阿巴西普治療抗環(huán)瓜氨酸肽抗體陽性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究進展

黃 倩，李 濤，謝 艷，廖 霞，張全波，青玉鳳

（川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院老年科1，風(fēng)濕免疫科2，四川 南充 637000）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性炎癥性自身免疫性疾病，通過破壞免疫耐受，引起對稱型滑膜炎癥，導(dǎo)致骨和軟骨的破壞，影響關(guān)節(jié)功能，導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形甚至出現(xiàn)殘疾[1]，大大降低患者的生活質(zhì)量。同時，巨大的財務(wù)支出也給患者、家屬和社會帶來了沉重的負擔(dān)。既往RA 的治療方法主要以傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs，cs－DMARDs）為基礎(chǔ)，輔以非甾體抗炎藥（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）等。近幾年，以腫瘤壞死因子抑制劑（tumor necrosis factor inhabitors，TNFi）為代表的生物抗風(fēng)濕藥物（biological disease-modifying antirheumatic drugs，bDMARDs）使得RA 患者有了更多的治療選擇，并且也使得越來越多患者的臨床癥狀得到了緩解。然而，有數(shù)據(jù)表明[2]，在接受TNFi 治療的患者中仍有部分患者未能達到DAS28 改善。

阿巴西普（abatacept），一種T 細胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑，由細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）細胞外結(jié)合域融合免疫球蛋白IgG1 的Fc 區(qū)組成，通過中斷T 細胞激活的第二信號，阻止T 細胞的激活，減少下游炎癥反應(yīng)，進而抑制關(guān)節(jié)損傷[3]。阿巴西普在國外已有十多年的臨床應(yīng)用歷史，且有真實的研究數(shù)據(jù)，但國內(nèi)的數(shù)據(jù)很少。本文概述了阿巴西普的作用機制以及阿巴西普治療ACPA 陽性RA 的臨床療效、安全性，旨在為臨床醫(yī)生對于使用阿巴西普的獲益及風(fēng)險提供參考。

1 阿巴西普與ACPA 陽性RA

在RA 患者的血清中，50%～80%的患者存在以類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-citrullinated proteina antibody，ACPA）等為主的自身抗體[4]。這些自身抗體與RA 的發(fā)病相關(guān)，且在疾病的診斷上有著關(guān)鍵性的作用。研究表明相較于RF，ACPA 滴度更能可靠地分辨出更高活動度的患者[5]。有研究表明[6]，ACPA 可在發(fā)病前患者的血清中檢測到，這對于診斷早期RA 有極大的意義。根據(jù)血清中ACPA 滴度可以分為血清反應(yīng)陽性和血清反應(yīng)陰性RA，以上兩種代表不同的疾病實體，它們的發(fā)病機制可能有所不同[7]，盡管它們在臨床癥狀、治療方案存在重疊，但在遺傳結(jié)構(gòu)、細胞病理學(xué)、臨床疾病表型、治療反應(yīng)以及可能的分子發(fā)病機制方面等方面存在差異[8]。研究表明，ACPA 陽性RA 患者通常比ACPA 陰性患者更易發(fā)展成具有侵襲性的疾病[9]，ACPA 陽性的RA 也有著更快的疾病進展、更高的疾病活動性、更嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷和更差的預(yù)后[10，11]，包括較高的死亡率[12]。

RA 患者的治療目標(biāo)是通過針對性的治療方法實現(xiàn)低疾病活動度狀態(tài)，以防止關(guān)節(jié)損傷和畸形，并保持身體功能和生活質(zhì)量。RA 的治療包含以甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、來氟米特（leflunomide，LEF）為主的傳統(tǒng)合成的csDMARDs 為基礎(chǔ)，聯(lián)合NSAIDs，必要時加用糖皮質(zhì)激素。近幾年，以TNFi為代表的bDMARDs 正在崛起。然而，有數(shù)據(jù)表明在接受TNFi 治療的患者中仍有部分患者DAS28 未能得到改善[2]，所以對于TNFi 治療反應(yīng)不足的患者，T細胞共刺激信號調(diào)節(jié)劑-阿巴西普可能是一種選擇。2019 版的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）指南指出，對于TNFi治療6 個月內(nèi)未達到治療目標(biāo)的RA 患者，可考慮使用包括阿巴西普在內(nèi)的bDMARDs[13]。

