Notch信號(hào)通路介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁的調(diào)控機(jī)制
——基于整合生物學(xué)視角

劉文彬 ，漆正堂 ，劉微娜 *

Notch基因由Morgan（1917）發(fā)現(xiàn)，因其功能異?？蓪?dǎo)致果蠅翅膀的邊緣出現(xiàn)鋸齒狀缺口（notches）而得名（Mohr， 1919）。Notch信號(hào)通路主要由Notch受體、Notch配體、細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子以及下游靶點(diǎn)等組成（表1）。不同于目前已知的大多數(shù)經(jīng)典信號(hào)通路，Notch通路的受體與配體相互作用均通過短時(shí)通訊介導(dǎo)，沒有信號(hào)級(jí)聯(lián)放大的過程（喬麗麗，2020）。Notch信號(hào)將一個(gè)細(xì)胞的命運(yùn)與相鄰細(xì)胞的命運(yùn)聯(lián)系在一起，在進(jìn)化上高度保守，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化和調(diào)亡等發(fā)揮重要作用（Schwanbeck et al.，2011）。Notch通路異常與多種人類疾病有關(guān)，包括發(fā)育綜合征和一些復(fù)雜疾病，如缺血性損傷（Jin et al.， 2019）、癌癥（Aster et al.， 2017）、雙相情感障礙（Dmitrzak-Weglarz et al.， 2021）、自閉癥（盛飛，2021）和抑郁癥（Wang et al.， 2022）等。

Notch信號(hào)通路作為細(xì)胞命運(yùn)的重要調(diào)控者，對(duì)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的可塑性至關(guān)重要，其可能參與了應(yīng)激條件下的神經(jīng)可塑性受損與異常行為，如抑郁行為等。而運(yùn)動(dòng)作為一種非藥物治療手段，對(duì)改善抑郁的有效性已得到廣泛證實(shí)，但其潛在機(jī)制尚不明確。在運(yùn)動(dòng)與腦健康的研究中，整合生物學(xué)是關(guān)鍵的理論之一。運(yùn)動(dòng)整合生物學(xué)認(rèn)為，為應(yīng)對(duì)運(yùn)動(dòng)挑戰(zhàn)，多層次的整合和應(yīng)答為機(jī)體建立新的動(dòng)態(tài)平衡，從而提高肌肉能量和氧氣供應(yīng)，這種對(duì)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的擾亂及重塑不僅惠及骨骼肌本身，還給人體多個(gè)器官和系統(tǒng)帶來了積極效應(yīng)（Hawley et al.， 2014）。Tsivitse等（2009）的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可能會(huì)調(diào)節(jié)多個(gè)器官組織中的Notch信號(hào)，且Notch的受體、配體、效應(yīng)分子、下游靶點(diǎn)均與抑郁發(fā)病或運(yùn)動(dòng)調(diào)控過程有關(guān)。這使得Notch信號(hào)通路發(fā)揮健康效應(yīng)，將介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁的調(diào)控機(jī)制成為可能。運(yùn)動(dòng)整合生物學(xué)的研究思路可以更直接地解釋運(yùn)動(dòng)促進(jìn)大腦健康的潛在機(jī)制（Moon et al.， 2014）?；诖?，本研究從整合生物學(xué)視角對(duì)Notch信號(hào)通路在運(yùn)動(dòng)調(diào)控抑郁中可能存在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行綜述分析。

