單中心真實世界數(shù)據(jù)分析：表皮生長因子受體常見和少見突變型非小細(xì)胞肺癌靶向治療療效比較

王玉穎，燕 翔，董周寰，魏子涵，管靜芝解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 0085；解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部，北京 0009；解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心病理科，北京 0085；北京大學(xué)人民醫(yī)院胸外科，北京 000

肺癌是全世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的85%。表皮生長因子受 體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是NSCLC 最常見的驅(qū)動突變之一，以酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors， TKIs)為代表的靶向治療顯著改善了NSCLC 患者的預(yù)后，是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[1]。根據(jù)突變位點不同，EGFR突變型NSCLC 分為常見突變和少見突變，常見突變包括第19 號外顯子缺失突變和第21 號外顯子L858R 點突變，約占EGFR 突變型NSCLC 的80% ~ 90%。其余EGFR 第18 ~ 25 號外顯子的各種突變類型均歸為EGFR 少見突變，約占10%[2]。既往研究表明，少見突變具有較強(qiáng)異質(zhì)性，與常見突變相比，少見突變患者靶向治療療效欠佳[3-5]。前瞻性隨機(jī)臨床研究通常不納入少見突變?nèi)巳?，由于隊列?guī)模不平衡，真實世界研究也很少直接比較不同類別EGFR-TKIs 對常見與少見EGFR 突變患者的療效。本研究對不同類別EGFR-TKIs 在EGFR 常見、少見突變型NSCLC 患者中的有效性進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)不同EGFR-TKIs 在EGFR常見、少見突變患者中的療效，以期為臨床決策提供更多證據(jù)。

資料與方法

1 資料 收集2019 年8 月1 日 - 2021 年12 月31 日在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心病理科進(jìn)行二代測序(next generation sequencing，NGS)的不可手術(shù)的NSCLC 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 病理類型為腺癌，臨床分期按照AJCC 第7 版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)為Ⅲb ~ Ⅳ期；(2) NGS 檢測提示存在EGFR突變；(3) 初治患者，既往未接受化療及免疫治療，原發(fā)病灶無手術(shù)及放療指征；(4) EGFR-TKIs單藥治療；(5)基線資料完整，按照實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)，至少有1 個可測量評估病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2) 合并20 T790M 突變；(3) EGFR 常見及少見復(fù)合突變；(4) EGFR-TKIs 聯(lián)合治療；(5)治療過程中無法耐受不良反應(yīng)而中途停藥；(6) 病歷資料不完整或失訪；(7) ECOG 評分≥3 分。

2 研究方法 治療及分組：滿足入組標(biāo)準(zhǔn)患者每日口服一代(吉非替尼250 mg，1 次/d；埃克替尼125 mg，3 次/d)、二代(阿法替尼40 mg，1 次/d；達(dá)克替尼45 mg，1 次/d)或三代(奧西替尼80 mg，1 次/d；阿美替尼110 mg，1 次/d) EGFR-TKIs 治療，直至疾病進(jìn)展、發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)或死亡。按照NGS 結(jié)果，19 DEL 和21 L858R 納入EGFR 常見突變組，其余滿足納排標(biāo)準(zhǔn)的患者納入EGFR 少見突變組，患者開始EGFR-TKIs 治療前完善基線檢查，進(jìn)行胸腹部CT、顱腦MRI、骨掃描檢查并記錄可測量病灶大小?；颊唧w力狀態(tài)(performance status，PS) 按照Zubrod-ECOG-WHO評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分(5 分法)：0 分，患者活動能力完全正常；1 分，患者可以自由走動，進(jìn)行一般家務(wù)活及工作，但不能從事較重的體力活動；2 分，患者生活能自理，但喪失工作能力，日間一半以上時間可以起床活動；3 分及以上，生活僅能部分自理、生活不能自理、死亡。

隨訪： 建立隨訪檔案，患者每4 ~ 8 周復(fù)查1 次胸部CT 及常規(guī)實驗室檢查，治療過程中出現(xiàn)轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床癥狀則進(jìn)行頭顱MRI、腹部CT 或骨掃描等檢查。每次復(fù)查后評價療效和疾病進(jìn)展情況。所有患者最長隨訪3 年，隨訪截至2022 年8 月1 日，匯總其無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)。

3 療效評價 近期療效采用客觀有效率(objective response rate，ORR)、疾病控制率(disease control rate，DCR)進(jìn)行評價，中期療效指標(biāo)根據(jù)患者的PFS 進(jìn)行評價。按照實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)進(jìn)行近期療效評價，評價指標(biāo)包括完全緩解(complete response，CR)、部 分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD) 和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)。中期療效評價指標(biāo)為PFS。 PFS 為EGFR-TKIs 治療開始到疾病進(jìn)展或患者死亡的時間。在沒有達(dá)到PFS 的情況下，數(shù)據(jù)被歸為刪失(時間截至最后1 次隨訪)。

