齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂患者的臨床研究

謝炎 馮虹 謝小莉 沈金輝

[摘要]?目的?探究齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰對雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者療效、認知功能及神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響。方法?選取2020年7月至2022年7月紹興市第七人民醫(yī)院收治的80例雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=40）和聯(lián)合組（n=40）。對照組給予碳酸鋰，聯(lián)合組給予齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰治療。比較兩組Bech-Rafaelsen躁狂量表（Bech-Rafaelsen?mania?rating?scale，BRMS）評分、整體治療效果、認知功能、神經(jīng)遞質(zhì)水平、炎癥因子水平及不良反應(yīng)。結(jié)果?聯(lián)合組的治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05）。與治療前比較，治療后兩組的BRMS評分、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、深抑制遞質(zhì)、乙酰膽堿水平均顯著降低（P<0.05），且聯(lián)合組低于對照組（P<0.05）；治療后兩組的持續(xù)性操作測驗評分、γ-氨基丁酸、多巴胺、白細胞介素-10水平均明顯升高，且聯(lián)合組顯著高于對照組（P<0.05）；兩組治療前后言語記憶測驗、威斯康星卡片分類測驗評分及不良反應(yīng)情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論?齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作，可有效改善患者臨床癥狀，提高認知功能，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，安全有效。

[關(guān)鍵詞]?雙相情感障礙躁狂發(fā)作；認知功能；碳酸鋰；神經(jīng)遞質(zhì)；齊拉西酮

[中圖分類號]?R749.4??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.016

Clinical?study?on?ziprasidone?combined?with?lithium?carbonate?in?the?treatment?of?manic?episodes?patients?with?bipolar?disorder

XIE?Yan1，?FENG?Hong2，?XIE?Xiaoli1，?SHEN?Jinhui1

1.Department?of?Pharmacy，?Shaoxing?7th?Peoples?Hospital，?Shaoxing?312000，?Zhejiang，?China;?2.Sleep?Ward?of?Integrated?Traditional?Chinese?and?Western?Medicine，?Shaoxing?7th?Peoples?Hospital，?Shaoxing?312000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?influences?of?ziprasidone?combined?with?lithium?carbonate?on?curative?effect，?cognitive?function?and?neurotransmitter?levels?of?manic?episodes?with?bipolar?disorder?in?patients.?Methods?A?total?of?80?patients?of?manic?episodes?with?bipolar?disorder?admitted?to?the?Shaoxing?7th?Peoples?Hospital?from?July?2020?to?July?2022?were?selected?and?divided?into?a?control?group?（n=40）?and?a?combined?group?（n=40）?according?to?the?random?number?table?method.?The?control?group?was?given?lithium?carbonate，?and?the?combined?group?was?given?ziprasidone?combined?with?lithium?carbonate.?The?Bech-Rafaelsen?mania?rating?scale?（BRMS），?overall?treatment?effect，?and?cognitive?function，?neurotransmitter?levels，?inflammatory?factor?levels?and?adverse?reactions?were?compared?between?the?two?groups.?Results?The?total?effective?rate?of?the?combined?group?was?significantly?higher?than?that?of?the?control?group?（P<0.05）.?Compared?with?before?treatment，?the?BRMS?score，?interleukin-1β，?tumor?necrosis?factor?alpha，?deep?inhibitory?transmitter，?and?acetylcholine?levels?of?both?groups?were?significantly?decreased?after?treatment?（P<0.05），?and?were?significantly?lower?in?the?combination?group?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?After?treatment，?the?continuous?performance?test?（CPT）?score，?γ-aminobutyric?acid，?dopamine，?and?interleukin-10?levels?in?the?two?groups?were?significantly?increased，?and?were?significantly?higher?in?the?combination?group?than?those?in?the?control?group?（P<0.05）.?There?was?no?statistically?significant?difference?in?Hopkins?verbal?learning?test-revised?（HVLT-R）?and?Wisconsin?card?sorting?test?scores?between?the?two?groups?before?and?after?treatment?（P>0.05）.?Conclusion?Ziprasidone?combined?with?lithium?carbonate?for?manic?episodes?with?bipolar?disorder?can?effectively?improve?clinical?symptoms，?enhance?cognitive?function，?reduce?inflammatory?response，?and?regulate?neurotransmitter?levels，?which?is?safe?and?effective.