1 Notch受體在抑郁和運(yùn)動(dòng)干預(yù)中的作用機(jī)制

Notch受體是1個(gè)相對(duì)分子量約為300 kDa的I型跨膜蛋白，由胞外區(qū)（Notch extracellular domain，NECD）、跨膜區(qū)（transmembrane domain，TM）以及胞內(nèi)區(qū)（Notch intracellular domain，NICD）3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，具有高度保守性（Fiúza et al.， 2007）。目前，哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)4種同源Notch受體，分別為Notch1、Notch2、Notch3和Notch4，各亞型在生理功能上差別較小，且均在細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、組織自我更新等多個(gè)過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用（Zanotti et al.， 2016）。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD）患者外周血中的Notch1基因表達(dá)水平降低（Sun et al.， 2016）。部分動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，慢性不可預(yù)見性輕度應(yīng)激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）小鼠（Guo et al.， 2009）和卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）大鼠海馬中Notch1的表達(dá)水平下調(diào)（Shang et al.， 2017）。Notch1信號(hào)通路也參與了中年雌性大鼠慢性束縛應(yīng)激（chronic restraint stress，CRS）后的行為變化（Shen et al.，2020）。這些改變可能源自Notch1介導(dǎo)的神經(jīng)可塑性（李元 等，2011），也可能與Notch1信號(hào)在神經(jīng)元活動(dòng)的響應(yīng)中被Arc/Arg3.1（即刻早期基因家族中的一員）動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)有關(guān)（Alberi et al.， 2011）。Liao等（2021）的研究發(fā)現(xiàn)，慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激（chronic social defeat stress， CSDS）小鼠和Wistar Kyoto（WKY）大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層中Notch2/NFKB信號(hào)通路的增加可能會(huì)介導(dǎo)抑郁的易感性，相關(guān)機(jī)制可能與Notch2在海馬區(qū)參與了神經(jīng)發(fā)生與凋亡的調(diào)節(jié)過程（Gruden’ et al.， 2017）或發(fā)揮了對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells， NSCs）靜息狀態(tài)的維持作用有關(guān)（Zhang et al.，2019）。另有研究證實(shí)，Notch3（Eikermann-Haerter et al.，2011）和Notch4（Skol et al.， 2003）與抑郁易感性相關(guān)。

運(yùn)動(dòng)可通過Notch受體調(diào)控神經(jīng)元活動(dòng)和抗氧化過程，這也可能是運(yùn)動(dòng)調(diào)控抑郁的關(guān)鍵介導(dǎo)機(jī)制。Zhang等（2018）的研究發(fā)現(xiàn)，Notch1信號(hào)通路參與介導(dǎo)了自主跑輪運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶等生理過程。在Notch1基因敲除小鼠中，YFP＋Type-1 NSCs和瞬時(shí)擴(kuò)增祖細(xì)胞的顯著減少會(huì)導(dǎo)致YFP＋顆粒神經(jīng)元的產(chǎn)生減少，而30天的跑步運(yùn)動(dòng)可以消除這種缺陷（Ables et al.， 2010）。成年海馬神經(jīng)發(fā)生是神經(jīng)干/祖細(xì)胞產(chǎn)生新神經(jīng)元的過程，抑郁癥發(fā)病機(jī)制涉及成年海馬神經(jīng)發(fā)生障礙。微環(huán)境變化（如環(huán)境豐富和跑輪運(yùn)動(dòng)）會(huì)對(duì)成年海馬的神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生一定刺激，這可能與Notch3有關(guān)（Klein et al.， 2017）。部分研究結(jié)果表明，Notch2通過下調(diào)Notch3的表達(dá)調(diào)控成肌細(xì)胞的分化（Ono et al.， 2007），且Notch2的功能異常會(huì)引起免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化（Sakata-Yanagimoto et al.， 2012），這都與運(yùn)動(dòng)可能引起的氧化應(yīng)激有關(guān)。氧化應(yīng)激是抑郁發(fā)病的重要誘因，而運(yùn)動(dòng)可提高機(jī)體的抗氧化能力，且Notch1在一定程度上通過PTEN/Akt信號(hào)通路介導(dǎo)抗氧化過程（Pei et al.， 2013）。Scott等（2015）研究發(fā)現(xiàn)，急性運(yùn)動(dòng)與高海拔都可能使機(jī)體處于缺氧狀態(tài)，與血管生成相關(guān)的基因Notch4在高原人群中表達(dá)較高；Lancaster等（2020）對(duì)受試者的抗氧化和神經(jīng)發(fā)育基因常見功能進(jìn)行多態(tài)性基因分型后也發(fā)現(xiàn)，Notch4多態(tài)性在受試者中顯著升高。提示，運(yùn)動(dòng)后升高的Notch受體表達(dá)極有可能介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)的抗抑郁過程。

2 Notch配體在抑郁和運(yùn)動(dòng)干預(yù)中的作用機(jī)制

與受體相似，Notch配體也是細(xì)胞表面的I型跨膜蛋白，具有含N端的DSL結(jié)構(gòu)域，其在進(jìn)化中高度保守，為激活Notch信號(hào)所必需（Dongre et al.， 2014）。目前，在哺乳動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)2類同源Notch配體，包括Delta樣配體（分別為 Delta-like1、Delta-like3和Delta-like4）和Serrate樣配體（分別為Jagged1和Jagged2）（Kopan et al.， 2009）。Notch配體在線蟲中表現(xiàn)為L(zhǎng)ag-2，因此Notch配體也被稱為DSL（Delta/Serrate/Lag-2）蛋白。Notch受體與不同的配體發(fā)生作用后參與細(xì)胞的增殖和分化，影響突觸可塑性與神經(jīng)元衰老。

