溫敏型水凝膠在區(qū)域神經(jīng)阻滯中的研究進(jìn)展

郭 穎，張興裕，顧育萌，劉鐵成

（吉林大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科，長春 130041）

為了延長單次注射局部麻醉藥制劑的作用時(shí)間，將臨床上常見水溶性局麻藥制成疏水的堿性制劑包載于可注射的、生物可降解的生物材料載體中，實(shí)現(xiàn)局麻藥的緩慢釋放，從而延長藥物的有效作用時(shí)間，同時(shí)降低由于藥物短時(shí)間大量吸收入血造成的心臟毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。目前，常見的應(yīng)用于延長局麻藥作用時(shí)效的生物材料載體主要有脂質(zhì)體，疏水性聚合物顆粒如聚（乳酸-甘醇酸）微球，黏性可注射及固體聚合物如聚（癸二酸-聚-蓖麻油酸）以及其他天然的、合成的生物材料?，F(xiàn)就這些生物材料的降解時(shí)間、作用原理及應(yīng)用局限性予以總結(jié)歸納，對不同材料的化學(xué)特性、所包載的藥物劑量等進(jìn)行論述。

1 局麻藥－生物可降解材料復(fù)合制劑

1.1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由具有親水頭部和疏水的碳?xì)浠衔镂膊康膬捎H性脂質(zhì)分子組成。是雙層結(jié)構(gòu)的密閉的囊狀結(jié)構(gòu)，大小從 0.02 ～40 μm 不等。磷脂是最常見的組成成分。脂質(zhì)體大致分為以下三種：多室脂質(zhì)體（multilamellar vesicles，MLV），小單室脂質(zhì)體（small unilamellar vesicles，SUV）和大單室脂質(zhì)體（large unilamellar vesicles，LUV）。脂溶性的藥物可以直接融入脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，而每個(gè)脂質(zhì)體又可以包含一個(gè)或多個(gè)脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。水溶性的藥物可以包載于脂質(zhì)雙層中間的親水區(qū)域。脂質(zhì)雙層的滲透性隨著其結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的不同而不同，通過在合成的過程調(diào)整脂質(zhì)體的尺寸和組成可以實(shí)現(xiàn)對脂質(zhì)體藥效動(dòng)力學(xué)的調(diào)控。JOSEPH DASTA 等[1]證明與鹽酸布比卡因相比，布比卡因脂質(zhì)體的平均累積疼痛評(píng)分顯著降低。布比卡因脂質(zhì)體從使用研究藥物到首次使用阿片類藥物的中位時(shí)間顯著延長。有研究顯示，脂質(zhì)體的代謝產(chǎn)物具有神經(jīng)毒性。而且，無法控制的藥物泄漏將會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)體的整體崩解，具體機(jī)制可能與卵磷脂氧化有關(guān)。此外，未修飾的脂質(zhì)體仍存有一定的局限性，如穩(wěn)定性差、藥物泄漏早、停留時(shí)間短等[2]。

1.2 脂質(zhì)球

脂質(zhì)球是一種由三酰甘油或脂肪酸衍生物作為疏水脂質(zhì)核心，外包單層磷脂的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。最初的脂質(zhì)球由于尺寸的問題難以植入，并因此限制了其臨床應(yīng)用；但是，包載于其中的布比卡因?qū)崿F(xiàn)了緩慢釋放及臨床作用時(shí)間顯著的延長的效果。最近新研制出一種新型的納米級(jí)的脂質(zhì)球，不容易成膠并且十分適合注射。目前，尚沒有關(guān)于體內(nèi)應(yīng)用這種可注射的布比卡因脂質(zhì)球制劑的報(bào)道[3]。

1.3 PLGA 微球及納米球

目前，應(yīng)用最多的微米級(jí)和納米級(jí)藥物載體當(dāng)屬微球和納米球。這種微球和納米球通常是由聚乳酸、聚乙醇酸等構(gòu)成的生物可降解的合成疏水材料。微球可以在置入處存留很長時(shí)間，可以保證所包裹的藥物以緩慢的速率釋放，可以稱得上是近乎完美的藥物載體，這種特性也使得局麻藥藥效時(shí)間的延長成為可能[4]。KOHANE 等[5]證明直徑 60 μm 的聚合物顆粒在注射部位存留了 8 周。然而，其中較小的微球在 2 周后就消散了，微球也存在著一定的局限性。當(dāng)應(yīng)用低分子質(zhì)量的聚（乳酸-乙醇酸）時(shí)，微球會(huì)融合到一起，通過增大分子質(zhì)量來解決上述問題，在消除微球融合的同時(shí)增加其穩(wěn)定性。以微球形式給藥的藥物，除了有靶向作用外，還有明顯的控釋作用，所以一些半衰期短、生物利用度低的藥物也可以制成微球。余媛等[6]以聚乳酸包裹了局麻藥鹽酸布比卡因以降低其由于快速釋放所帶來的毒副作用并延長麻醉作用時(shí)間。