[Key?words]?Manic?episodes?with?bipolar?disorder;?Cognitive?function;?Lithium?carbonate;?Neurotransmitters;?Ziprasidone

雙相情感障礙是以抑郁及狂躁交替、反復(fù)發(fā)作為表現(xiàn)的一種疾病，多數(shù)患者存在認知功能受損，表現(xiàn)為注意力下降、記憶力減退及執(zhí)行能力變差等[1-2]。目前臨床主要采用藥物治療，以快速改善患者癥狀為主，心境穩(wěn)定劑類及抗精神病類藥物聯(lián)合使用效果更佳。其中碳酸鋰是臨床治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作的首選藥物，但是鎮(zhèn)靜效果不足[3-4]；齊拉西酮作為第二代抗精神病藥物也是治療雙相情感障礙的常規(guī)用藥，常用于輔助心境穩(wěn)定劑治療雙相情感障礙患者[5-6]。因此，本研究使用齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作，并探究其對患者療效、認知功能及神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2020年7月至2022年7月在紹興市第七人民醫(yī)院收治的80例雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者，采用隨機數(shù)字表法分為對照組（n=40）和聯(lián)合組（n=40）。納入標準：①符合《中國精神疾病分類與診斷標準》[7]中雙相情感障礙躁狂相關(guān)診斷；②家屬或監(jiān)護人簽署知情同意書；③處于躁狂發(fā)作期；④均為首發(fā)患者。排除標準：①近1個月內(nèi)使用過抗精神病藥物治療；②合并嚴重軀體疾病；③對本研究所用藥物過敏。對照組中，男23例，女17例；年齡（28.46±2.87）歲，病程（1.21±0.26）年；文化程度：高中及以下28例，大專及以上12例；體質(zhì)量指數(shù)（23.47±2.45）kg/m2。聯(lián)合組中，男20例，女20例；年齡（29.11±2.95）歲，病程（1.28±0.31）年；文化程度：高中及以下25例，大專及以上15例；體質(zhì)量指數(shù)（23.85±2.51）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)紹興市第七人民醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審批號：20200721）。

1.2??方法

對照組給予碳酸鋰（生產(chǎn)單位：湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H43020372，規(guī)格：0.25g）口服，起始劑量為250mg/次，1次/d。7d內(nèi)根據(jù)情況將劑量增至1000～1250mg/d。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上加用齊拉西酮（生產(chǎn)單位：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H20061142，規(guī)格：20mg）口服，起始劑量為80mg/d，7d內(nèi)增加至120～160mg/d。兩組均治療8周。

1.3??觀察指標

1.3.1??臨床癥狀??分別于治療前后以Bech-Rafaelsen躁狂量表（Bech-Rafaelsen?mania?rating?scale，BRMS）評估患者癥狀，包括13個子項，每項0～5分，分值越大表示患者癥狀越嚴重。

1.3.2??整體治療效果??以療效指數(shù)評估患者療效，療效指數(shù)=（治療前BRMS評分–治療后BRMS評分）/治療前BRMS評分×100%。痊愈：治療后，患者療效指數(shù)至少為90%；顯效：治療后，患者療效指數(shù)至少為75%，但不足90%；有效：治療后，患者療效指數(shù)至少為50%，但不足75%；無效：治療后，患者療效指數(shù)不足50%。

1.3.3??認知功能??分別于治療前后評估患者認知功能，其中注意力水平以持續(xù)操作測驗（continuous?performance?test，CPT）評估，包括聽覺、視覺、視聽覺組合3項。言語記憶學(xué)習(xí)能力以言語記憶測驗（Hopkins?verbal?learning?test-revised，HVLT-R）評估，滿分40分。威斯康星卡片分類測驗（Wsiconsin?card?sorting?test，WCST）執(zhí)行功能，包括持續(xù)錯誤數(shù)、持續(xù)應(yīng)答數(shù)、錯誤應(yīng)答數(shù)、分類。滿分128分，分值越大表示患者認知功能越好。

1.3.4??神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥因子水平??抽取患者3ml空腹靜脈血（分別于治療前后），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric?acid，GABA）、多巴胺（dopamine，DA）、深抑制遞質(zhì)（inhibitory?neurotransmitter，INH）、乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）水平、白細胞介素（interleukin，IL）-10、IL-1β、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）水平，嚴格按照試劑盒（購自南京建成生物工程研究所）說明書在酶標儀（美國Biotek公司，Elx800）上操作。

1.3.5??不良反應(yīng)??比較兩組患者頭痛、惡心乏力、嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4??統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS?22.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??臨床癥狀、療效及認知功能比較

與治療前比較，治療后兩組的BRMS評分均顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于對照組（P<0.05）；聯(lián)合組的治療總有效率顯著高于對照組（P<0.05），見表1。治療后兩組CPT評分均顯著高于治療前，且聯(lián)合組顯著高于對照組（P<0.05），見表2。

2.2??神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療后，兩組GABA、DA水平均顯著高于治療前，且聯(lián)合組顯著高于對照組（P<0.05）；兩組INH、Ach水平均顯著低于治療前，且聯(lián)合組顯著低于對照組（P<0.05），見表3。