在哺乳動(dòng)物中，活性的E3泛素連接酶Neuralized（Neur）蛋白有2個(gè)同源物，即Neur1和Neur2，它們都能與Notch配體Delta-like1（DLL1）、Delta-like4（DLL4）、Jagged1（JAG1）相互作用，在大腦胚胎發(fā)育和成年海馬神經(jīng)發(fā)生中發(fā)揮重要作用，因此，Notch配體可能通過影響神經(jīng)發(fā)生而介導(dǎo)抑郁發(fā)病機(jī)制（Rullinkov et al.， 2009）。Suchting等（2007）的研究表明，DLL4可作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）下游，對(duì)VEGF修復(fù)的血管新生發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用。JAG1是一種有效的促血管生成調(diào)節(jié)劑，可以拮抗DLL4介導(dǎo)的Notch信號(hào)在血管生成中的作用（Benedito et al.， 2009），提示，抑郁發(fā)病機(jī)制也可能與Notch配體介導(dǎo)的血管新生有關(guān)。另外，Notch/DLL4信號(hào)通路也被證實(shí)參與機(jī)體的巨核細(xì)胞終末分化的抑制（Poirault-Chassac et al.， 2010）。DLL1依賴性Notch信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞因子可協(xié)同促進(jìn)人類I型常規(guī)樹突狀細(xì)胞的生成，這對(duì)免疫系統(tǒng)啟動(dòng)起到關(guān)鍵作用（Balan et al.， 2018）。更重要的是，DLL1、DLL4和JAG1在T細(xì)胞受體交聯(lián)后會(huì)增強(qiáng)或抑制早期T細(xì)胞的活化和增殖（Rutz et al.， 2005），由于抑郁也被視為一種精神免疫失調(diào)疾病，因此Notch配體介導(dǎo)的炎癥免疫可能與抑郁的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。

Notch配體在機(jī)體的肌肉和骨骼系統(tǒng)中均發(fā)揮著重要的促更新和新生等作用，這可能與運(yùn)動(dòng)的抗抑郁機(jī)制有關(guān)。彭穎（2020）的研究表明，DLL1能夠通過調(diào)控肌肉干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)維持、自我更新和分化來調(diào)控肌肉干細(xì)胞庫(kù)，并且在這一調(diào)控過程中，DLL1以細(xì)胞自主的方式來調(diào)控自身Notch信號(hào)和細(xì)胞功能。而骨骼系統(tǒng)中的血管新生和成骨耦合表明，內(nèi)皮細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間存在分子對(duì)話機(jī)制，且內(nèi)皮Notch活性可促進(jìn)成骨及骨中的血管新生，這與Notch信號(hào)及其配體DLL4在其他器官和腫瘤的內(nèi)皮中已經(jīng)確立的功能相反（Ramasamy et al.， 2014）。Norum等（2016）的研究發(fā)現(xiàn)，血清DLL1的水平升高與心臟舒張功能障礙和運(yùn)動(dòng)能力降低有關(guān)。血管平滑肌細(xì)胞在運(yùn)動(dòng)過程中主要負(fù)責(zé)心臟的舒張與收縮功能，而JAG1通過與Notch3的相互作用可維持血管平滑肌的穩(wěn)態(tài)（Mao et al.， 2021）。此外，薛香莉等（2019）提出，運(yùn)動(dòng)可通過調(diào)控腸道微生態(tài)平衡來發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)，而DLL1和DLL4介導(dǎo)的Notch信號(hào)通路也是腸道干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)所必需的（Pellegrinet et al.， 2011），因此Notch配體有可能具備通過調(diào)控腸道平衡介導(dǎo)抑郁的病理機(jī)制。

