晚期乳腺癌新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者繼續(xù)曲妥珠單抗治療或更換TKI 治療的療效和安全性比較

陳佳欣，張會強，周金妹，吳雪雪，張少華，江澤飛，王 濤解放軍醫(yī)學院，北京 0085；解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心腫瘤醫(yī)學部，北京 0007；安徽醫(yī)科大學，安徽 合肥 00；南方醫(yī)科大學，廣東 廣州 5055

人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 作為乳腺癌的驅(qū)動基因，其過度表達發(fā)生于20%的乳腺癌患者中，與患者的不良預后相關(guān)，但同時也是抗HER2 治療的預測因子[1]。目前以抗HER2 抗體藥物曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案是HER2 過度表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的標準療法[2-3]。然而約1/3 接受曲妥珠單抗治療的患者最終會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[4]。當伴有多個顱外轉(zhuǎn)移(骨骼、肝和肺)時，HER2 陽性腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率更高[5-9]。腦轉(zhuǎn)移患者治療效果差[6-7,10]，中位生存期僅17.1 ~ 23.5 個月[8,11]。研究顯示，對于腦轉(zhuǎn)移單發(fā)或合并顱外病灶穩(wěn)定的曲妥珠單抗治療患者，建議繼續(xù)使用曲妥珠單抗治療，可通過對顱外病灶的控制來提高總體生存率[12]。近幾年，隨著腫瘤靶向治療的進步，越來越多小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)類藥物在腦轉(zhuǎn)移治療中起到了積極作用[13]。拉帕替尼是靶向HER1、HER2 的可逆TKI 藥物。在LANDSCAPE研究中，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療未經(jīng)放療的晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)緩解率(central nervous system objective response rate，CNS-ORR)達57.1%，推遲放療時間8.3 個月，對腦轉(zhuǎn)移顯示出較好是療效[14]。吡咯替尼是靶向HER1/HER2/HER4 的不可逆強效TKI 藥物。Ⅲ期PHENIX 研究顯示，吡咯替尼能夠推遲無癥狀晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的腦部病灶進展時間[15]。在PERMEATE 研究中，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療放療后進展的晚期乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者CNS-ORR 為42.1%，無進展生存期(progression free survival，PFS) 為5.6 個月；治療未經(jīng)放療的腦轉(zhuǎn)移患者CNS-ORR 為74.6%，PFS為11.3 個月[16]。最新的NCCN 指南推薦對于新診斷的HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，局部癥狀可控，可以首先考慮抗 HER2 藥物治療[17]。但對于在曲妥珠單抗類藥物治療過程中，顱外病灶穩(wěn)定，而顱內(nèi)病灶新發(fā)或進展的患者，繼續(xù)抗體類藥物治療還是換用TKI 藥物預后更好，并無大樣本量研究數(shù)據(jù)給予臨床實踐指導。 因此，本項真實世界臨床研究，將曲妥珠單抗治療中顱外病灶穩(wěn)定的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者分為繼續(xù)曲妥珠單抗治療和更換TKI 治療兩組，比較兩組患者的療效和安全性。為腦轉(zhuǎn)移患者抗HER2 治療藥物選擇提供臨床證據(jù)。

對象與方法

1 研究對象 選取2007 年5 月 - 2021 年12 月就診于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的女性晚期乳腺癌患者。納入標準 ：(1)應(yīng)用以曲妥珠單抗為基本方案治療的晚期乳腺癌患者；(2)乳腺癌原發(fā)灶經(jīng)組織病理學證實的HER2 陽性乳腺癌；(3)治療后出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移并經(jīng)MRI 證實的腦轉(zhuǎn)移；(4)按照實體瘤評效標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST) V1.1，至少存在1 個顱內(nèi)可測量病灶；(5)重要臟器功能基本正常，ECOG 評分0 ~ 1 分，無治療禁忌證。排除標準：(1) ECOG 評分大于2 分；(2)臨床治療數(shù)據(jù)失訪者。

