增生性瘢痕發(fā)生機制及治療的研究進(jìn)展

黎亦琪，譚 軍

（湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院/湖南省人民醫(yī)院，長沙 410000）

增生性瘢痕臨床又可稱為肥厚性瘢痕，是機體真皮、深部組織受損后，新生結(jié)締組織過度增生修復(fù)產(chǎn)生的一種皮損[1]。增生性瘢痕通常表現(xiàn)為隆起且表面光滑的暗色腫物，走行與創(chuàng)面或傷口一致，可根據(jù)臨床特點分為線性增生性瘢痕、廣泛生長增生性瘢痕。在瘢痕形成初期存在疼痛與瘙癢癥狀，隨著時間推移顏色變深、體積萎縮，有研究[2]表明，亞洲人群與高加索人相比更易出現(xiàn)增生性瘢痕。與疙瘩瘢痕不同，增生性瘢痕局限于傷口原有大小，以Ⅲ型膠原沉積為主，可在數(shù)年后得到減輕，但由于部分患者瘢痕生長位置特殊，不但會影響美觀，還可能出現(xiàn)組織肌肉痙攣進(jìn)而導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙[3]。臨床治療增生性瘢痕的方式主要有三種，分別為藥物治療、手術(shù)治療與物理治療，但由于增生性瘢痕發(fā)病機制尚未研究透徹，僅靠某種方式進(jìn)行單一治療很難對瘢痕進(jìn)行完全去除，仍舊存在治療效果不理想，治療后復(fù)發(fā)的情況[4]。

1 增生性瘢痕發(fā)生機制

1.1 遺傳因素

增生性瘢痕的發(fā)生通常與個體存在緊密聯(lián)系，與疙瘩瘢痕相同，增生性瘢痕也存在一定家族遺傳與種群傾向。相關(guān)報告指出，就增生性瘢痕發(fā)病情況而言，黑人患病概率明顯多于白人，尼格羅人種及深色人種的皮膚創(chuàng)傷后增生性瘢痕的發(fā)生率比歐羅巴人種高5 ～15 倍，這說明黑色素表達(dá)基因或與增生性疤痕的形成有一定關(guān)系[5]。雖然截至目前在家族遺傳相關(guān)研究中，尚未發(fā)現(xiàn)與增生性瘢痕有關(guān)的特異基因，但有學(xué)者在對家族遺傳譜系掃描后發(fā)現(xiàn)，日本人與非洲裔美國人、中國漢族人中的染色體上均有增生性瘢痕的易感基因，這說明增生性瘢痕確實存在一定的種族遺傳易感性。

1.2 創(chuàng)傷因素

當(dāng)機體出現(xiàn)創(chuàng)傷時，受到損傷部位張力的作用，成纖維細(xì)胞基因表達(dá)被激活，I 型、III 型膠原蛋白表達(dá)水平升高。因此，當(dāng)創(chuàng)傷面受到張力過大時，極易出現(xiàn)膠原蛋白沉積，從而形成瘢痕?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）具有分解細(xì)胞外基質(zhì)的功效，能夠促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，提高其活力，消除肌腱的緊張感。組織金屬蛋白酶抑制劑可對 MMPs 降解起一定的抑制作用，對 MMPs 的表達(dá)有明顯的影響，MMPs 表達(dá)受到抑制時，機體細(xì)胞外基質(zhì)合成效能會大于分解效能，導(dǎo)致其持續(xù)地在創(chuàng)面上堆積，甚至在創(chuàng)面被完全遮蔽后也會持續(xù)地進(jìn)行堆積，造成了瘢痕的增生。

1.3 細(xì)胞因素

成纖維細(xì)胞在創(chuàng)傷修復(fù)中起著舉足輕重的作用，它與增生性疤痕的發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。已有大量研究證實，成纖維細(xì)胞的生長和凋亡失衡是增生性瘢痕產(chǎn)生的主要原因，因此要想降低增生性瘢痕生存概率，保障機體成纖維細(xì)胞穩(wěn)定是關(guān)鍵[6]。此外，還有研究表明，部分基因?qū)?xì)胞存活有一定調(diào)控作用。例如，在增生性瘢痕內(nèi)成纖維細(xì)胞中，c-myc存在過量表達(dá)情況，這說明c-myc 可能通過調(diào)控成纖維細(xì)胞參與增生性瘢痕的發(fā)生與發(fā)展[7]。