4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用χ2檢驗或Fisher’s 精確概率檢驗評估兩組患者臨床參數(shù)間差異；Kaplan-Meier 生存曲線分析患者PFS，log-rank 檢驗評估組間差異；Cox單因素、多因素回歸分析不同臨床參數(shù)與PFS 之間的關(guān)聯(lián)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1 患者一般資料 截至末次隨訪時間，共收集138 例不可手術(shù)的EGFR 突變型NSCLC 患者，39 例患者未滿足納入標(biāo)準(zhǔn)，其中合并其他惡性腫瘤3 例，合并20 T790M 突變8 例，EGFR 常見及少見復(fù)合突變4 例，EGFR-TKIs 聯(lián)合治療6 例，ECOG 評分≥3 分5 例，病歷資料不完整或失訪13 例，共99 例患者納入本研究。所有患者臨床上均證實為局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC，研究中包括了通過放療或神經(jīng)外科手術(shù)控制的腦轉(zhuǎn)移瘤患者。45 例(45.5%)患者體力狀態(tài)良好，ECOG評分為0 分；54 例(54.5%)患者體力狀態(tài)一般，其中ECOG 評分為1 分43 例，2 分11 例。常見突變79 例(79.8%)，少見突變20 例(20.2%)。常見突變患者中19 DEL 突變36 例(45.6%)，21 L858R 突變43 例(54.4%)。少見突變患者中18 G719A/S/C/X突變7 例(35.0%)，18 DEL 突變1 例(5.0%)，19 L747P 突變2 例(10.0%)，第20 號外顯子插入突變(20 INS) 2 例(10.0.%)，21 L861Q 突 變6 例(30.0%)，另2 例少見突變復(fù)合突變，分別為18 G719C + 20 S768I (5.0%)、18 G719A + 21 L861Q(5.0%)。除EGFR-TKIs 類別(P＜0.05)外，兩組患者一般臨床特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1、表2。

表1 NSCLC 患者人口學(xué)及臨床特征(例，%)Tab. 1 Demographics and clinical characteristics of the NSCLC patients (n, %)

表2 99 例NSCLC 患者EGFR 基因突變類型T ab. 2 Types of EGFR gene mutations in 99 NSCLC patients

2 療效分析 EGFR 常見突變組患者接受TKIs治療的臨床反應(yīng)：50 例(63.3%)PR，24 例(30.4%)SD，5 例(6.3%) PD，ORR 和DCR 分別為63.3%和93.7%。少見突變組7 例(35.0%) PR，6 例(30.0%)SD，7 例(35.0%) PD，ORR 和DCR 分別為35.0%和65.0%。常見突變療效優(yōu)于少見突變(P＜0.05)。見圖1。

圖1 EGFR 常見、少見突變型NSCLC 患者靶向治療療效Fig.1 Effect of targeted therapy in patients with common or rare EGFR mutations

3 生存分析 匯總各組患者的PFS，經(jīng)Kaplan-Meier 生存分析和log-rank 檢驗，結(jié)果如下：常見突變組中位PFS 為13.3 個月，少見突變組中位PFS 為6.0 個月(P=0.006)，中位隨訪時間14.6個月(圖2)。應(yīng)用一代EGFR-TKIs 治療的常見突變組中位PFS 為12.0 個月，少見突變組中位PFS 為2.7 個月(P=0.139)(圖3)。應(yīng)用二代EGFRTKIs 治療的常見突變組中位PFS 為13.3 個月，少見突變組中位PFS 為11.8 個月(P=0.497)(圖4)。應(yīng)用三代EGFR-TKIs 治療的常見突變組中位PFS 為14.0 個月，少見突變組中位PFS 為2.0 個月(P=0.001)(圖5)。

圖2 EGFR 常見、少見突變型NSCLC 患者生存分析Fig.2 Progression free survival of the NSCLC patients with common or rare EGFR mutations

圖3 接受一代EGFR-TKIs 治療患者生存分析Fig.3 Progression free survival of the patients treated with firstgeneration EGFR-TKIs

圖4 接受二代EGFR-TKIs 治療患者生存分析Fig.4 Progression free survival of the patients treated with secondgeneration EGFR-TKIs

圖5 接受三代EGFR-TKIs 治療患者生存分析Fig.5 Progression free survival of the patients treated with thirdgeneration EGFR-TKIs