1.4 水凝膠

水凝膠是一種通過物理或者化學(xué)交聯(lián)的、遇水膨脹的三維立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。環(huán)境敏感水凝膠可以對類似于溫度、pH、酶促反應(yīng)等做出反應(yīng)的智能水凝膠。最常用的包載局麻藥的水凝膠為溫度敏感型水凝膠，絕大多數(shù)的溫敏型水凝膠在室溫下為液體狀態(tài)，在更高的溫度下（譬如體溫）即可轉(zhuǎn)變?yōu)槟z體狀態(tài)[7]。FOLEY 等[8]通過將羅哌卡因與地塞米松包載于殼聚糖水凝膠中，實(shí)現(xiàn)延長坐骨神經(jīng)阻滯時(shí)間至 48 h。水凝膠與其他生物材料組成的復(fù)合藥物載體在延長藥物作用時(shí)間方面也表現(xiàn)出了絕對優(yōu)勢。YIN 等嘗試用水凝膠-納米顆粒復(fù)合載體系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)利多卡因這類疏水性藥物的緩慢釋放。ESTEBE等[9]通過將包載有布比卡因的微球置于水凝膠中實(shí)現(xiàn)延長鎮(zhèn)痛時(shí)間 5 h 左右，并且沒有觀察到顯著的痛覺過敏和局部炎癥反應(yīng)。

2 局麻藥輔助用藥

為了獲得更為理想的局麻藥特性，許多局麻藥輔助用藥被用來延長局麻藥的有效作用時(shí)間，減緩局麻藥在注射局部的吸收從而降低系統(tǒng)毒性的發(fā)生等。這些輔助用藥的作用機(jī)制各異，在此主要對常見的局麻藥輔助用藥進(jìn)行歸納總結(jié)。

2.1 α2 受體激動(dòng)劑

α2受體激動(dòng)劑可樂定常常被用來延長局麻藥作用時(shí)間。承鸞軒等[10]對10 種佐劑進(jìn)行了安慰劑對照和活性隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，發(fā)現(xiàn)可樂定作為延長周圍神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間的佐劑提供了證據(jù)。添加可樂定后，低血壓的發(fā)生率明顯上升。關(guān)于可樂定鞘內(nèi)注射的最佳劑量尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，但發(fā)現(xiàn)當(dāng)可樂定的劑量在 15 ～150 μg 內(nèi)變化時(shí)，其相關(guān)的感覺阻滯恢復(fù)時(shí)間具有一定的線性相關(guān)?？蓸范ㄋ鶐淼淖铚r(shí)效的延長是否能夠帶來廣泛的臨床收益尚待商榷，因此未來的工作應(yīng)著重關(guān)注鞘內(nèi)注射可樂定與局麻藥配伍是否真的優(yōu)于大劑量局麻藥。應(yīng)用可樂定作為外周神經(jīng)阻滯的輔助藥物尚沒有全面的綜合論述[11]。目前的臨床經(jīng)驗(yàn)顯示可樂定似乎對球周阻滯、單次腋路臂叢阻滯或者是與甲哌卡因、利多卡因等中效局麻藥配伍使用時(shí)更為有效。將可樂定與更為長效的局麻藥（譬如布比卡因）合用時(shí)，感覺阻滯并未得到顯著的延長?？蓸范ǖ倪@種局麻藥輔助作用到底是作用于局部還是全身，機(jī)制尚不明確。當(dāng)劑量＜150 μg 時(shí)，仍有發(fā)生低血壓、心動(dòng)過緩、口干以及鎮(zhèn)靜等副作用的可能性。右美托咪定是具有高度選擇性的α2-受體激動(dòng)劑，與可樂定相比，右美托咪定對 α2受體的特異性高8 倍[12]。一項(xiàng)關(guān)于鞘內(nèi)注射右美托咪定和蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)注射可樂定在接受經(jīng)尿道手術(shù)的患者中作用效果比較的研究顯示，右美托咪定無論在延長感覺阻滯時(shí)間亦或是術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間方面都未顯示出明顯的優(yōu)勢[13]。把右美托咪定與局麻藥配伍使用似乎并不能延長神經(jīng)阻滯效果[14]。未來的工作應(yīng)著重研究右美托咪定是否會(huì)產(chǎn)生與可樂定在兔子硬膜外給藥時(shí)類似的神經(jīng)毒性作用。

