兒童青光眼角膜改變研究進展

仰昳婕 吳越 郭文毅

兒童青光眼(childhood glaucoma,CG)是一類發(fā)生在兒童的,與眼內(nèi)壓(intraocular pressure, IOP)相關(guān)的眼部損傷[1]。兒童青光眼分為原發(fā)性兒童青光眼和繼發(fā)性兒童青光眼兩大類,前者包括原發(fā)性先天型青光眼(primary congenital glaucoma, PCG)和青少年型開角型青光眼(juvenile open angle glaucoma, JOAG),后者又分為青光眼合并非獲得性眼部疾病、青光眼合并非獲得性全身疾病或綜合征、青光眼合并獲得性疾病和白內(nèi)障術(shù)后繼發(fā)性青光眼[1]。兒童青光眼患者常因屈光不正、視力發(fā)育障礙等問題而視力預(yù)后較差,Kargi等[2]對126例兒童青光眼進行長達30年的隨訪發(fā)現(xiàn),有47%的患者視力不足0.1。因此,如何有效管理兒童青光眼、準(zhǔn)確評估和改善視力預(yù)后是世界青光眼界一直以來的重點和難點。

無論在成人還是兒童青光眼中,IOP升高均是主要的發(fā)病因素。最新研究表明,成人青光眼患者眼壓每升高1 mmHg,每年視神經(jīng)纖維層變薄程度就會增加0.5μm[3]。但不同于成人的是,在兒童青光眼的診斷中,由于多種因素如麻醉狀態(tài)、兒童配合程度、眼球運動等的干擾,眼壓往往是不可靠的評估指標(biāo)[4]。而兒童青光眼的角膜改變?nèi)鏗aab紋、角膜水腫或直徑≥11 mm(新生兒),>12 mm(年齡<1歲兒童),>13 mm(任何年齡)是區(qū)別于成人的最重要的一條診斷依據(jù)[4]。研究表明角膜混濁、Haab紋等與更差的視力預(yù)后存在關(guān)聯(lián)[5,6]。因此,角膜改變作為直觀且具代表性的指標(biāo),在兒童青光眼診斷和預(yù)后評估中具有重要意義。本文將從不同類型兒童青光眼常見的角膜改變?nèi)胧?進而闡述角膜地形和角膜生物力學(xué)等檢測在兒童青光眼中的臨床應(yīng)用價值,以期引起對兒童青光眼角膜改變的高度重視。

一、不同類型兒童青光眼的常見角膜改變

嬰幼兒時期角膜發(fā)育不完善,角膜可塑性強,當(dāng)眼壓升高時眼球壁(包括角膜)尚未成熟的膠原纖維等結(jié)締組織受內(nèi)部壓力而擴張,造成眼球和角膜擴大以及角膜厚度變薄。眼壓長期升高使角膜內(nèi)皮細胞形態(tài)和數(shù)目發(fā)生變化,角膜內(nèi)皮屏障受損,形成角膜水腫和角膜混濁。同時,高眼壓狀態(tài)下角膜不斷被拉伸,當(dāng)超過了角膜的彈性極限后,角膜后彈力層伸展斷裂,形成Haab紋。因此,發(fā)病年齡越早、程度越重的類型越容易出現(xiàn)以上角膜改變。

1.原發(fā)性先天性青光眼 在所有類型的兒童青光眼中,PCG最常出現(xiàn)角膜擴張且程度更重,呈特征性“牛眼”征[7],這可能與其發(fā)病年齡過早以及其眼壓升高程度較大有關(guān)。一項多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn),PCG患兒角膜直徑明顯增大,為(13.2±1.2)mm,顯著大于Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)性青光眼患兒的(12.5±0.9)mm[8],也明顯大于Sturge-Weber綜合征繼發(fā)青光眼患兒的(12.78±0.75)mm[9]。PCG患兒中央角膜厚度(central corneal thickness, CCT)顯著變薄,這可能與角膜被拉伸擴張有關(guān)[8]。此外,在PCG中,超過70%的患兒可有不同程度的角膜混濁,其中較明顯的角膜混濁約占40%[10,11]。PCG患兒的角膜混濁往往和更高的IOP[5]以及更大的角膜直徑[12]相關(guān)聯(lián),一定程度上提示病情的嚴(yán)重性。同時, Alshigari 等[6]對196名PCG患兒進行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)角膜混濁越嚴(yán)重,致盲率越高,在所有致盲的患兒中,角膜混濁3級的患兒占82%[6],提示角膜混濁對PCG患兒視力的重大影響。在PCG中Haab紋的發(fā)生率也可達50%[13],遠遠高于其他類型的兒童青光眼[14],如在Sturge-Weber綜合征繼發(fā)青光眼中極少出現(xiàn)Haab紋[15]。從更微觀的角度來看,PCG的角膜內(nèi)皮細胞密度大大降低,內(nèi)皮細胞呈現(xiàn)多形性和局灶性病變[16],且存在Haab紋的患者擁有更低的角膜內(nèi)皮細胞密度[17]。