2 相關(guān)定義及標準 (1) HER2 表達： HER2 過表達定義為免疫組化膜染色分數(shù)為3+ 。HER2 陰性分為HER1+ 和0 分。當HER2 免疫組織化學(immunohistochemistry，IHC)評分不明確(2+)時，進行熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH) 檢測。FISH 檢測按照 ASCO/CAP 標準[18]，HER2/CEP17 比值≥2.0 或 HER2 基因拷貝數(shù)≥6 時，則可判斷為HER2 陽性。

(2)激素受體(hormone receptor， HR) 表達：IHC 法檢測雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR) 的狀態(tài)。ER、PR 免疫組織化學檢測的陽性閾值為≥1%。其中 HR 陽性定義為ER 或PR 陽性，HR 陰性定義為ER 陰性且PR 陰性。

3 分組及治療 按照治療方案分為A、B 兩組。A 組接受以曲妥珠單抗為主的治療方案，而B 組接受以小分子TKI 治療為主的治療方案(本研究中包括拉帕替尼或吡咯替尼)。A、B 兩組患者確診腦轉(zhuǎn)移后是否接受腦部局部治療不做限制。

4 療效評估 主要結(jié)局指標為總生存期(overall survival，OS) 和顱內(nèi)無進展生存期(intracranial progression free Survival，IC-PFS)；次要結(jié)局指標為客觀緩解率和臨床獲益率。

指標定義： 可測量病灶均有治療前的基線測量，定期進行影像學檢查和測量，顱內(nèi)病灶采用增強核磁檢查評估顱內(nèi)病灶大小。按照RECIST 1.1 標準：完全緩解(complete response，CR)為所有目標病灶消失；部分緩解(partial response，PR)為基線病灶長徑總和縮小≥30%；進展(progressive disease，PD)為基線病灶長徑總和增加超過20%，最小絕對值升高 5 mm 或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)為基線病灶長徑總和有縮小但未達PR 或有增加但未達PD?？陀^緩解率(objective responserate，ORR) = CR + PR，臨床獲益率(clinical benefit rate，CBR) = CR + PR + SD≥6 個月，OS 為確診乳腺癌至死亡時間，IC-PFS 定義為開始治療至第1 次顱內(nèi)病灶發(fā)生PD 的時間。無病生存期(disease free survival，DFS) 定義為從手術(shù)切除到局部復發(fā)的時間。

5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 完成所有統(tǒng)計檢驗。連續(xù)性變量符合正態(tài)分布以xˉ±s表示，不符合正態(tài)分布以Md(IQR)表示， 兩組間差異比較采用獨立樣本t檢驗(正態(tài)資料)或秩檢驗(偏態(tài)資料)。率的比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 曲線預估無進展生存期、總生存期及置信區(qū)間，同時依據(jù)臨床關(guān)注的重要指標(如HR 陽性表達) 采用log-rank 檢驗進行亞組生存分析。均為雙側(cè)檢驗，顯著性水平α=0.05。

結(jié) 果

1 研 究 對 象 基 線 特 征 本 研 究 共 納 入2007 年5 月 - 2021 年12 月就診于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者74 例，其中曲妥珠單抗組38 例，TKI 組36 例。兩組患者均為女性，中位年齡分別為49.5 歲和44 歲，兩組患者的中位DFS 分別為17 個月和16 個月。兩組中位年齡、激素受體類型、TNM 分期、診斷時腦轉(zhuǎn)移數(shù)目、是否腦膜轉(zhuǎn)移、診斷腦轉(zhuǎn)移后有無癥狀、顱外轉(zhuǎn)移、既往曲妥珠單抗治療PFS、腦部病灶是否接受局部放療的差異均無統(tǒng)計學意義?；颊呋€信息見表1。

表1 乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者基線信息Tab. 1 Baseline characteristics of breast cancer patients with brain metastases