2.3??炎癥因子水平比較

治療后，兩組血清IL-1β、TNF-α水平均顯著低于治療前，且聯(lián)合組顯著低于對照組（P<0.05）；兩組血清IL-10水平均明顯高于治療前，且聯(lián)合組顯著高于對照組（P<0.05），見表4。

2.4??不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組患者出現(xiàn)頭痛2例，嗜睡1例，頭暈2例；對照組出現(xiàn)頭痛1例，嗜睡1例，頭暈1例。兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.125，P=0.723）。

3??討論

研究認為，雙相情感障礙躁狂的發(fā)生涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DA功能亢進和（或）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）功能阻滯[8-9]。雙相情感障礙躁狂發(fā)作在臨床較為常見，可嚴重危害患者身心，降低生活質(zhì)量。目前臨床以盡快控制癥狀為治療的首要目標，癥狀越快改善，患者社會功能恢復(fù)越好，終身疾病及當次發(fā)作負擔越低，患者預(yù)后越好[10]。雙相情感障礙躁狂患者多存在認知障礙，情緒善變且沖動，不能堅持治療，耐受性差，家屬常產(chǎn)生焦慮情緒，導(dǎo)致依從性降低。因此，臨床應(yīng)盡快改善患者臨床癥狀，使其自知力得以恢復(fù)，增加依從性，進而維持治療效果。

碳酸鋰作為心境穩(wěn)定劑可通過抑制去甲腎上腺素釋放、促進再攝取，有效控制患者攻擊行為[11-12]。但是碳酸鋰治療窗窄、鎮(zhèn)靜作用不足，需與其他藥物聯(lián)合使用。而齊拉西酮對去甲腎上腺素、DA及5-HT親和力較強，可通過抑制5-HT、DA活性改善患者抑郁、焦慮等情緒[13]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后BRMS評分均明顯降低，且聯(lián)合組明顯低于對照組；聯(lián)合組總有效率明顯高于對照組，提示齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰治療BD躁狂可有效改善患者臨床癥狀，效果顯著。分析其原因，可能是因為齊拉西酮能夠拮抗5-HT2A、5-HT10、5-HT2c受體，激動5-HT1A受體，通過拮抗DA能受體及抑制去甲腎上腺素再攝取，改善患者臨床癥狀。與碳酸鋰聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，繼而提高臨床療效，改善患者癥狀。雙相情感障礙狂躁患者大多存在認知功能受損，包括注意力、記憶力及執(zhí)行力等方面的損害。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后CPT評分均明顯升高，且聯(lián)合組明顯高于對照組；兩組治療前后HVLT-R、WCST評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與馬建英等[14]研究結(jié)果基本一致。提示齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰提高患者認知功能中注意力的效果優(yōu)于單獨使用碳酸鋰，說明兩者聯(lián)合使用效果更優(yōu)。

此外，越來越多的研究顯示，雙相情感障礙的發(fā)生不僅與神經(jīng)遞質(zhì)異常有關(guān)，還與免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)有關(guān)。炎癥反應(yīng)可損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可能為影響認知功能的重要因素。其中IL-1β、TNF-α與促炎因子有關(guān)，雙相情感障礙躁狂發(fā)作時其水平明顯升高，IL-10作為抗炎因子則明顯降低[15-16]。相關(guān)研究顯示，精神疾病患者GABA、DA明顯降低，INH、Ach明顯升高[17-18]。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后GABA、DA、IL-10水平均升高，且聯(lián)合組高于對照組；兩組血清IL-1β、TNF-α、INH、Ach水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組。提示齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰可有效減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平。原因可能是齊拉西酮作為DA受體、5-HT2A的雙重拮抗劑，能夠阻斷黑質(zhì)紋狀體通路、中腦皮質(zhì)及多巴胺系統(tǒng)5-HT2A受體，同時作用于前額葉皮質(zhì)5-HT2A受體，與碳酸鋰合用可通過協(xié)同作用更好的抑制INH、Ach升高，增高GABA、DA水平。另外。本研究結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩藥聯(lián)合使用較為安全。

綜上所述，齊拉西酮聯(lián)合碳酸鋰治療雙相情感障礙躁狂發(fā)作可有效改善患者臨床癥狀，提高認知功能，減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，安全有效。但是本研究尚不明確兩藥聯(lián)合治療對患者神經(jīng)遞質(zhì)、炎性反應(yīng)的具體作用機制，還需不斷完善。

[參考文獻][1] FREUND?N，?JUCKEL?G.?Bipolar?disorder：?its?etiology?and?how?to?model?in?rodents[J].?Methods?Mol?Biol，?2019，?2011（1）：?61–77.

[4] 朱肖飛.?喹硫平+碳酸鋰對雙相情感障礙躁狂患者認知功能的影響——評《精神障礙患者家屬手冊》[J].?中國國境衛(wèi)生檢疫雜志，?2021，?44（5）：?2.