基于藥物法象理論探討惡性淋巴瘤的中醫(yī)治療

金嘉悅，任似夢(mèng)，韓寶瑾，張文政，劉 杰*

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京 100053）

惡性淋巴瘤起源于淋巴結(jié)和淋巴組織，其發(fā)生大多與免疫應(yīng)答過(guò)程中淋巴細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生的某種免疫細(xì)胞惡變有關(guān)，是免疫系統(tǒng)的惡性腫瘤。根據(jù)組織病理學(xué)改變，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）。2020 版最新全球癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示[1]，NHL 全球新發(fā)病例居全部惡性腫瘤的第13 位，分別位居男性（6.9/10 萬(wàn)）、女性（4.8/10 萬(wàn)）惡性腫瘤發(fā)病率前10 位，全球死亡病例數(shù)居全部惡性腫瘤排名的第12 位。在我國(guó)，惡性淋巴瘤的疾病負(fù)擔(dān)一直處于上升狀態(tài)，且高于全球負(fù)擔(dān)增長(zhǎng)率（DALYs：9.18% vs 1.4%）[2]?，F(xiàn)階段淋巴瘤的西醫(yī)治療主要以化療聯(lián)合靶向治療、放療及等待觀察為主。雖然隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的逐漸深入，初治淋巴瘤患者的結(jié)局顯著改善，但仍未滿足復(fù)發(fā)/難治性或老年患者的疾病治療需求。

中醫(yī)古籍文獻(xiàn)中沒(méi)有“惡性淋巴瘤”病名記載，但因其淋巴結(jié)腫大等癥狀描述可歸為“失榮（營(yíng)）”“石疽”“痰核”“惡核”等范疇。近年來(lái)，中醫(yī)多從“郁火相凝，隧痰失道”（《外科正宗》）、“痰挾瘀血，遂成窠囊”（《丹溪心法》）等方面闡釋淋巴瘤的病機(jī)及治療，并在淋巴瘤綜合治療取得了較好的臨床療效[3]。然淋巴瘤侵襲部位廣泛，如何引導(dǎo)藥物直達(dá)病所是進(jìn)一步提高中醫(yī)藥療效的關(guān)鍵。藥物法像理論基于藥物的形、色、味、體、質(zhì)、所生之地、所生之時(shí)等自然特征推演藥物的功用及其在人體內(nèi)的走行，為惡性淋巴瘤中醫(yī)治療靶向用藥提供重要依據(jù)。本文基于藥物法像理論探討惡性淋巴瘤的中醫(yī)治療，以期為中醫(yī)臨床針對(duì)性用藥提供新思路。

1 藥物法象源流及理論內(nèi)涵

1.1 藥物法象源流

《易·系辭上》言：“法象莫大乎天地”，“法”即效法、模仿，“象”即自然界一切事物客觀現(xiàn)象的總稱。漢至唐宋時(shí)期《神農(nóng)本草經(jīng)》《神農(nóng)本草經(jīng)集注》《新修本草》等藥學(xué)專著對(duì)本草客觀形態(tài)、自然特征及功效的記載，為藥物法像理論的形成奠定了基礎(chǔ)。至北宋末年頒行的《圣濟(jì)經(jīng)》明確提出萬(wàn)物皆有法象，由陰陽(yáng)所化，稟理而成，即“天之所賦，不離陰陽(yáng)，形色自然，皆有法象”，“推陰陽(yáng)之頤，究物性之宜……蓋以謂稟氣而生，不離陰陽(yáng)，惟其不離陰陽(yáng)，故無(wú)一不協(xié)于理，而時(shí)有可用者矣”。故“圣人窮天地之妙，通萬(wàn)物之理，其于命藥，不特察草石之寒溫，順陰陽(yáng)之常性而已……于是有因其性而為用者，有因其用而為使者，有因其所勝而為制者，其類不同，然通之皆有權(quán)，用之皆有法也”。金元時(shí)期，藥物法像理論進(jìn)一步發(fā)展，其中以張?jiān)氐摹夺t(yī)學(xué)啟源》、李東垣的《藥類法象》和《用藥心法》、劉完素的《素問(wèn)藥注》為代表，系統(tǒng)闡述以升降浮沉、天地四時(shí)陰陽(yáng)五行、氣味厚薄清濁為中心的藥類法象思想。眾醫(yī)家在宋代法象理論的基礎(chǔ)上進(jìn)一步系統(tǒng)完善，形成了以藥物形、色、氣、味、體為主干，利用氣化、運(yùn)氣和陰陽(yáng)五行學(xué)說(shuō)的“法象”用藥模式。