4 EGFR 突變型NSCLC 患者預(yù)后影響因素分析

單因素Cox 回歸分析提示EGFR 突變類型與NSCLC 患者PFS 相關(guān)(P=0.008)，EGFR 少見突變患者疾病進(jìn)展風(fēng)險高于常見突變患者(HR=2.129；95%CI：1.216 ~ 3.728)。多因素Cox 回歸分析同樣提示EGFR 少見突變患者疾病進(jìn)展風(fēng)險高于常見突變患者(HR=3.816；95%CI：1.790 ~ 8.135；P=0.001)。見表3。

表3 Cox 單因素、多因素回歸分析不同臨床參數(shù)與預(yù)后的關(guān)系Tab. 3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of the relationship between different clinical parameters and prognosis

討 論

幾十年來，IPASS、ENSURE、CONVINCE 等臨床研究陸續(xù)表明，與化療相比，一代EGFRTKIs 可明顯改善EGFR 突變型NSCLC 患者的ORR和PFS。早期受制于基因突變檢測技術(shù)，EGFR 少見突變很少被發(fā)現(xiàn)，EGFR 常見突變患者成為肺腺癌患者中EGFR-TKIs 治療的優(yōu)勢人群。但接受一代EGFR-TKIs 治療的患者中位總生存期(overall survival，OS) 并未顯示出明顯優(yōu)勢，同時獲得性耐藥也限制了長期療效[6-9]。與激酶發(fā)生共價結(jié)合的不可逆性二代EGFR-TKIs 的出現(xiàn)，顯著提高了患者的生存獲益。LUX-LUNG3 研究顯示，二代EGFR-TKI 阿法替尼可顯著降低19 DEL 患者的死亡風(fēng)險，相比化療OS 有顯著提高(33.3 個月vs21.1 個月)[10]。ARCHER 1050 結(jié)果顯示，相比于吉非替尼，二代EGFR-TKI 達(dá)克替尼可延長患者OS(34.1 個月vs27.0 個月)[11]。同時隨著二代測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來越多的EGFR 少見突變被鑒定出來[12]。然而真實世界數(shù)據(jù)顯示，EGFR 少見突變具有較高異質(zhì)性，對EGFR-TKIs 反應(yīng)存在巨大差異。一、三代EGFR-TKIs 對少見突變患者療效并不理想，只有G719X、S768I、L861Q 三類少見突變FDA 批準(zhǔn)使用阿法替尼。針對20 T790M耐藥突變而研發(fā)的三代EGFR-TKI 奧西替尼在NSCLC 患者一線治療中也顯示出了很好的療效。FLAURA 研究顯示，與一代相比，三代EGFR-TKIs奧西替尼一線治療ORR 相似，中位PFS 有所提高(18.9 個月vs10.2 個月)，OS 顯著延長(38.6 個月vs31.8 個月)[13]。然而令人遺憾的是，上述大部分臨床隨機(jī)對照試驗都將EGFR 少見突變排除在外，也沒有對EGFR 常見、少見突變進(jìn)行療效對比，EGFR 少見突變的治療無證可循。

本研究比較了EGFR-TKIs 一線治療EGFR 常見與少見突變型NSCLC 患者的療效。常見突變患者應(yīng)用一代、二代、三代EGFR-TKIs 均可獲益，其中應(yīng)用三代EGFR-TKIs 治療的患者中位PFS 最長，本研究的結(jié)果與上述大型臨床研究結(jié)果基本一致。值得注意的是，本研究結(jié)果顯示少見突變患者應(yīng)用二代EGFR-TKIs 療效最好，一代、三代療效較差。Ⅱ期臨床研究KCSG-LU15-09 結(jié)果顯示，一代EGFR-TKIs 治療少見突變患者療效極差，ORR 僅20% 左右[14]。LUX-Lung2、3、6 三項臨床試驗結(jié)果顯示，G719X、S768I 和L861Q三種少見突變的患者接受二代EGFR-TKI 阿法替尼的ORR 分別為77.8%、56.3%和100.0%，中位PFS 分別為8.2 個月、15.2 個月和12.3 個月，由此FDA 批準(zhǔn)阿法替尼用于治療上述突變[10]。KCSG-LU15-09 臨床研究同時評估了奧希替尼對EGFR 少見突變患者的療效，ORR 為50%，中位PFS 為8.2 個月[14]。但本研究中接受三代EGFRTKIs 治療的少見突變患者中位PFS 只有2 個月，20 INS 等其他少見突變患者的納入可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生了偏倚。本研究表明，EGFR-TKIs 的選擇對少見突變患者的療效和預(yù)后影響較大，少見突變患者治療首選二代EGFR-TKIs，三代EGFR-TKIs對少見突變患者的療效仍需大型前瞻性臨床研究進(jìn)行驗證。

