眼病已經(jīng)有60多年的歷史,具有強(qiáng)大的抗炎作用,可減少各種炎癥介質(zhì)的釋放,降低毛細(xì)血管的通透性,穩(wěn)定血-視網(wǎng)膜屏障功能的作用,減輕病變組織的水腫及滲出,從而緩解黃斑水腫及炎癥反應(yīng)。最常見的副作用為高眼壓和白內(nèi)障[19]。指南將眼內(nèi)激素作為抗VEGF藥物后出現(xiàn)的持續(xù)或復(fù)發(fā)黃斑水腫的二線治療方案[20,21]。在以下情況可首選:妊娠患者、玻璃體切割或白內(nèi)障術(shù)后、存在活動性心腦血管疾病、患者拒絕頻繁注藥治療[22]。常用的激素制劑有曲安奈德(Triamcinolone Acetonide, TA)、地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑、醋酸氟氫松制劑等。

地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(dexamethasone intravitreal implant, DEX)是種可生物降解的緩釋植入物,裝載0.7 mg地塞米松,持續(xù)作用6個月,在2個月時作用達(dá)到高峰。2014年美國FDA批準(zhǔn)DEX用于治療DME及RVO。我國于2021年7月批準(zhǔn)地塞米松植入劑用于治療成年患者的DME。近些年較多學(xué)者發(fā)現(xiàn)DEX對難治性DME患者有著良好的效果[23]。

醋酸氟氫松緩釋裝置是非生物降解型眼內(nèi)緩釋裝置,包括Retisert和Iluvein兩種類型。Retisert裝載0.59 μg醋酸氟氫松,以每天0.5 μg的速率釋放,可持續(xù)作用30個月,Iluvein為3.5 mm×0.37 mm的棒狀藥丸,以0.2 μg的速率釋放醋酸氟氫松,作用時間長達(dá)3年,許多歐洲國家已經(jīng)批準(zhǔn)Iluvein用于治療DME[24]。

蔡萌等[25]將DEX用于治療30例頑固性DME患者,治療后6月隨訪發(fā)現(xiàn),視力(logMAR)由(0.86±0.47)提高至(0.51±0.37),CMT由(495.64±107.23)μm降低至(389.35±95.61)μm。Catharina等[26]進(jìn)行了一項多中心回顧性研究,將難治性DME患者分為兩組,對照組改用DEX,對照組繼續(xù)使用抗VEGF藥物,觀察1年后發(fā)現(xiàn)使用DEX組在改善視力和形態(tài)上方面均優(yōu)于繼續(xù)使用抗VEGF藥物組。一篇納入15篇文獻(xiàn)3859例難治性DME的Meta分析表明[27],對抗VEGF藥物不敏感的患者在進(jìn)行DEX治療后,患者的視力、黃斑水腫情況得以很好的控制。另外兩篇Meta分析也得出相同的結(jié)論[27,28]。

Hong等[29]對54例難治性糖尿病黃斑水腫患者行玻璃體腔注射曲安奈德,隨訪6個月發(fā)現(xiàn)視力明顯提高,CMT顯著下降,在治療后1個月時效果最為明顯。Ahmed等[30]對視網(wǎng)膜前膜引起的難治性DME患者進(jìn)行研究,分別行脈絡(luò)膜上腔和玻璃體強(qiáng)注射曲安奈德,隨訪后發(fā)現(xiàn)兩組提高視力、降低CMT方面、減少ME復(fù)發(fā)等方面無差異,但玻璃體腔注射曲安奈德組出現(xiàn)高眼壓的風(fēng)險更高。

Argyrios等對25例難治性DME患者進(jìn)行研究,進(jìn)行玻璃體腔注射氟氫松治療后,2年后發(fā)現(xiàn)CMT由(497±176)um降低至(267±104)μm,視力(logMAR)由(0.7±0.34)提高至(0.46±0.3)。一項針對氟氫松植入劑(ILUVEIN)的單中心對12例難治性DME患者進(jìn)行研究,植入ILUVEIN后發(fā)現(xiàn)玻璃體中炎癥因子VEGF、PIGF、IL-6、趨化因子IP-10(interferon- inducible protein-10)、MCP-1、CD54明顯下降,黃斑中心凹厚度下降,視力無明顯改善[31]。有研究表明難治性DME患者使用氟氫松植入劑(ILUVEIN),可以降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),減少患者隨訪次數(shù)[32]。

以上研究表明難治性DME患者改用激素制劑,可以控制炎癥反應(yīng)、減輕黃斑水腫,達(dá)到治療的效果,需要密切關(guān)注眼壓變化。目前DEX用于治療難治性DME文獻(xiàn)報道較多、且治療效果肯定。曲安奈德、醋酸氟氫松緩釋也可達(dá)到治療效果,但相關(guān)研究較少,缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù),未來需要更多的研究進(jìn)一步驗證其治療效果。

三、激光治療

傳統(tǒng)激光作為DME經(jīng)典的治療方法,通過熱效應(yīng)達(dá)到封閉血管,減少氧耗從而改善缺血缺氧。部分患者接受激光治療后會出現(xiàn)視網(wǎng)膜瘢痕形成、視野縮小、脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜下纖維化、葡萄膜炎、硬性滲出、黃斑水腫出血、玻璃體積血、疼痛等并發(fā)癥[33,34]。微脈沖激光作為一種新的治療方式,將連續(xù)的激光分割成多個不連續(xù)的激光,選擇性作用于視網(wǎng)膜色素上皮層,不會在視網(wǎng)膜上可見形成瘢痕,可以反復(fù)治療,甚至可以作用在黃斑區(qū)[35]。其主要的作用機(jī)制是選擇性刺激RPE層細(xì)胞,調(diào)節(jié)各種炎癥因子,從而改善黃斑水腫的情況[35]。