1.2 藥物法像理論內(nèi)涵

藥物法像理論基于氣一元論的基本世界觀，秉持著天人相應(yīng)的整體觀念，結(jié)合中醫(yī)陰陽(yáng)、五行、運(yùn)氣理論，進(jìn)行取象比類，探究藥物內(nèi)在本質(zhì)和運(yùn)動(dòng)變化規(guī)律，闡述藥物作用機(jī)理?！端貑?wèn)·天元紀(jì)大論》言：“太虛寥廓，肇基化元，萬(wàn)物資始，五運(yùn)終天，布?xì)庹骒`，揔統(tǒng)坤元……曰陰曰陽(yáng)，曰柔曰剛，幽顯既位，寒暑弛張，生生化化，品物咸章”。“氣”是構(gòu)成宇宙萬(wàn)物的本原，又充塞于宇宙萬(wàn)物之間，是萬(wàn)物相互聯(lián)系的中介、天人相應(yīng)的基礎(chǔ)。利用陰陽(yáng)、運(yùn)氣、五行歸經(jīng)等理論，“或取其氣，或取其味，或取其形，或取其色，或取其所成之時(shí)，或取其所成之地”，推演變化藥理，闡釋中藥藥性及功效，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

2 惡性淋巴瘤中醫(yī)病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為惡性淋巴瘤發(fā)生并非單獨(dú)病因病機(jī)所致，正氣盛衰、情志因素、臟腑功能等均可導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生[4]。《黃帝內(nèi)經(jīng)》言：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣虛而成癌”（《外證醫(yī)案匯編》），惡性淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展正氣虛弱是根本。情志不遂亦可誘發(fā)惡性淋巴瘤，“失榮者，先得后失，始富終貧，亦有雖居富貴，其心或因六欲不遂，損傷中氣，郁火相凝，隧痰失道，停結(jié)而成”（《外科正宗》）；憂郁思慮傷及肝脾，“積想在心，所愿不得達(dá)者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成痰核”（《外科正宗》）；“憂怒郁悶，聽(tīng)夕積累，脾氣消阻，肝氣橫逆，遂成隱核”（《圣濟(jì)總錄》）；《馬培之醫(yī)案》亦言：“操勞思慮，郁損心脾，木失暢榮，氣化為火，陽(yáng)明濁痰，藉以上升，致頸左堅(jiān)腫，成為失榮”。然臟腑功能失調(diào)，尤其“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”（《景岳全書(shū)》）；“積之成者，正氣不足而后邪氣踞之”（《醫(yī)宗必讀》）。由此痰、濕、瘀、毒相生，“濕氣不行，凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！保ā鹅`樞·百病始生》）；“痰挾瘀血，遂成窠囊?！保ā兜は姆ā罚?。故多以祛痰化瘀，解毒扶正，調(diào)補(bǔ)陰陽(yáng)為法[5-7]論治惡性淋巴瘤。

3 惡性淋巴瘤中醫(yī)治療中的藥物法象

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和（或）結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤，腫瘤可以發(fā)生于鼻咽、頸部、縱膈、腹腔、腸系膜、腹股溝等全身各處淋巴結(jié)及結(jié)外淋巴組織。因此，惡性淋巴瘤治療中引經(jīng)藥物的應(yīng)用具有重要價(jià)值，引經(jīng)藥的使用可改變解毒散結(jié)藥物的作用方向或部位，使其作用側(cè)重或集中于特定的方向和部位，大大增強(qiáng)治療的靶向性[8]。其選擇與藥物法象理論息息相關(guān)，根據(jù)不同藥物的不同自然屬性與性狀特點(diǎn)，藥物在人體內(nèi)有不同的走行傾向，引領(lǐng)諸藥直達(dá)病所。