3 Notch效應(yīng)分子在抑郁和運(yùn)動(dòng)干預(yù)中的作用機(jī)制

Notch信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子為CSL-DNA結(jié)合蛋白，Notch無DNA結(jié)合域，需要經(jīng)過CSL等轉(zhuǎn)錄因子和MAML（mastermind-like）協(xié)同轉(zhuǎn)錄活化因子才能發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。CSL即CBF1（C-promoter bindingprotein-1）、Su（H）（Suppressor of Hairless）、Lag-1的首字母縮寫，分別為該蛋白在哺乳動(dòng)物、果蠅、線蟲中的不同名稱。Notch受體與配體相互作用，受體的胞外區(qū)被金屬蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase，ADAM）和γ-分泌酶（γ-secretase）切割后，釋放出可溶性NICD（Majumder et al.， 2021），其隨后易位至細(xì)胞核并與細(xì)胞核內(nèi)CSL蛋白結(jié)合，形成NICDCSL-MAML三元轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，激活靶基因表達(dá)。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子CBF1（即RBP-Jκ）通過介導(dǎo)經(jīng)典Notch信號(hào)途徑來調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的定向和分化，并在特定發(fā)育環(huán)境中調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)，從而協(xié)調(diào)神經(jīng)發(fā)生和形態(tài)形成2個(gè)過程（鄭敏化，2009）。神經(jīng)可塑性是抑郁發(fā)病的重要誘因之一，而轉(zhuǎn)錄因子RBP-J介導(dǎo)的Notch信號(hào)為海馬神經(jīng)發(fā)生過程中所必需，經(jīng)典Notch/RBP-J信號(hào)在海馬突觸可塑性中發(fā)揮重要作用，且該作用的一部分由γ-氨基丁酸（Gamma-aminobutyric acid，GABA）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)（Liu et al.， 2015）。在神經(jīng)發(fā)生過程中，Notch/RBP-J信號(hào)一直被認(rèn)為主要參與未分化神經(jīng)前體的維持，且鑒定了Notch/RBP-J的組織特異性轉(zhuǎn)錄激活因子，也揭示了RBP-J在促進(jìn)神經(jīng)元成熟中的新作用（Tanigaki et al.， 2010）。Fujimoto等（2009）的研究發(fā)現(xiàn)，RBP-J可促進(jìn)神經(jīng)元分化，抑制成年神經(jīng)發(fā)生中的少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，而Notch信號(hào)通路是小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)與炎癥相關(guān)的主要通路之一（吳海歌 等，2014）。劉娟（2016）在敲除Notch信號(hào)關(guān)鍵分子RBP-J之后，發(fā)現(xiàn)Notch信號(hào)通路可促使巨噬細(xì)胞向M2型極化，并發(fā)揮抗炎、促腫瘤的作用。Sun等（2016）還注意到 ，外周血中與Notch相關(guān)的微小核糖核酸（MicroRNA，miR）的差異表達(dá)可能也與MDD有關(guān)。通過探究miR-17～92在白介素-12（interleukin-12，IL-12）介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮的作用，Zhang等（2021）確定了其為巨噬細(xì)胞中RBP-J的功能靶點(diǎn)。因此，Notch效應(yīng)分子介導(dǎo)抑郁發(fā)病也可能與表觀遺傳機(jī)制有關(guān)。

目前，雖然鮮見Notch效應(yīng)分子CSL-DNA結(jié)合蛋白在運(yùn)動(dòng)與疾病干預(yù)方面的研究，且RBP-J在運(yùn)動(dòng)調(diào)控抑郁機(jī)制中的作用未明，但RBP-J在中樞神經(jīng)、機(jī)體代謝和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系依然有跡可循。呂竺蔓（2017）在星形膠質(zhì)細(xì)胞中特異性敲除RBP-J，發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)小鼠腦缺血損傷后的神經(jīng)再生，而小鼠腦缺血損傷后的第3～5天正是細(xì)胞增殖以及運(yùn)動(dòng)功能障礙的高峰期。此外，類固醇激素對(duì)于海馬神經(jīng)發(fā)生以及應(yīng)激調(diào)節(jié)的影響已被廣泛證實(shí)，且睪酮和雌激素水平在抑郁和運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體作用的過程中扮演著重要角色（Gheorghe et al.， 2019）。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可提高睪酮和雌激素水平，同時(shí)延緩破骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)和骨密度升高（Robinson et al.， 1996）。在破骨細(xì)胞的分化及成熟過程中，RBP-J作為負(fù)性調(diào)控因子抑制破骨細(xì)胞的分化及成熟，對(duì)于破骨細(xì)胞功能異常引發(fā)的疾病研究具有重要的臨床意義（馬靜，2012）。另外，RBPJ/miR182介導(dǎo)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞發(fā)生和炎性骨吸收中也發(fā)揮著重要作用（Inoue et al.， 2020）。綜上所述，RBP-J與神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)內(nèi)分泌、炎癥反應(yīng)、破骨細(xì)胞發(fā)育均有所關(guān)聯(lián)，后續(xù)可開展研究以明晰其與運(yùn)動(dòng)調(diào)控抑郁的關(guān)系及具體作用機(jī)制。