2.青少年型開角型青光眼 JOAG由于發(fā)病較晚,角膜改變并不明顯,因此在JOAG的診斷和治療中,對角膜改變的關(guān)注度也明顯低于其他類型的兒童青光眼。盡管如此,研究表明JOAG患者的CCT顯著低于正常對照組[18],和高眼壓癥相比,JOAG患者存在明顯的角膜內(nèi)皮細胞丟失[19]。

3.繼發(fā)性青光眼 在前節(jié)發(fā)育異常的繼發(fā)性兒童青光眼中,角膜改變主要是先天性的,如Axenfeld-Rieger綜合征繼發(fā)性青光眼的特征性角膜后胚胎環(huán)、Peters異常中的虹膜角膜粘連和角膜混濁、內(nèi)皮細胞丟失等[20],因此角膜混濁程度與反映青光眼嚴(yán)重程度的指標(biāo)如IOP、角膜直徑等并無明顯關(guān)聯(lián)[12],但由于角膜混濁可能處于視軸或視軸附近,其對患兒視力預(yù)后的影響同樣不可忽視。

Sturge-Weber綜合征繼發(fā)青光眼中的角膜改變則是眼壓升高導(dǎo)致的繼發(fā)性改變。但和PCG不同,其角膜直徑增大不如PCG顯著,角膜混濁、Haab紋等出現(xiàn)的概率也明顯低于PCG,這可能和其眼壓升高相對緩和、升高程度相對較低等因素有關(guān)[9,15]。因此對于有葡萄酒色斑的患兒,如何更早期地發(fā)現(xiàn)以及合理評估角膜改變是臨床工作中有待解決的問題之一。

除了角膜增大和厚度減小等常見角膜改變外,某些類型的兒童青光眼也存在小角膜的情況。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)在48眼先天性白內(nèi)障術(shù)后繼發(fā)性青光眼中,45眼(94%)角膜直徑均小于同齡人正常范圍下限,提示小角膜可能是嬰幼兒晶狀體摘除術(shù)后青光眼的危險因素[21]。和其他類型的兒童青光眼不同,白內(nèi)障術(shù)后無晶狀體眼患兒可發(fā)生繼發(fā)性青光眼和相應(yīng)的視野缺損,但其角膜仍然較厚[22]。因此,兒童青光眼的類型復(fù)雜,角膜改變各不相同,臨床上對兒童青光眼角膜改變的評估也一直是熱點問題。

二、角膜地形圖在兒童青光眼角膜改變研究中的應(yīng)用

1.角膜地形圖的測量參數(shù) 臨床上對于角膜的研究已不再局限于角膜直徑、角膜混濁度等上述簡單的指標(biāo),而是向著圖形化和精確化的方向發(fā)展,而角膜地形圖成為了提供圖形化和精確化檢測的重要方法之一。目前,臨床上用于檢測角膜地形的儀器種類多樣,包括Orbscan、Pentacam HR、Wavelight Oculyzer Ⅱ、Sirius等。早期檢測角膜地形的儀器通過Placido氏盤投射系統(tǒng)僅能獲得角膜前表面參數(shù),而1995年Orbscan旋轉(zhuǎn)裂隙掃描(slit-scanning)系統(tǒng)的發(fā)明使得同時檢測角膜前后表面成為可能[23]。除Orbscan外,Pentacam也是臨床常用的角膜地形檢測儀。不同于裂隙掃描,Pentacam的Scheimpflug成像技術(shù)是通過角膜表面各點與參照平面的比較獲得三維檢測結(jié)果[24]。角膜地形圖獲得的前后表面角膜高度值為測量角膜平面與參考平面的對比,高于參考平面即為正值,反之則為負(fù)值,其提供了真實的角膜表面形態(tài),精確反映了角膜形態(tài)的改變,力圖解釋臨床上原本難以解釋的現(xiàn)象。除了高度數(shù)值,角膜地形圖也可以全面、精確地獲取角膜曲率圖、角膜厚度圖和前房相關(guān)參數(shù)等眼前節(jié)數(shù)據(jù),近年來逐漸應(yīng)用于青光眼角膜改變的研究中。