3.1 輕枯虛浮治宜上

3.1.1 稟金土而入太陽(yáng)，除癰疽敗血 “癌毒”病位在鼻咽、頸部者，可加羌活、桂枝等引經(jīng)藥。羌活色紫赤，節(jié)密輕虛，初出土?xí)r，苦中有甘，曝干則氣味苦辛，故《本經(jīng)》言其氣味苦甘辛。其色黃紫，氣甚芳香，生于西蜀，稟手足太陰金土之氣化?！皻馕毒惚。《溆糜形?，手足太陽(yáng)引經(jīng)一也，風(fēng)濕相兼二也，去肢節(jié)疼痛三也，除癰疽敗血四也，風(fēng)濕頭痛五也”（《主治秘要》），此藥主升，可達(dá)頸、肩、背及胸中而上行。

“桂稟天地之陽(yáng)，而兼得乎土金之氣，故其味甘辛”（《神農(nóng)本草經(jīng)疏》），其形取于頂上細(xì)枝，其皮薄，故其形、氣、味皆當(dāng)能升散陽(yáng)氣于上，氣味俱薄，氣薄則發(fā)泄，體輕而上行，浮而升陽(yáng)也。兼得土金之氣而入手足太陽(yáng)，或從巔入絡(luò)腦，還出別下項(xiàng)，或從缺盆循頸上頰，別頰上?，抵鼻。引諸藥上行于頸部、鼻咽，直達(dá)淋巴瘤癌毒痰瘀聚集之所，除癰疽敗血，增強(qiáng)全方靶向性。桂枝中的桂皮醛能有效對(duì)人腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用的同時(shí)，誘導(dǎo)其發(fā)生細(xì)胞凋亡，且在一定劑量范圍內(nèi)具有保護(hù)和恢復(fù)機(jī)體免疫功能的作用[9]。

3.1.2 稟少陰之氣化，輾轉(zhuǎn)流通 淋巴癌毒聚于縱膈者，上焦痰核惡血內(nèi)聚，可加桔梗舟輯勝載之劑。桔梗，“近道處處有之，二三月生苗，葉如杏葉而有是毛，墓如筆管，紫赤色，高尺余；夏開(kāi)小花紫碧色，秋后結(jié)實(shí)。其根外白中黃有心……稟太陰金土之氣化”（《本草崇原》），其味苦、辛，氣平，味厚氣薄，陽(yáng)中陰也，能升能降，升多于降?！拔犊嘈詼?，花莖紫赤，又稟少陰火熱之氣化”（《本草崇原》），故能輾轉(zhuǎn)于咽喉胸腹之間，載藥行上行表，直達(dá)病所，使其氣血流通。同時(shí)桔梗中的桔梗皂苷D 可以抑制NF-κB 的DNA 結(jié)合活性，抑制細(xì)胞的增殖于遷移[10]。

3.1.3 稟金水之精氣，理血清阻 沙參生于近水之沙地，其性全寒，苦中帶甘，故曰微寒，色白多汁，稟金水精氣，稟水精而補(bǔ)中，稟金精而益肺也，久服則血?dú)庹{(diào)而榮衛(wèi)和。此外，沙參亦為“肺家氣分中理血之藥，色白體輕，疏通而不燥，潤(rùn)澤而不滯，血阻于肺者，非此不能清之。曰理血，曰血阻，曰清之，恰合沙參治血之分際”（《本草思辨錄》）。臨證見(jiàn)縱膈淋巴瘤者，予沙參可使全方作用集中于縱膈的同時(shí)兼療血積。