4 Notch下游靶點(diǎn)在抑郁和運(yùn)動(dòng)干預(yù)中的作用機(jī)制

在哺乳動(dòng)物中，經(jīng)典Notch信號(hào)通路靶基因主要有Hes（hairy/enhancer of split）和Hey（hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif family members）兩大家族，包括Hes1、Hes5和Hes7以及Hey1、Hey2等基因。非經(jīng)典Notch信號(hào)通路不依賴RBP-J轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，而是與PI3K、AKT、mTOR以及轉(zhuǎn)錄核因子（nuclear factor κB，NF-κB）等發(fā)生相互作用，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞分化、代謝和凋亡等生命活動(dòng)（Jiang et al.， 2017）。

一方面，興奮性神經(jīng)元的Hes1失活可導(dǎo)致杏仁核異常的恐懼和焦慮行為，并伴有更高的神經(jīng)元興奮性，而抑制性神經(jīng)元的Hes1失活可導(dǎo)致社交性和持續(xù)性傾向的增加（Matsuzaki et al.， 2019）。Guo等（2009）的研究表明，Notch1下游靶點(diǎn)Hes1和Hes5可能參與了CUMS對(duì)缺血大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生的調(diào)節(jié)。Notch/Hes-1信號(hào)通路的激活可能參與了前扣帶回興奮性突觸傳遞的增強(qiáng)，這可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷后的持續(xù)性疼痛（Duan et al.， 2021）。慢性疼痛是導(dǎo)致抑郁的重要誘因之一，患有慢性神經(jīng)性疼痛的患者合并抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。Liu等（2016）發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對(duì)二者共病具有較好的療效，其可改善脂多糖誘導(dǎo)的NF-κB在海馬內(nèi)的激活，通過增強(qiáng)海馬神經(jīng)新生來抵消脂多糖誘導(dǎo)的抑郁樣行為，同時(shí)上調(diào)Sirt1和Hes1水平。研究也發(fā)現(xiàn)，電針治療通過抑制慢性輕度應(yīng)激（chronic mild stress，CMS）小鼠海馬NF-κB炎癥通路來緩解抑郁行為（Wang et al.， 2022）。中藥丹梔逍遙散（Liu et al.，2021）和西藥阿戈美拉?。‵athi et al.， 2021）對(duì)焦慮改善具有積極影響，治療后二者將增加海馬神經(jīng)干細(xì)胞的增殖分化，促進(jìn)神經(jīng)元再生，同時(shí)伴隨Hes1等靶基因的表達(dá)水平改變。此外，非經(jīng)典Notch配體DLK2（Delta-like 2）的缺失增加了小鼠的焦慮和抑郁行為，并影響了室旁核、海馬區(qū)以及杏仁核中Hes1、Hes5和Hey1的基因表達(dá)（Navarrete et al.， 2017）。上述研究提示，Notch的下游靶點(diǎn)通過神經(jīng)發(fā)生和炎癥免疫影響抑郁行為。

另一方面，力竭運(yùn)動(dòng)與鈍挫傷均可以引起大鼠骨骼肌和血清中的Hes1含量升高，這證實(shí)了Notch信號(hào)通路可能在骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞激活及損傷修復(fù)中發(fā)揮正向調(diào)節(jié)作用（李娜，2016）。Khayrullin等（2016）的研究發(fā)現(xiàn)，在具有慢性酒精中毒性肌病的動(dòng)物模型中，Hey1和Notch1的相關(guān)性顯著升高，Notch信號(hào)的上調(diào)會(huì)抑制肌生成并維持肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的靜止。此外，Notch下游靶點(diǎn)與運(yùn)動(dòng)中發(fā)生的能量代謝息息相關(guān)，這也可能是其發(fā)揮抗抑郁作用的重要中介變量。Mendes-da-Silva等（2015）和Curi等（2021）的研究表明，高脂膳食（high-fat diet，HFD）大鼠的后代表現(xiàn)出快感缺失行為，這可能與Notch1及其下游靶點(diǎn)Hes1、Hes5的蛋白表達(dá)增加有關(guān)；HFD可誘導(dǎo)與肥胖相關(guān)的抑郁發(fā)生，并顯著上調(diào)海馬NF-κB的表達(dá)（Huang et al.， 2021）。而Scroyen等（2015）發(fā)現(xiàn)，Notch信號(hào)靶基因Hey1也具有抑制脂肪生成的作用。劉微娜等（2015）提出，能量代謝的重要調(diào)節(jié)因子瘦素，可能參與了抑郁癥的運(yùn)動(dòng)干預(yù)機(jī)制，且其可能主要通過增加Hes1的mRNA表達(dá)以及對(duì)神經(jīng)祖細(xì)胞的維持來促進(jìn)大腦發(fā)育（Udagawa et al.， 2006）。綜上所述，Notch下游靶點(diǎn)活躍在神經(jīng)祖細(xì)胞和骨骼肌祖細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育及分化進(jìn)程中，使得Hes1、Hes5及NF-κB在運(yùn)動(dòng)調(diào)控抑郁過程中發(fā)揮積極作用。