2.兒童青光眼中角膜地形圖參數(shù)的改變 兒童青光眼患者眼壓升高導(dǎo)致角膜不均勻擴張,角膜形態(tài)發(fā)生改變,在角膜地形圖上可有相應(yīng)表現(xiàn)。一項利用Pentacam檢測PCG的角膜地形研究中,PCG患者的前表面最大高度(maximum anterior elevation, MAE)和后表面最大高度(maximum posterior elevation, PAE)均顯著高于健康對照組[25],提示PCG中角膜形態(tài)的顯著變化。值得注意的是,這些變化在降眼壓治療后并不能完全恢復(fù),Bharat Patil等[26]利用Orbscan Ⅱ系統(tǒng)對58只眼兒童青光眼進行分析,發(fā)現(xiàn)經(jīng)手術(shù)或藥物治療控制后的患眼的后表面平均高度仍顯著大于健康對照眼,分別為(0.042±0.017)、(0.043±0.027)和(0.018±0.058)μm;此外,患眼的不規(guī)則散光程度較健康對照組明顯增加,分別為(2.09±1.40)D和(0.93±0.60)D,提示兒童青光眼中后表面高度的增加和角膜不規(guī)則散光可能是不可逆的角膜改變[26]。同時,回歸分析表明患兒的最佳矯正視力與兩者顯著相關(guān),提示不可逆角膜改變可能對兒童青光眼患者視力存在影響[26]。

角膜地形中的角膜不規(guī)則度(corneal irregularity)也備受關(guān)注,其值越大,則角膜形態(tài)越不規(guī)則。雖然角膜混濁和Haab紋等臨床體征可提示角膜不規(guī)則度的增加,但不排除部分角膜透明的患者也存在角膜不規(guī)則度異常,這可能是由于角膜內(nèi)皮細胞的丟失和內(nèi)皮細胞多形性增加造成的[27],因此借助儀器檢測對于早期發(fā)現(xiàn)尤為重要。研究表明,PCG中角膜中央4 mm及6 mm區(qū)域內(nèi)的角膜不規(guī)則度為正常對照組的2～5倍,即使在視神經(jīng)乳頭損傷程度為0級(杯盤比小于0.6)的患者中,角膜不規(guī)則度異常的也高達60%[28],這可能是這些患者視力下降的原因之一。這部分患者恰恰是最有希望恢復(fù)視力的,因此關(guān)注角膜的改變對他們來說至關(guān)重要。但目前角膜地形改變在青光眼中的研究仍大多集中于成人,而兒童青光眼角膜的地形改變在眼壓的作用下可能更為顯著,因此對兒童青光眼角膜地形改變的探索具有更廣闊的前景。

三、角膜生物力學(xué)在兒童青光眼角膜改變研究中的應(yīng)用

1.角膜生物力學(xué)性能 角膜的結(jié)構(gòu)決定了其具有特殊的生物力學(xué)特性,如非線彈性、黏彈性等[29]。由于角膜含大量的水分和膠原纖維,因此其既具有類似液體物質(zhì)的黏性,又具有類似固體物質(zhì)的彈性。這種黏彈性使得角膜在應(yīng)對外力作用時發(fā)生的形變和外力撤去時的響應(yīng)不同[30],構(gòu)成了角膜生物力學(xué)特征的基礎(chǔ)。