本研究中有18 例患者基線即具有腦轉(zhuǎn)移，15 例為常見突變，3 例為少見突變。既往研究表明，奧西替尼更容易通過血腦屏障，對具有腦轉(zhuǎn)移的EGFR 常見突變型NSCLC 患者療效更好[15]。在常見突變組，合并腦轉(zhuǎn)移的患者中，5 例應(yīng)用一代EGFR-TKIs，10 例應(yīng)用三代EGFR-TKIs，應(yīng)用三代EGFR-TKIs 的患者中位PFS 略有延長(11.4 個月vs8.0 個月，P=0.786)。在少見突變組，合并腦轉(zhuǎn)的患者中，1 例應(yīng)用二代EGFR-TKIs，2 例應(yīng)用三代EGFR-TKIs，應(yīng)用二代EGFR-TKIs 的患者中位PFS 時間更長(6.7 個月vs1.9 個月，P=0.225)。與常見突變不同，少見突變合并腦轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用二代EGFR-TKIs 療效更好，但由于樣本量少，結(jié)果可能存在偏倚。

EGFR 少見突變對EGFR-TKIs 的選擇性極高，同一外顯子的不同位點突變對EGFR-TKIs反應(yīng)都可不同。以20 INS 突變?yōu)槔?，通常認(rèn)為20 INS 為EGFR-TKIs 耐藥突變[16]。此類突變患者靶向治療難度大。本研究納入的2 例20 INS 突變患者(S768_D770dup，A767_V769dup)對靶向治療反應(yīng)均表現(xiàn)為早期進(jìn)展。然而深入研究發(fā)現(xiàn)，雖同為20 INS 突變，其中A763_Y764insFQEA 和D770delinsGY 突變患者卻在應(yīng)用奧西替尼治療時較其他突變患者具有更長的中位PFS (4.2 個月vs2.2 個月，P=0.164)[17]。同代EGFR-TKIs 之間的療效也不盡相同，Li 等[18]對比了二代EGFR-TKIs阿法替尼與達(dá)克替尼用于少見突變患者的療效，結(jié)果顯示達(dá)克替尼的ORR 顯著高于阿法替尼(60.5%vs26.7%，P=0.008)，但兩者的中位PFS 無統(tǒng)計學(xué)差異(12.0 個月vs10.0 個月，P=0.305)。由于樣本量有限，未能將EGFR-TKIs、患者突變類型進(jìn)一步細(xì)分，需要進(jìn)一步研究建立包含所有EGFR 突變及其對不同EGFR-TKIs 治療個體反應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，用來為每一個特定的EGFR 突變提供臨床決策依據(jù)，優(yōu)化EGFR 突變患者尤其是少見突變患者的治療方案。

本研究的局限性主要在于：(1)本研究為回顧性臨床研究，不能消除偏倚；(2) 患者來自單中心，EGFR 少見突變樣本量較少，后續(xù)需要擴(kuò)大樣本量繼續(xù)驗證；(3)本研究中的部分?jǐn)?shù)據(jù)在末次隨訪時未達(dá)到PFS 這一中期觀察指標(biāo)，在進(jìn)行統(tǒng)計分析時屬于刪失數(shù)據(jù)；(4)本研究入組的大部分患者尚未達(dá)到OS 這一遠(yuǎn)期觀察指標(biāo)，后續(xù)會繼續(xù)進(jìn)行隨訪。盡管這些因素在一定程度上削弱了本研究結(jié)論的準(zhǔn)確性和可靠性，但本研究為針對不同代EGFR-TKIs 對EGFR 常見突變、少見突變患者治療療效開展的一項臨床評估，對EGFR 突變型NSCLC 患者一線臨床治療選擇以及少見突變患者后續(xù)研究方向具有一定的提示意義。

作者貢獻(xiàn)王玉穎：論文選題，數(shù)據(jù)的收集、整理及分析，完成論文初稿及修改；燕翔：論文選題與構(gòu)思，方法設(shè)計與指導(dǎo)，監(jiān)督指導(dǎo)，論文修改；董周寰：論文選題，數(shù)據(jù)收集與整理；魏子涵：數(shù)據(jù)收集與整理，論文修改；管靜芝：論文選題與構(gòu)思，方法設(shè)計與指導(dǎo)，監(jiān)督指導(dǎo)，論文修改。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本篇論文相關(guān)數(shù)據(jù)可依據(jù)合理理由從作者處獲取，Email：jzjz1970@hotmail.com。