5 Notch信號(hào)通路在抑郁和運(yùn)動(dòng)干預(yù)中的作用機(jī)制

Notch信號(hào)通路介導(dǎo)2個(gè)細(xì)胞相互靠近接觸之后的活化效應(yīng)（圖1），Notch通路并非通過激酶磷酸化逐步活化傳遞信號(hào)，而是由Notch通過蛋白酶切水解，逐步釋放有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性的Notch蛋白片段NICD來實(shí)現(xiàn)活化，該轉(zhuǎn)導(dǎo)方式無法放大信號(hào)，其全通路蛋白不存在任何加工修飾，因此信號(hào)傳遞非常迅速且精準(zhǔn)（Nowell et al.， 2017）。

圖1 Notch信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)Figure 1. Cascade Reaction of the Notch Signaling

在全基因組關(guān)聯(lián)研究中篩選出與MDD、雙向情感障礙、精神分裂癥相關(guān)的差異表達(dá)基因富集通路，發(fā)現(xiàn)其中包括Notch信號(hào)通路（Wang et al.， 2022）。雷蕾等（2015）的臨床研究顯示，抑郁癥患者外周血中可能存在Notch信號(hào)通路相關(guān)因子表達(dá)的調(diào)控異常。另有尸檢結(jié)果證實(shí)，大腦特定區(qū)域Notch通路的異常表達(dá)可能是MDD患者自殺的潛在原因（Monsalve et al.， 2014）。Tian等（2018）的動(dòng)物研究表明，Notch信號(hào)通路可以動(dòng)態(tài)調(diào)控神經(jīng)發(fā)生，這可能是PSD的一種發(fā)病機(jī)制。CMS可以誘發(fā)缺血大鼠的抑郁行為，并伴有細(xì)胞凋亡標(biāo)志物Bax/Bcl-2的比值升高、神經(jīng)突觸受損和齒狀回突觸素的表達(dá)減少，而阻斷γ-分泌酶介導(dǎo)的Notch信號(hào)通路可通過逆轉(zhuǎn)這些改變來發(fā)揮對(duì)PSD的治療作用（Wang et al.， 2012）。Luo等（2019）認(rèn)為，血管生成是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞過程，Notch信號(hào)通路在血管新生過程中參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的特殊功能和不同命運(yùn)。如VEGF是與抑郁發(fā)病密切相關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子之一，Notch信號(hào)可以通過其受體直接或間接調(diào)控血管生成。Shang等（2016）還提出，在Notch信號(hào)與炎癥之間存在一種新的相互調(diào)節(jié)模式，即炎癥刺激能夠激活Notch信號(hào)，并且細(xì)胞中的Notch信號(hào)也會(huì)反過來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在抑郁與炎癥之間也存在類似的影響模式，即抑郁會(huì)加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)也會(huì)誘發(fā)抑郁。Orent等（2016）的研究表明，當(dāng)經(jīng)典Notch通路被激活后，Notch信號(hào)通路可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子IL-9、IL-17A和γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等的表達(dá)。Notch信號(hào)通路還能夠控制人類CD8（＋）T細(xì)胞啟動(dòng)并影響效應(yīng)T細(xì)胞的功能（Kuijk et al.， 2013）。目前，與Notch相關(guān)的研究主要集中在癌癥研究領(lǐng)域，表明Notch信號(hào)通路也極有可能涉及抑郁和癌癥的共病機(jī)制。