截至2022 年4 月，A 組共38 例患者，其中25 例患者結(jié)束以曲妥珠單抗為主的方案治療并觀察到IC-PFS，25 例患者因為疾病進展或其他原因死亡；B 組共36 例患者，其中23 例患者結(jié)束以小分子TKI 為主的方案治療并觀察到IC-PFS，20 例患者因為疾病進展或其他原因死亡。

2 療效及生存分析 曲妥珠單抗治療腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)病灶ORR 和CBR 分別為23.7%和63.2%，而TKI 組分別為41.7%和75.0%(表2)。對于既往接受曲妥珠單抗治療有效、顱外病灶穩(wěn)定的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，繼續(xù)曲妥珠單抗與換用TKI 治療，兩組中位顱內(nèi)無進展生存期分別為9 個月和8 個月(P=0.400)(圖1)，兩組中位總生存期分別為75個月和96 個月(P=0.140)(圖2)。

圖1 兩組顱內(nèi)無進展生存曲線F ig.1 IC-PFS curves of the two groups

圖2 兩組總生存曲線F ig.2 OS curves of the two groups

表2 兩組患者顱內(nèi)療效比較(例，%)Tab. 2 Comparison of efficacy between the two groups (n, %)

3 HR 陽性和HR 陰性患者的生存分析 臨床實踐中知，HR 陽性可能與臨床療效和患者預后密切關(guān)聯(lián)。進一步比較HR 陽性與HR 陰性患者的生存資料：接受TKI 治療的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者中，相比HR 陰性患者，HR 陽性患者具有更長的IC-PFS(P=0.008)(圖3)。接受曲妥珠單抗治療的新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者中，HR 陽性患者與HR 陰性患者的生存時間無統(tǒng)計學差異(P=0.241)，但HR 陽性患者的ICPFS 比HR 陰性患者稍長(圖4)。

圖3 TKI 治療組激素受體陽性和激素受體陰性患者顱內(nèi)無進展生存曲線Fig.3 IC-PFS curves of hormone receptor-positive and hormonereceptor-negative patients in the TKI therapy group

圖4 曲妥珠單抗治療組激素受體陽性和激素受體陰性患者顱內(nèi)無進展生存曲線Fig.4 IC-PFS curves of hormone receptor-positive and hormonereceptor-negative patients in the trastuzumab group

4 安全性分析 兩組患者均未發(fā)生急性腦水腫、認知功能障礙等嚴重不良反應(yīng)，A 組最常見的不良反應(yīng)為疲勞(28.9%)，B 組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(75.0%)。A 組共有34.2%(13/38) 患者發(fā)生3 級以上不良反應(yīng)，B 組共有41.7%(15/36)患者發(fā)生3 級以上不良反應(yīng)。A、B 兩組均未發(fā)生治療相關(guān)死亡事件。見表3。

表3 兩組治療相關(guān)不良反應(yīng)比較(例，%)Tab. 3 Comparison of treatment-related adverse reactions between the two groups (n, %)