2 阿巴西普的作用機制

阿巴西普由CTLA-4 和細胞外結(jié)合域融合的免疫球蛋白IgG1 的Fc 區(qū)組成，與常用的針對細胞因子途徑的bDMARDs 不同，它是首個靶向T 細胞的生物制劑[14]。RA 發(fā)病機制涉及T 細胞的激活，促使產(chǎn)生以TNFα 和白細胞介素（interleukin，IL）-1 為主的促炎細胞因子，因此抑制T 細胞活化是RA 治療的重要靶點。在T 細胞激活的通路中，至少需要來自抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APC）的兩種信號：第一個信號是T 細胞受體與APC 上主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）的結(jié)合；第二個信號是由T 細胞上的共刺激受體與APC 上的配體結(jié)合，主要表現(xiàn)為APC表面的CD80/CD86 與T 細胞表面的CD28 結(jié)合[15]。阿巴西普的CTLA-4 對CD80/CD86 的親和力大約是CD28 的500～2500 倍[16]，通過中斷第二信號，從而阻止T 細胞的激活。Pieper J 等[17]通過比較阿巴西普作用前后T 細胞功能表示，相較于ACPA 陰性患者，阿巴西普顯著降低了ACPA 陽性患者的調(diào)節(jié)T細胞，以及Th1、Th2 和Th17 細胞產(chǎn)生的效應(yīng)細胞因子，減少了下游炎癥反應(yīng)及關(guān)節(jié)損傷。阿巴西普可能還通過干擾單核細胞向滑膜組織的遷移[18]、減少自身抗體分泌[19]、減少濾泡T 輔助細胞的分化[20]等多重方式影響RA 的發(fā)病機制。

3 阿巴西普與csDMARDs、bDMARDs 療效比較

3.1 阿巴西普與csDMARD 在臨床中，以MTX 為代表的csDMARDs 仍是RA 患者的主要用藥，通過對csDMARD 與csDMARDs 聯(lián)合bDMARDs 用藥的療效進行比較，可以為臨床醫(yī)師提供更多的治療方案。日本的一項研究[21]，在使用MTX 治療的同時，隨機加用阿巴西普或安慰劑，在第16 周、52 周后，阿巴西普組的DAS28（CRP）緩解率均明顯高于安慰劑組。Jansen DTST 等[22]的研究結(jié)果也顯示，在ACPA陽性的早期RA 患者中，與單獨使用MTX 相比，阿巴西普聯(lián)合MTX 導(dǎo)致ACPA 滴度降低更為明顯，甚至部分患者轉(zhuǎn)化為ACPA 陰性，同時這些患者的DAS28（CRP）、臨床疾病活動指數(shù)、放射學(xué)指標(biāo)更好地得到了緩解。以上研究均表明了與單用MTX 相比，阿巴西普聯(lián)合MTX 可以進一步改善ACPA 陽性RA 患者的臨床癥狀。這對于RA 患者，特別是ACPA 陽性的RA 患者來說，可以在csDMARDs 治療效果不顯著時加用阿巴西普。并且阿巴西普的使用方法為皮下注射、每周一次，患者依從性較好，對于改善預(yù)后有很大的益處。在Alten R 等[23]的一項研究中部分患者接受阿巴西普聯(lián)合一種非甲氨蝶呤csDMARD 治療（包含羥氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、來氟米特），部分患者接受阿巴西普聯(lián)合MTX 治療，而研究結(jié)果表明以上兩組療效相當(dāng)。所以在臨床上，醫(yī)師可根據(jù)患者病情，選擇合適的csDMARDs聯(lián)合阿巴西普治療方案。