Notch通路是肌衛(wèi)星細(xì)胞激活的重要信號(hào)傳導(dǎo)路徑，通過受體與配體的相互作用傳遞信號(hào)，從而調(diào)控肌細(xì)胞增殖分化或細(xì)胞凋亡。鄧桂勇等（2020）發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可激活肌衛(wèi)星細(xì)胞的Notch信號(hào)通路。Carey等（2007）在其細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)人骨骼肌細(xì)胞的分化過程中，Notch3、JAG1、Hes1基因轉(zhuǎn)錄本表達(dá)增加。該研究還發(fā)現(xiàn)，在規(guī)律的抗阻訓(xùn)練中，Notch1的表達(dá)增加，DLL1的表達(dá)降低，且在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，不同年齡組之間的Notch表達(dá)差異不再明顯。陸樂等（2015）的研究表明，8周自主跑輪運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了小鼠海馬神經(jīng)干細(xì)胞增殖，可能同樣和Notch信號(hào)通路的激活有關(guān)。Brandt等（2010）發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉增加了成年海馬神經(jīng)發(fā)生過程中3型前體細(xì)胞的Notch活性、細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期的退出。Kim等（2020）還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)時(shí)被激活的低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）可以通過Notch信號(hào)通路調(diào)節(jié)參與神經(jīng)干細(xì)胞的存活和分化。另外，有氧運(yùn)動(dòng)也可通過Notch信號(hào)通路有效緩解慢性腦缺血引起的神經(jīng)元損傷，促進(jìn)突觸再生（Mao et al.， 2017）。而大腦毛細(xì)血管在生理上能夠經(jīng)歷血管生成的刺激，如運(yùn)動(dòng)和5-羥色胺再攝取抑制劑（serotonin selective reuptake inhibitors，SSRIs），因此血管生成可能在抑郁癥的康復(fù)中發(fā)揮重要作用。此外，Notch信號(hào)通路可對(duì)免疫細(xì)胞的發(fā)育進(jìn)行調(diào)控，高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練通過靶向NF-κB和Notch信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)HFD誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞極化（Shanaki et al.， 2020），該反應(yīng)在運(yùn)動(dòng)免疫過程中較為活躍。綜上所述，運(yùn)動(dòng)在激活Notch信號(hào)通路后，可通過調(diào)控神經(jīng)發(fā)生、血管新生、中樞炎癥來發(fā)揮改善抑郁等積極的健康效應(yīng)。

Notch信號(hào)通路還可通過調(diào)節(jié)能量平衡來改善與抑郁相關(guān)的能量代謝紊亂。Notch受體類似“代謝傳感器”，表現(xiàn)出對(duì)微環(huán)境變化（包括葡萄糖和脂質(zhì)代謝物）極強(qiáng)的反應(yīng)能力，直接影響相關(guān)基因的表達(dá)，從而在代謝和轉(zhuǎn)錄的變化之間建立起重要聯(lián)系。Veys等（2020）發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1在靜息期以Notch信號(hào)依賴的方式與糖酵解解離，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性血管生成和成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。Notch信號(hào)對(duì)糖代謝的抑制作用有助于抑制骨髓間充質(zhì)祖細(xì)胞中成骨細(xì)胞的形成，具體機(jī)制為Notch通過下調(diào)糖酵解和線粒體復(fù)合物I相關(guān)基因的表達(dá)水平，減弱線粒體呼吸，減少超氧化物產(chǎn)生，并降低腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）活性（Lee et al.，2018）。此外，陳祥和等（2021）的研究表明，下坡跑運(yùn)動(dòng)可通過激活Notch信號(hào)通路改善II型糖尿?。═2DM）小鼠的骨形成代謝紊亂。因此，Notch信號(hào)通路被認(rèn)為是肌骨代謝中的關(guān)鍵角色，而肌肉因子中的脂聯(lián)素（adiponectin，ADP）和鳶尾素（irisin）也可通過Notch信號(hào)發(fā)揮中樞保護(hù)效應(yīng)。You等（2021）的研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉可以通過激活A(yù)diponectin-Notch通路（尤其是ADAM10和Notch1 2個(gè)關(guān)鍵分子）改善慢性應(yīng)激導(dǎo)致的海馬神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能障礙，而敲除ADP基因或抑制Notch信號(hào)通路則會(huì)阻斷跑步運(yùn)動(dòng)的治療效果。運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的irisin可以調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路，上調(diào)Notch1、NICD和Hes1的表達(dá)，下調(diào)IL-1β和TNF-α的表達(dá)，并抑制海馬神經(jīng)元凋亡，從而緩解全腦形態(tài)學(xué)損傷，改善大腦神經(jīng)功能（Jin et al.，2019）?；谡仙飳W(xué)的視角，這表明運(yùn)動(dòng)可調(diào)控Notch信號(hào)通路，先調(diào)節(jié)骨骼肌中的生長(zhǎng)發(fā)育和能量代謝，再通過肌腦對(duì)話和骨腦對(duì)話重塑大腦能量平衡，發(fā)揮中樞保護(hù)效應(yīng)并維持中樞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，最終參與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)機(jī)制。