2.2 腎上腺素

由于腎上腺素所具有的收縮血管作用能夠減慢藥物從局部流逝的速度，已經(jīng)與局麻藥配伍使用長達(dá)一個(gè)世紀(jì)。理論上講，腎上腺素能夠延長局麻藥的作用時(shí)間，其血管收縮特性具有降低全身毒性的好處，可以安全地給予更大劑量的局部麻醉藥[15]。

硬膜外應(yīng)用腎上腺素的劑量范圍是 1.66 ～5 μg·mL-1。施行胸段硬膜外阻滯時(shí)，局麻藥和芬太尼的混合液中加入腎上腺素在提高鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)并未有副作用的增加[16]。而在腰段硬膜外阻滯時(shí)則存在爭議，推測鎮(zhèn)痛效果差異可能是由于腰段置硬膜外導(dǎo)管的位置遠(yuǎn)離脊髓背根神經(jīng)節(jié)的前角細(xì)胞，從而削弱了由于 α2腎上腺素受體激動(dòng)所增強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果。在進(jìn)行腰麻或腰-硬聯(lián)合麻醉時(shí)應(yīng)用腎上腺素腔內(nèi)注射（劑量范圍 12.5 ～120 μg）尚有爭議，有些研究[17]顯示鎮(zhèn)痛作用的延長，而有些研究[18]則提示沒有效果。另外，有研究[19]顯示腎上腺素能夠延長蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)注射時(shí)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。也有關(guān)于在硬膜外麻醉時(shí)鞘內(nèi)注射腎上腺素是否會(huì)導(dǎo)致脊髓節(jié)段的缺血損傷，就現(xiàn)階段研究結(jié)果尚不能證明腎上腺素就是導(dǎo)致神經(jīng)損傷的明確危險(xiǎn)因素[20]。在神經(jīng)阻滯時(shí)將腎上腺素與局麻藥聯(lián)用延長鎮(zhèn)痛效果的作用尚不明確。腎上腺素并不能減少羅哌卡因的系統(tǒng)吸收，但是我們也確實(shí)觀察到其對于降低普魯卡因、布比卡因和利多卡因系統(tǒng)濃度的效果[21]。

2.3 糖皮質(zhì)激素

外周神經(jīng)阻滯時(shí)，局麻藥聯(lián)合地塞米松已經(jīng)引起越來越多的人們的關(guān)注。PEHORA 等[22]采用隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)得出，在上肢手術(shù)中用作周圍神經(jīng)阻滯的輔助藥物時(shí)，神經(jīng)周圍可延長感覺阻滯的持續(xù)時(shí)間，并可有效降低術(shù)后疼痛強(qiáng)度和阿片類藥物消耗。但是，沒有足夠的證據(jù)來確定地塞米松作為下肢手術(shù)周圍神經(jīng)阻滯的輔助治療的有效性，也沒有證據(jù)用于兒童。加入甲基強(qiáng)的松龍似乎也可以產(chǎn)生相同的效果[23]，但也有研究[24]認(rèn)為這種鎮(zhèn)痛效果的延長是由于其中具有神經(jīng)毒性的防腐劑苯甲醇所造成的。在術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)，在靜脈給予的利多卡因中加入8 mg 的地塞米松也可以提高鎮(zhèn)痛效果[25]，同樣的，PEHORA等[22]也在研究中證明了在靜脈中加入地塞米松可以延長鎮(zhèn)痛時(shí)間。