3.2 阿巴西普與bDMARDs 隨著bDMARDs 的進一步發(fā)展，越來越多的類型可供患者選擇，而不同藥物對患者療效差別可能會影響治療方案的選擇。Weinblatt ME 等[24]研究表明，與阿達木單抗（adalimumab）相比，阿巴西普在緩解RA 患者ACR20、ACR50 和ACR70、DAS28（CRP）方面效果更好，并且兩種藥物表現(xiàn)出相似的臨床反應(yīng)動力學(xué)和對放射損傷進展的抑制作用，同時對中重度RA 患者的關(guān)節(jié)畸形有一定程度的緩解，而對于經(jīng)過TNFi 治療或者TNFi 治療改善不明顯的患者中，使用阿巴西普也可以改善包括癥狀、疾病活動度、預(yù)后等多方面。Genovese MC 等[25]通過對TNFi 治療反應(yīng)不足的RA 患者使用阿巴西普治療，表明大約2/3 的患者達到了臨床意義上的改善，主要表現(xiàn)在癥狀、體征、身體功能和健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQL）方面。Harrold LR 等[26]的研究表明，在有TNFi 治療史的高ACPA 水平患者中，使用阿巴西普的患者CDAI 值的改善效果顯著優(yōu)于TNFi 組患者（P=0.033），且使用阿巴西普的患者更有可能實現(xiàn)ACR50應(yīng)答（P=0.014）。Westhovens R 等[27]在對中重度RA 患者的研究中表示，93.3%的患者有TNFi 治療史，41.3%的患者有2 次及以上的TNFi 治療史，予以阿巴西普治療6 個月后，獲得良好/中等EULAR 反應(yīng)的患者占比為75.3%；并且隨著時間的推移，這一比例逐步上升，在12、24 和60 個月后分別是80%、87.5%、91.7%。以上研究表明，針對TNFi 療效不佳的RA 患者，使用阿巴西普可以顯著改善患者癥狀、體征、疾病活動度，并且擁有較高的5 年保留率。Elmedany SH等[28]進行的一項IL-6 阻滯劑-托珠單抗與阿巴西普療效對比研究表明，重度RA 患者在24 周的觀察終點時，托珠單抗與阿巴西普治療組的平均DAS28（ESR）均顯著降低（P＜0.0001），同時，CRP、ESR 和HAQ 評分也顯著降低，阿巴西普組的療效與安全性更優(yōu)。Schiff M 等[29]的研究與英夫利昔單抗相比，RA患者治療6 個月時阿巴西普組的DAS28（ESR）的平均變化更為明顯。以上研究表明同其他類型的bDMARDs 相比，阿巴西普有著相對良好的療效。

4 阿巴西普的安全性

將bDMARDs 應(yīng)用于csDMARDs 治療失敗的RA 患者，有助于改善患者的癥狀、體征和長期預(yù)后，大量bDMARDs 的出現(xiàn)，表明RA 患者有更多的選擇，而對醫(yī)生而言，也意味著需要選擇最佳的治療方案。研究表明[30，31]，與普通人群相比，RA 患者患某些惡性腫瘤和住院感染風(fēng)險較高。因此，治療藥物的安全性可能在決策中占有更突出的地位。

4.1 阿巴西普與心血管疾病 RA 可以通過激活細胞因子系統(tǒng)，促進內(nèi)皮功能障礙，從而加速動脈粥樣硬化的形成，增加心血管疾病的風(fēng)險，導(dǎo)致RA 是一個重要的心血管疾病危險因素[32，33]。Benucci M 等[34]的研究證實，CD28-CD80/86 途徑的T 細胞共刺激可能在慢性炎癥性疾病起作用，譬如患者動脈粥樣硬化的發(fā)展，而阿巴西普可能對其起負調(diào)控作用。這種結(jié)果可能可以消除患有心血管疾病的RA 患者對使用阿巴西普的擔(dān)憂。

4.2 阿巴西普與腫瘤 Wadstr?m H 等[35]的一項前瞻性隊列研究表明，無論是作為RA 患者的第一或第二個bDMARD，阿巴西普同包括托法替布、利妥昔單抗等在內(nèi)的DMARDs 相比，其發(fā)生包括肺癌、淋巴瘤在內(nèi)的腫瘤的風(fēng)險無顯著差異。Simon TA 等[36]的一項真實世界的多數(shù)據(jù)庫研究中也給出了這樣的結(jié)果，他們猜想阿巴西普可能在抑制CD80/CD86-CD28 共刺激信號的同時，改變對腫瘤的免疫反應(yīng)并抑制病理性自身免疫，這種獨特作用機制可能導(dǎo)致阿巴西普患者發(fā)生肺癌、淋巴瘤、乳腺癌等惡性腫瘤的風(fēng)險更小。

4.3 阿巴西普與感染 Kremer JM 等[37]的研究表明，阿巴西普使用期間最常見的感染類型是肺炎和支氣管炎，但其大多是輕癥，僅有1.2%患者會因感染而中止治療，這與服用安慰劑的患者數(shù)量相當(dāng)。Cabral VP 等[38]的研究表明，使用阿巴西普的患者發(fā)生嚴(yán)重感染的比例為2.4%，相較于阿那白滯素的5.0%和利妥昔單抗的5.9%，阿巴西普有著更高的安全性。Ozen G 等[39]回顧了美國國家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)庫注冊的的6506 例RA 患者數(shù)據(jù)，表明與csDMARDS和其他bDMARDs 相比，接受阿巴西普治療的RA患者感染的風(fēng)險較低。以上研究表明，相較于其他bDMARDs，使用阿巴西普治療不會增加感染的總體風(fēng)險。在用藥期間檢測患者的呼吸道感染情況，可以在一定程度上預(yù)防更嚴(yán)重的感染情況。