6 小結(jié)與展望

本研究通過綜述相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)Notch信號(hào)通路介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁調(diào)控可能存在的作用機(jī)制（圖2）。運(yùn)動(dòng)干預(yù)激活Notch信號(hào)通路（包括Notch受體、配體、效應(yīng)分子、下游靶點(diǎn)等）后，通過外周-中樞對(duì)話機(jī)制，整合Notch信號(hào)通路對(duì)心臟的舒張和收縮、腸道的干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、肌肉中的肌代謝、肌肉因子激活、成肌細(xì)胞分化、肌肉干細(xì)胞、骨骼肌祖細(xì)胞和肌肉衛(wèi)星細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)、骨骼中的骨代謝、成骨血管新生、成骨細(xì)胞形成、破骨細(xì)胞活性和炎性骨吸收等產(chǎn)生的影響，進(jìn)而調(diào)控神經(jīng)祖/干細(xì)胞的增殖存活分化、神經(jīng)發(fā)生與凋亡、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)與保護(hù)、神經(jīng)可塑性、神經(jīng)內(nèi)分泌、血管新生、炎癥免疫、腸道平衡、表觀遺傳、氧化應(yīng)激和能量代謝以及其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程，最終完成外周改變后對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息遞送，實(shí)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)整乃至重塑。在運(yùn)動(dòng)整合生物學(xué)的研究視角下，多個(gè)運(yùn)動(dòng)敏感分子（如irisin、ADP、瘦素、IL-6、TNF-α、乳酸、色氨酸等）已被發(fā)現(xiàn)是大腦健康效應(yīng)的介導(dǎo)者（夏杰 等，2017）?；谖墨I(xiàn)綜述，Notch信號(hào)通路也可能是該介導(dǎo)體系中的重要成員，主要通過參與“肌-腦”“骨-腦”“腸-腦”和“心-腦”對(duì)話發(fā)揮作用，因此可以進(jìn)一步推測(cè)Notch信號(hào)通路是運(yùn)動(dòng)調(diào)控抑郁機(jī)制中的關(guān)鍵介導(dǎo)通路之一。然而，目前鮮見相關(guān)研究且針對(duì)性不足，亟待開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)及研究。

圖2 Notch信號(hào)通路介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁的調(diào)控機(jī)制Figure 2. Regulation Mechanism of Exercise on Depression Mediated by the Notch Signaling Pathway

近年來，Notch信號(hào)通路的相關(guān)研究多集中于惡性癌癥的生物學(xué)機(jī)制，且正在開發(fā)多種不同靶點(diǎn)的Notch通路抑制劑（靶向Notch配體的單克隆抗體以及靶向Notch受體的抗體）作為治療藥物。運(yùn)動(dòng)對(duì)癌癥和抑郁的治療在生物學(xué)基礎(chǔ)上具有交叉性，因此，探究Notch信號(hào)通路在治療抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中所扮演的角色，對(duì)惡性癌癥的治療同樣具有重要的臨床意義。

基于目前的研究進(jìn)展，以下問題仍需被進(jìn)一步明晰和證實(shí)：1）Notch的受體、配體、效應(yīng)分子及下游靶點(diǎn)等在抑郁發(fā)病及運(yùn)動(dòng)調(diào)控抑郁機(jī)制中的分工和協(xié)同調(diào)控的具體機(jī)制，以及其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子類型；2）在運(yùn)動(dòng)調(diào)控抑郁的過程中，Notch信號(hào)作為重要的介導(dǎo)通路，其主要介導(dǎo)過程可能發(fā)生在肌肉、骨骼、心臟和腸道。除其分別與大腦的對(duì)話機(jī)制外，是否存在器官組織間的相互對(duì)話機(jī)制以及其具體的對(duì)話方式；3）運(yùn)動(dòng)對(duì)Notch信號(hào)通路的影響是否存在“運(yùn)動(dòng)處方特異性”，即不同的運(yùn)動(dòng)方式、強(qiáng)度、時(shí)間等是否對(duì)Notch的受體、配體、效應(yīng)分子及下游靶點(diǎn)有不同的改變，并對(duì)抑郁產(chǎn)生不同影響；4）Notch信號(hào)通路已被報(bào)道可能參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，其是否與抑郁的共病現(xiàn)象及運(yùn)動(dòng)對(duì)其他疾病的干預(yù)機(jī)制有關(guān)。以上問題可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)對(duì)抑郁的干預(yù)及抑郁共病調(diào)控機(jī)制的研究成果轉(zhuǎn)化。