2.4 阿片類

關(guān)于首次將阿片類制劑應(yīng)用于人類蛛網(wǎng)膜下腔以及硬膜外腔內(nèi)的最早文獻(xiàn)記錄是在 1979 年[26]，并且從那時(shí)開始證明了阿片類藥物可以為患者提供強(qiáng)有力的鎮(zhèn)痛效果。研究顯示蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)注射嗎啡能夠顯著延長下肢關(guān)節(jié)置換術(shù)[27]和剖宮產(chǎn)術(shù)[28]的鎮(zhèn)痛效果。蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)單次給予負(fù)荷量的阿片類藥物能夠在開胸術(shù)后24 h 內(nèi)維持良好的鎮(zhèn)痛[29]。硬膜外給予阿片類藥物也可以獲得相似的收益，盡管和不加阿片類藥物比較會(huì)增加低血壓、瘙癢的發(fā)生率[30]。有關(guān)于開胸術(shù)后鎮(zhèn)痛的系統(tǒng)綜述中提示，硬膜外給予局麻藥復(fù)合阿片類藥物可以提供持久有效的鎮(zhèn)痛[29]。而通過阿片類藥物帶來的鎮(zhèn)痛效果的提高應(yīng)該與其高發(fā)的副作用相平衡，譬如呼吸抑制（可能在給藥后的幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生）、窒息、惡心嘔吐、皮膚瘙癢以及尿潴留等[31]。脂質(zhì)體包裹的嗎啡已經(jīng)投入臨床并實(shí)現(xiàn)延長鎮(zhèn)痛時(shí)間至48 h。為檢驗(yàn)將阿片類藥物復(fù)合局麻藥在臂叢阻滯中的效果，MURPHY 等[32]進(jìn)行了10 次臨床試驗(yàn)觀察了413 例患者。其中涉及的阿片類藥物主要有嗎啡、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、布托啡諾和丁丙諾啡。其中6 次臨床試驗(yàn)的結(jié)果是肯定的，而其余4 次提示否定的結(jié)果。據(jù)此得出結(jié)論：臂叢阻滯時(shí)局部給予阿片類藥物所獲得的鎮(zhèn)痛收益遠(yuǎn)小于系統(tǒng)給予阿片類藥物所取得的鎮(zhèn)痛效果。

3 未來與展望

大多數(shù)局部麻醉藥物通過在感官受體或神經(jīng)軸突阻斷電壓門控鈉（Na+）通道從而阻止神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)揮藥理作用。非質(zhì)子化堿性形式的藥物已被證明更容易通過細(xì)胞膜和神經(jīng)髓鞘、磷脂這類疏水屏障，從而減少在細(xì)胞外的藥物水平。因此，局麻藥的藥效持續(xù)時(shí)間很大程度上受到藥物疏水性的影響，已有的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)提示這種疏水的堿性形式可以提供一個(gè)更快的起效時(shí)間和更長藥效持續(xù)時(shí)間。此外，由于載藥的生物可降解水凝膠是在與水接觸，藥物水溶性是一個(gè)影響藥物釋放行為的關(guān)鍵參數(shù)。隨著藥物水溶性的增高，藥物的釋放速率增快。理想的狀態(tài)是，非質(zhì)子化的BFB 均勻的封裝入水凝膠的疏水結(jié)構(gòu)中。根據(jù)目前已有的研究中所描述的，水凝膠是一種物理連接的聚合物，可以在其結(jié)構(gòu)中存留大量的水的同時(shí)保持自身三維結(jié)構(gòu)不變。這類水凝膠在室溫下以液體的形式，當(dāng)溫度上升至體溫時(shí)即轉(zhuǎn)變成固體的形式。

通過研究有效的局麻藥包載系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)對藥物分子釋放速率的調(diào)控，強(qiáng)化藥物在注射局部的作用，從而實(shí)現(xiàn)延長作用時(shí)效和降低系統(tǒng)毒性的作用。目前很多研究都證實(shí)，水凝膠能夠很好的實(shí)現(xiàn)藥物局部化，在延長藥物作用時(shí)效方面有著顯著的優(yōu)勢。盡管如此，目前水凝膠體系僅能延長鎮(zhèn)痛時(shí)間數(shù)小時(shí)之久。因此，我們的最終目標(biāo)是在沒有生物材料所導(dǎo)致的細(xì)胞毒性的前提下延長局部麻醉時(shí)間至7 ～30 d 的時(shí)間。雖然關(guān)于局麻藥輔助用藥的相關(guān)研究已經(jīng)有數(shù)十年之久，但是其作為熱點(diǎn)課題仍然吸引著廣大學(xué)者的關(guān)注。許多局麻藥輔助用藥都有著廣泛學(xué)者支持，但是像可樂定、腎上腺素等藥物，其顯示的臨床收益上不夠顯著。相比較之下，阿片類藥物的臨床應(yīng)用，尤其是應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔和硬膜外腔阻滯時(shí)取得顯著成功，據(jù)此推測，將局麻藥和其輔助用藥包載在可注射性生物材料載體中將為臨床醫(yī)生在延長鎮(zhèn)痛時(shí)效方面提供更為廣泛的前景。