3.2 厚重實(shí)潤(rùn)治宜下

3.2.1 稟風(fēng)木君火之氣，除血痹破堅(jiān)積 《神農(nóng)本草經(jīng)》言：“芍藥主治邪氣腹痛，除血痹，破堅(jiān)積……疝瘕，益氣”。其始出中岳山谷，春生紅芽，花開(kāi)于三月四月之間、有赤白二色，又有千葉、單葉、樓子之不同。入藥宜用單葉之根、蓋花薄則氣藏于根也。開(kāi)赤花者，為赤芍。開(kāi)白花者，為白芍。初之氣，厥陰風(fēng)木；二之氣，少陰君火。芍藥春生紅芽，稟厥陰木氣而治肝?；ㄩ_(kāi)三四月間，稟少陰火氣而治心。心主血，肝藏血，芍藥稟木氣而治肝，稟火氣而治心，故除血痹。除血痹，則堅(jiān)積亦破矣。芍藥亦可調(diào)血中之氣，益氣者，益血中之氣也，益氣則血亦行矣。淋巴瘀毒結(jié)聚于腹腔、腸系膜，而“芍藥酸寒收斂之劑”（《本草發(fā)明》），性本收降之體，下行血海至厥陰，歷絡(luò)三焦，抵小腹，引諸藥行于腹腔，改變其他解毒散結(jié)藥物的作用方向和部位，并自能破除血痹堅(jiān)積?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明芍藥單萜糖苷類化合物通過(guò)激活Caspase 相關(guān)性和非Caspase 相關(guān)性凋亡途徑、調(diào)節(jié)B 細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白的表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，通過(guò)降低COX-2 和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，抑制生成腫瘤血管和腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移[11]。故腹腔內(nèi)、腸系膜之淋巴痰瘀癌毒可予芍藥除血痹，破堅(jiān)積。

3.2.2 稟濕土柔和之化，逐瘀通經(jīng) 牛膝春生苗，枝節(jié)兩兩相對(duì)，其根一本直下，長(zhǎng)二三尺，以肥闊粗大者為上。《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》言：“凡物之根皆橫生，而牛膝獨(dú)直下，其長(zhǎng)細(xì)而韌，酷似人筋，所以能舒筋通脈，下血降氣，為諸下達(dá)藥之先導(dǎo)也。”且牛膝稟濕土柔和之化，質(zhì)沉而重，味苦、酸，性平，味厚氣薄，足厥陰、少陰之藥，多在腎肝下部，而肝為血海而主筋，血海得補(bǔ)則經(jīng)通，故引諸藥下降于下肢腹股溝處，“生用則去惡血”（《本草綱目》），逐瘀通經(jīng)。有實(shí)驗(yàn)研究[12]表明，牛膝中總皂苷及甾酮類化合物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖，抗腫瘤活性。故在引諸藥歸經(jīng)的同時(shí)，亦可發(fā)揮抗腫瘤功效。

3.2.3 稟陽(yáng)明少陰金水，益腎氣助下焦 “杜仲木皮，狀如厚樸，折之有白綿相連……皮色黑而味辛平，稟陽(yáng)明、少陰金水之精氣……腰乃腎府，少陰主之；膝屬大筋，陽(yáng)明主之”（《本草崇原》），是以“杜仲益腎氣、助下焦之要藥也”，且現(xiàn)代藥理學(xué)研究杜仲可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞的程序性死亡抑制腫瘤細(xì)胞，其有效成分與其所含的五環(huán)三萜類化合物有關(guān)[13]。對(duì)于淋巴瘤起于或累及腹股溝者，臨證時(shí)與扶正祛邪諸藥同用，可以使全方祛邪作用側(cè)重于下肢病灶處。

4 結(jié)語(yǔ)

由于惡性淋巴瘤疾病發(fā)生發(fā)展的全身性，基于藥物法象理論的中醫(yī)靶向用藥顯得尤為重要。通過(guò)法象思維進(jìn)行藥物定性、定位的氣機(jī)運(yùn)行分析，輕枯虛浮治宜上，厚重實(shí)潤(rùn)治宜下，“癌毒”病位于鼻咽、頸部者，可加羌活、桂枝、姜黃、桑枝等；病位于縱膈者，加桔梗，桑白皮，北沙參等；病位于腹腔內(nèi)、腸系膜者，加蒼術(shù)、白芍、防風(fēng)等；病位于腹股溝者，加牛膝、杜仲等。然《本草崇原》中有言“知其性而用之，則用之有本，神變無(wú)方；襲其用而用之，則用之無(wú)本，窒礙難通”。取象比類的“法象思維”是古人受限于科技發(fā)展產(chǎn)生的認(rèn)知世界的方式，隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，分子實(shí)驗(yàn)技術(shù)、中藥藥理不斷發(fā)展，擴(kuò)展了“取象”深度與寬度，基于藥物微觀結(jié)構(gòu)、屬性及藥物成的法象理論，會(huì)構(gòu)建更加規(guī)范一致的中藥“象-效”關(guān)系。