5 阿巴西普的治療效果

Petro AD 等[40]研究表明經(jīng)過阿巴西普治療后，自身抗體陽性的RA 患者DAS28 改善＞1.2 U 的可能性是陰性患者的2 倍以上（OR=2.35），且自身抗體滴度與治療效果可能呈正相關(guān)關(guān)系。Alemao E 等[41]研究表明，RA 患者ACPA 陽性與EULAR 應(yīng)答呈顯著正相關(guān)（RR=1.13），ACPA 陰性與EULAR 應(yīng)答呈負相關(guān)（RR=0.91），并且，ACPA 陽性RA 患者對阿巴西普的EULAR 應(yīng)答更高。Alten R 等[42]的研究也指出了這種相關(guān)性。Sokolove J 等[43]的一項分析阿巴西普療效同ACPA 相關(guān)性的實驗表明，基線ACPA 滴度的患者對阿巴西普的臨床反應(yīng)優(yōu)于滴度低的患者，較高的基線ACPA 滴度與較高的DAS28（CRP）、HAQ-DI、CDAI、SDAI 緩解率相關(guān)。盡管這些試驗中不同的療效終點可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的差異，但結(jié)合目前相關(guān)文獻分析，ACPA 陽性RA 患者使用阿巴西普后可獲得較好的臨床緩解，且高ACPA 滴度可能與更好的緩解相關(guān)，在接受TNFi、阿達木單抗等bDMARDs 治療的患者中則沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性[41，43]。以上研究表明，阿巴西普治療RA 的效果與ACPA 陽性相關(guān)。

6 阿巴西普的長期治療留存率

在RA 的整個疾病進展中，RA 患者通常會存在進行性的關(guān)節(jié)破壞，甚至是殘疾，發(fā)生時間為10～20 年[44]。這種慢性病需要長期治療，同時需要具有長保留率的藥物以獲得持續(xù)的臨床改善。Kremer JM等[45]在一項MTX 難治性RA 的長期隨訪觀察中，對RA 患者進行為期1 年的阿巴西普治療，并在停藥后隨訪至第5 年，ACR20 應(yīng)答率在第1 年和第5 年的分別為82.3%和83.6%；DAS28（CRP）緩解（DAS28＜2.6）的患者比例分別為25.4%和33.7%；在停用期間，45.1%的患者無影像學(xué)進展，也就是阿巴西普治療后停藥，大部分患者仍可以獲得長期的疾病緩解，這表明阿巴西普具有較高的存留率。Kremer JM 等[46]通過對使用阿巴西普患者進行隨訪觀察，表明停藥1 年后患者疾病活動度仍處于較低活動狀態(tài)，并且阿巴西普顯著減緩了患者結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷進展。這表明停用阿巴西普后，RA 患者仍可以獲得較為持續(xù)的緩解，這不僅體現(xiàn)在臨床疾病活動度上，也體現(xiàn)在影像學(xué)進展方面。

Endo Y 等[47]通過比較RA 患者在使用阿巴西普3、12 個月后自身抗體滴度的變化，表示ACPA 滴度在治療3 個月后降低的患者，治療12 個月后表現(xiàn)出疾病活動性的持續(xù)降低，而在阿巴西普治療3個月ACPA 滴度未見明顯改善的患者，在12 個月后獲得較低的疾病緩解度，他們由此推斷早期ACPA 滴度下降可能是使用阿巴西普治療的獨立預(yù)測因素。這表明在治療早期檢測ACPA 滴度，可能有助于優(yōu)化RA 長期治療。

7 總結(jié)

RA 患者的療效及預(yù)后有所改善，離不開DMARDs 的積極使用和bDMARDs 的引入。盡管有了這些改善，但需求仍未得到滿足，特別是那些對csDMARDs 和bDMARDs 沒有足夠反應(yīng)的患者。阿巴西普作為一種T 細胞選擇性共刺激免疫調(diào)節(jié)劑，通過調(diào)控T 細胞調(diào)控下游參與RA 疾病發(fā)生發(fā)展的一系列免疫細胞及細胞因子，對于RA 患者表現(xiàn)出良好的臨床有效性和安全性，并且同ACPA 陰性患者相比，ACPA 陽性患者具有更好的療效。此外，盡管近十年來在炎癥途徑中阻斷細胞因子或受體的研究取得了很大進展，但它們通常不能治愈RA，且造成了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)，而阿巴西普在國內(nèi)患者中的療效性及安全性還需要更多的臨床實驗數(shù)據(jù)提供支持。