討 論

乳腺癌腦轉(zhuǎn)移是目前威脅患者生命的主要因素，鑒于各新藥臨床試驗的入組人群大多排除了乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，針對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的治療研究相對較少[19]。本研究是一項真實世界回顧性研究，主要入組人群包括接受曲妥珠單抗治療有效、顱外病灶穩(wěn)定的新發(fā)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，擬比較該類患者繼續(xù)曲妥珠單抗治療與換用TKI 治療的療效和安全性，為腦轉(zhuǎn)移患者提供更多治療選擇，以更好地改善HER2 陽性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存。 既往研究顯示，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的CNS-ORR 為42.1% ~74.6%[15-16]。而 在 本 研 究 中，TKI 組 的ORR 和CBR 分別為41.7% 和75.0%，優(yōu)于曲妥珠單抗治療組，但低于既往已發(fā)表研究結(jié)果[20]。這可能與本研究治療方案以TKI 類藥物為主，對其聯(lián)合用藥未做限制有關(guān)，但本研究更能反映真實的臨床信息。 研究表明，相較小分子TKI 類，大分子單克隆抗體類在透過血腦屏障方面不具有優(yōu)勢[21-22]，但尚無前瞻性臨床研究比較TKI 類藥物與單克隆抗體類藥物對腦轉(zhuǎn)移病灶的療效。一項比較曲妥珠單抗與拉帕替尼對新發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者療效的回顧性研究顯示，相比曲妥珠單抗治療組，拉帕替尼治療組的PFS 和OS 均未顯示出生存獲益(PFS：12.2 個月vs9.9 個月，P=0.09；OS：33.7 個月vs28.5 個月，P=0.28)[23]?，F(xiàn)有指南對這一人群的治療方案也無明確推薦，建議可考慮繼續(xù)曲妥珠單抗靶向治療，也可換用TKI 藥物治療。因此對于腦轉(zhuǎn)移患者，仍需更多隨機對照試驗探索最佳治療模式。 本研究發(fā)現(xiàn)，既往接受曲妥珠單抗治療有效的患者換用TKI 藥物，總生存更能表現(xiàn)出優(yōu)勢。CLEOPATRA 研究顯示，抗HER2 靶向治療可能延長患者的OS[24]。而小分子TKI 藥物拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的治療方案已經(jīng)在既往研究中證實對HER2 陽性晚期乳腺癌顱外病灶治療有效，且LANSCAPE 研究首次證實抗HER2 的小分子TKI藥物治療HER2 陽性乳癌腦轉(zhuǎn)移患者有效[14,25]。PHENIX 研究結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移患者吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱的PFS 可達6.9 個月，可以看到吡咯替尼治療腦轉(zhuǎn)移有一定效果[15]。最新的PERMEATE研究顯示，吡咯替尼治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者PFS可達5.6 ~ 11.3 個月，與顱外病灶效果相當，似乎TKI 類藥物對延長患者生存更具優(yōu)勢，篩選優(yōu)勢人群個體化治療顯得更加重要。 亞組分析顯示，激素受體陽性的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者更能從TKI 的治療中獲益，而對于接受曲妥珠單抗治療的患者，其激素受體狀態(tài)似乎并不影響IC-PFS 時間。兩組患者均未對患者接受內(nèi)分泌治療情況進行限定[26]，因此TKI 治療組具有更長的IC-PFS，而曲妥珠單抗組未顯示出統(tǒng)計學差異，這可能與兩組患者接受內(nèi)分泌治療情況不同有關(guān)。本研究對于篩選曲妥珠單抗或TKI 的最佳治療人群借鑒意義較小，未來仍需開展更多前瞻性大樣本量研究，探索適用腦轉(zhuǎn)移患者的最優(yōu)治療模式。 本研究的安全性分析與既往已發(fā)表數(shù)據(jù)一致[16,24]。兩組患者中均未出現(xiàn)急性腦水腫、認知功能障礙等嚴重不良反應(yīng)，說明無論是曲妥珠單抗還是TKI 治療的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者，總體安全性和耐受性尚可。 本研究仍然存在一定局限性，研究樣本量較小，研究結(jié)果也存在一定的偏倚和混雜因素，未來仍需開展大型隨機對照研究，更好地比較不同抗HER2藥物對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效，選擇最佳治療人群，提高患者的生存期。

作者貢獻陳佳欣：文章構(gòu)思、數(shù)據(jù)收集分析、文章撰寫等；張會強、周金妹、吳雪雪：數(shù)據(jù)收集分析；張少華、江澤飛：文章設(shè)計、撰寫、修改等；王濤：文章構(gòu)思、指導、撰寫及修改工作。所有作者均審閱了手稿。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本篇論文相關(guān)數(shù)據(jù)可依據(jù)合理理由從作者處獲取，Email：amberchenjx@163.com。