Mohammadreza等[36]將21例難治性DME患者隨機(jī)分成兩組,治療組予以微脈沖激光聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗、對照組單純行玻璃體腔注射貝伐單抗,3個月后隨訪發(fā)現(xiàn),治療組CMT由(513±126.29)μm降低至(408.1±95.28)μm,對照組CMT由(494.38±130.7)μm降低至(502.38±145.88)μm,治療組在降低CMT方面優(yōu)于對照組。Kato等[37]根據(jù)FFA、ICGA、OCTA的檢查結(jié)果,對糖尿病性視網(wǎng)膜微血管瘤進(jìn)行標(biāo)記定位,然后使用577激光針對標(biāo)記部位進(jìn)行定位光凝,6月后發(fā)現(xiàn)雖然視力穩(wěn)定無提高,但黃斑中心凹后厚度和黃斑區(qū)視網(wǎng)膜體積明顯下降。

微脈沖激光作為一種新的治療方式,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多種黃斑疾病如DME、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變的治療,且效果良好。但微脈沖激光用于治療難治性DME的研究較少,未來需要大樣本、多中心的臨床隨機(jī)試驗進(jìn)一步驗證微脈沖對難治性DME的治療效果。

四、手術(shù)

對抗VEGF藥物不敏感的患者可以考慮行玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy,PPV)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除術(shù),解除玻璃體視網(wǎng)膜的牽拉,清楚玻璃體內(nèi)的各種炎癥因子,從而起到緩解黃斑水腫的作用。

曾苗等[38]對24只難治性糖尿病黃斑水腫患眼進(jìn)行玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除及視網(wǎng)膜下注射平衡鹽溶液,觀察6個月后發(fā)現(xiàn)治療后視力明顯提高,黃斑水腫消退。蘇銳鋒等[39]對60例難治性DME回顧性研究,聯(lián)合組采用玻璃體切除(PPV)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除,對照組單純行玻璃體切除,術(shù)后6個月時發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組在提高視力、提高黃斑視網(wǎng)膜敏感度、降低CMT等方面由于對照組。李秀娟等[40]對80例患者研究發(fā)現(xiàn),玻璃體注藥聯(lián)合玻璃體切除、內(nèi)界膜剝除可以有效改善難治性DME患者的病情。Hisanori等[41]對30例難治性DME患者采用囊樣水腫切開聯(lián)合或不聯(lián)合纖維蛋白酶進(jìn)行治療,隨訪1年,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組CMT由(565.6±198.7)μm下降至(300.3±99.0)μm,視力明顯改善。Sungsoon等[42]對39例43眼難治性DME的回顧性研究表明,進(jìn)行玻璃體切除術(shù)聯(lián)合地塞米松,隨訪6月后發(fā)現(xiàn)視力由20/67提高至20/39,CMT由(478±122)μm降低至(314±90)μm。Young等[43]對22例難治性DME患者行玻璃體切除術(shù)聯(lián)合地塞米松植入劑,最后發(fā)現(xiàn)BCVA、CMT均得到良好的控制,其中16只眼(73%)的患者不需要再次治療。以上研究表明玻璃體切除術(shù)聯(lián)合不同的治療方式,對難治性DME患者有良好的小效果,但樣本量較小,缺乏臨床隨機(jī)隨機(jī)對照試驗,未來需要更多的研究繼續(xù)探索手術(shù)對難治性DME的治療效果。

五、聯(lián)合治療

目前更多研究發(fā)現(xiàn)一種治療方式效果欠佳,多種方式聯(lián)合可以達(dá)到較好的效果。Muhammad等[44]發(fā)現(xiàn)的玻璃體腔注射曲安奈德聯(lián)合貝伐單抗,可以改善難治性DME患者的視力及黃斑水腫情況。Samir等[45]采用玻璃體切除聯(lián)合內(nèi)界膜剝除及視網(wǎng)膜下注射雷珠單抗,對19例難治性DME患者進(jìn)行研究,6個月后隨訪發(fā)現(xiàn)CMT由(498.58±152.16)μm降至(365.74±120.12)μm。Morteza等將34例難治性DME患者隨機(jī)分成兩組,治療組予以玻璃體腔注射貝伐單抗聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素,對照組單獨行玻璃體腔注射貝伐單抗,隨訪6個月后發(fā)現(xiàn),兩組之間BCVA和CMT改善方面無統(tǒng)計學(xué)意義。

六、總結(jié)

綜上所述,雖然抗VEGF藥物對DME難治性患者良好的效果,但是高達(dá)50%患者M(jìn)E持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)生,大大降低了患者的生活質(zhì)量,給患者及社會帶來巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著各種研究的不斷探索,已經(jīng)有多種方法可以用來治療難治性DME,并且取得一定療效,不足的是缺乏多中心、大樣本、長時間的臨床隨機(jī)對照試驗,無統(tǒng)一的治療指南。相信在未來隨著對發(fā)病機(jī)制的不斷深入研究,嘗試更多的治療方式的對難治性DME的影響,在將來可以探索處出更佳的治療方案。