臨床上用于檢測角膜生物力學(xué)的儀器有眼反應(yīng)分析儀(ocular response analyzer, ORA)和可視化角膜生物力學(xué)分析儀(corneal visualization scheimpflug technology tonometer, Corvis ST)等[30]。ORA利用空氣脈沖將角膜雙向壓平,角膜第一次被壓平后繼續(xù)向內(nèi)凹陷,由于角膜的彈性使其在外力作用下產(chǎn)生反向應(yīng)力,在反向應(yīng)力作用下形變逐漸恢復(fù),經(jīng)歷第二次被壓平的狀態(tài),根據(jù)雙向壓平時的壓力差值推算出角膜遲滯性(corneal hysteresis,CH)和角膜阻力因子(corneal resistance factor, CRF)兩個主要的參數(shù),均為反映角膜黏彈性的重要指標(biāo)[29]。ORA在2005年首次應(yīng)用于臨床[32],是臨床上最早用于檢測角膜生物力學(xué)的儀器,但由于其檢測指標(biāo)有限,目前已逐漸被Corvis ST取代。Corvis ST與ORA的作用原理相似,但增加了高速Scheimpflug掃描技術(shù),動態(tài)記錄了角膜形變的整個過程,可以獲得角膜經(jīng)歷第一/第二壓平狀態(tài)的時間(first/second applanation time,A1T/A2T)、第一/第二壓平狀態(tài)時的水平截面長度(first/second applanation length,A1L/A2L)、第一/第二壓平狀態(tài)時角膜頂點的瞬時速率(first/second applanation velocity,A1V/A2V)最大壓陷狀態(tài)時角膜兩個峰點之間的距離(peak distance, PD)等多個指標(biāo)[33]。包括青光眼在內(nèi)的各種原因引起的角膜病變可影響角膜上述生物力學(xué)性能進而影響屈光和視覺質(zhì)量[29,31]。

2.兒童青光眼中角膜生物力學(xué)參數(shù)的改變 已有大量研究表明各種類型的成人青光眼中患眼CH較對照組均明顯減小[34,35],這可能是由于眼壓升高導(dǎo)致的[36],反映青光眼患者角膜的黏彈性下降,抗外力能力大大降低;另有研究認(rèn)為CH不僅反映角膜生物力學(xué)改變,其和眼球后部組織如篩板和乳頭周圍鞏膜的生物力學(xué)特征也可能存在聯(lián)系,CH越小則篩板抗壓能力越差[37,38]。后續(xù)研究進一步證實了這一觀點,CH和視神經(jīng)纖維層厚度[39]、視盤凹陷程度[40]、視野進展[41,42]等均存在關(guān)聯(lián),提示CH在青光眼診斷和預(yù)后評估中的指導(dǎo)意義。

近年來,角膜生物力學(xué)也逐漸應(yīng)用于兒童青光眼的研究中。兒童的CH值與成人相近[43],且和成人青光眼一致的是,PCG中CH和CRF也明顯較對照組減小[27,44]。Gatzioufas等[27]利用ORA檢測PCG患兒(40只眼)的CH為(9.1±1.6)mmHg,對照組(40只眼)CH為(11.4±1.2)mmHg,兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。另一更大樣本量的研究與之結(jié)論一致[44]。Doozandeh等[45]發(fā)現(xiàn)PCG患眼的CH不僅明顯小于健康對照眼,也顯著小于對側(cè)眼。PCG患側(cè)眼的CRF也明顯較對照組減小,且CH和CRF與角膜直徑呈負(fù)相關(guān),與CCT呈正相關(guān)[27],提示了角膜直徑和厚度的改變對角膜生物力學(xué)的可能影響。有研究表明CH和CRF是影響PCG患者眼壓測壓結(jié)果的兩個主要生物力學(xué)因素,較低的CH和CRF值可能使測得的眼壓偏低[46]。由此可見,眼壓、角膜直徑等臨床指標(biāo)和生物力學(xué)指標(biāo)之間可能存在相互影響的關(guān)系,在兒童青光眼的評估中需加以重視。

Caride等[47]利用Corvis ST對兒童青光眼和對照組的角膜生物力學(xué)進行比較,發(fā)現(xiàn)兒童青光眼中A2L較對照組顯著增大,提示兒童青光眼角膜在相同外力作用下發(fā)生的形變更大,而A2V較對照組顯著減小,反映兒童青光眼角膜恢復(fù)到原來形態(tài)的速率更慢,在一定程度上體現(xiàn)了兒童青光眼角膜黏彈性下降。同時,該研究表明A1L與杯盤比呈正相關(guān)[47],提示角膜生物力學(xué)在評估兒童青光眼疾病進展和預(yù)后中的潛在價值。

四、角膜地形與角膜生物力學(xué)聯(lián)合應(yīng)用在兒童青光眼中的作用

兒童青光眼中升高的眼內(nèi)壓作用于角膜,不僅使角膜形態(tài)發(fā)生改變,也使形變的角膜呈現(xiàn)出異常的生物力學(xué)特征。臨床上,角膜生物力學(xué)和角膜地形的檢測均為無創(chuàng)、便捷的,因此兩者的聯(lián)合應(yīng)用也具有較高的可行性。

1.診斷作用 已有研究表明兩者聯(lián)合應(yīng)用在兒童青光眼的診斷中可發(fā)揮一定作用[48]。該研究發(fā)現(xiàn)CH、CRF減小以及PME、AME增加是PCG區(qū)別于健康對照眼的關(guān)鍵,由這四個指標(biāo)組成的回歸模型具有潛在的診斷價值,其靈敏度和特異度分別為86.67%和 86.89%[48],該研究首次將角膜地形和角膜生物力學(xué)結(jié)合起來并應(yīng)用于PCG的診斷中。最近,Laura等[49]利用Pentacam和ORA對50例PCG患者和40例對照的角膜生物力學(xué)以及角膜地形改變也同時進行了分析,發(fā)現(xiàn)PCG患者的前、后表面平均高度均較對照組明顯增大,CH較對照組明顯減小,與其他相關(guān)文獻報道一致;此外,CH的ROC曲線下面積為0.839,提示其具有診斷價值。

2.療效評價作用 目前對于青光眼治療效果的評價主要基于眼壓的控制情況,但兒童眼壓的測量準(zhǔn)確性較成人差,因此僅根據(jù)眼壓判斷效果不能全面反映治療情況。研究表明長期降眼壓藥水的使用和濾過性手術(shù)如小梁切除術(shù)等對角膜生物力學(xué)沒有影響,而眼壓本身可顯著改變角膜生物力學(xué)[50]。兒童的角膜形態(tài)、硬度等可隨著眼壓波動發(fā)生相應(yīng)變化,利用這一特點,角膜生物力學(xué)有望成為反映兒童治療效果的有效手段。此外,由于兒童術(shù)后需特別關(guān)注屈光狀態(tài),而角膜地形檢測可方便快捷地獲取屈光信息,盡早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)手術(shù)造成的屈光改變[51]。由此可見,角膜地形和角膜生物力學(xué)聯(lián)合應(yīng)用在兒童青光眼中具有潛在療效評價作用。

3.視力預(yù)后的評估作用 兒童青光眼的視力預(yù)后是青光眼學(xué)界一直關(guān)注的重點問題,對于其預(yù)測指標(biāo)的探索也從未停止。眼震、前房發(fā)育異常、早期房角手術(shù)失敗等被認(rèn)為與更差的視力預(yù)后相關(guān)聯(lián)[52],角膜改變?nèi)缃悄ぶ睆矫黠@增大、角膜混濁、出現(xiàn)Haab紋等均與視力預(yù)后差有關(guān)。近年來,研究表明最佳矯正視力與角膜地形和角膜生物力學(xué)的改變?nèi)绾蟊砻孀畲蟾叨让黠@相關(guān)[26],從更細微的變化中闡明其對視力的影響,顯示了兩者在兒童青光眼視力預(yù)后評估中的潛在價值。此外,角膜地形和角膜生物力學(xué)一定程度上可反映個體組織結(jié)構(gòu)特點,可能對于兒童青光眼的進展和疾病預(yù)后有一定提示價值,值得我們進一步探索。

五、小結(jié)

兒童青光眼會造成不可逆視力損傷,早期診斷和治療對患兒視力預(yù)后十分關(guān)鍵。 兒童青光眼的角膜改變是其區(qū)別于成人最關(guān)鍵的特點,常見的角膜改變?nèi)缃悄ぶ睆皆龃蟆⒔悄ぷ儽?、角膜混濁和Haab紋等均為不可忽視的臨床體征。探索兒童青光眼角膜改變是兒童青光眼的早期診斷、病情評估、治療效果判斷以及視力預(yù)后評估中的重要一環(huán)。目前臨床上對角膜改變的探索不再局限于常見的角膜體征,而是從角膜地形、角膜生物力學(xué)等多方面揭示兒童青光眼角膜的多種變化,這些精確化的參數(shù)也逐漸在兒童青光眼診斷和視力預(yù)后的評估中顯示了其潛在價值。目前對于兒童青光眼角膜改變的探索主要集中于PCG上,仍需要大量的研究來探究除PCG外的其他類型的兒童青光眼,以期為兒童青光眼的臨床管理提供更為全面和便捷的途徑。