1.4 細(xì)胞因子因素

細(xì)胞因子是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的一類具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化功能的小分子蛋白。在細(xì)胞因子與細(xì)胞膜上的特定受體作用下，可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的分化和遷移，提高細(xì)胞外基質(zhì)的形成和沉淀效率，降低細(xì)胞外基質(zhì)降解酶的生成，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)生成與降解失衡，最終產(chǎn)生增生性瘢痕[8-9]。與增生性瘢痕相關(guān)的細(xì)胞因子包括轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），血小板源性生長因子（PDGF）、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素等。TGF-β 是一種重要的生物活性物質(zhì)，它通過調(diào)控細(xì)胞的增生和結(jié)締組織的生成在損傷后的修復(fù)中起著重要作用[10-11]。PDGF 是第一個在外傷后進(jìn)入創(chuàng)面的細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂和趨化，參與創(chuàng)傷愈合。TNF 主要由TNF-α 和TNF-β 組成，TNF-α 能增強成纖維細(xì)胞的增生及纖維蛋白的生成，高水平的TNF-α 則能明顯地降低成纖維細(xì)胞的增生及纖維蛋白的生成效率，而TNF-β 對成纖維的形成有一定促進(jìn)作用。干擾素可以降低膠原基因表達(dá)，提高膠原酶的生成，其作用機理為與目標(biāo)細(xì)胞的干擾素受體相互作用，誘導(dǎo)核因子-1 的結(jié)合位點下調(diào)，進(jìn)而降低膠原基因表達(dá)。因此，在增生性瘢痕的形成過程中，相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)揮了重要作用。

2 增生性瘢痕治療方式

2.1 壓力治療

壓力治療在大規(guī)模灼傷導(dǎo)致的皮膚增生性疤痕中使用頻率較高，它可以通過壓迫導(dǎo)致瘢痕中的動脈血管關(guān)閉，致使瘢痕中成纖維細(xì)胞不能形成膠原蛋白[12]。紀(jì)雪亮等[13]研究發(fā)現(xiàn)，采用壓力衣或彈力繃帶等壓力用品，持續(xù)施以與毛細(xì)血管壓力3.33 kPa相等的壓力進(jìn)行治療直至瘢痕成熟后2 個月能夠?qū)υ錾择：塾幸种频男Ч?。但LEE SY 等[14]認(rèn)為，單靠壓力衣或彈力繃帶治療周期較長，而且很難掌握壓強的程度，強度過低會影響治療效果，過高則會造成皮膚潰瘍等副作用。

2.2 聚硅酮治療

硅油、硅凝膠、硅橡膠等是預(yù)防、抑制增生性瘢痕的常用硅酮藥物，其作用機理是提高肌膚的水合作用，能夠減少創(chuàng)面水分流失以及增加角質(zhì)形成細(xì)胞層的水合作用，提高氧分壓，讓氧氣充分滲入到身體中，降低由于氧分壓過低造成的組織刺激性，是一種安全有效的治療增生性瘢痕的方法[15]。

2.3 手術(shù)治療

增生性瘢痕的體積在3 ～6 個月內(nèi)會快速增大，隨后進(jìn)入靜止期，絕大多數(shù)患者達(dá)到瘢痕成熟需要1 年以上，在這個過程中瘢痕會逐漸變平、變軟，手術(shù)多采用皮瓣、皮片修復(fù)干預(yù)。燙傷后出現(xiàn)肩肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)瘢痕攣縮并對功能造成影響也是臨床增生性瘢痕的一種常見情況，針對此類損傷，需要進(jìn)行Z 型皮瓣或V-Y 型成形術(shù)來進(jìn)行瘢痕松弛，在達(dá)到松解標(biāo)準(zhǔn)后再進(jìn)行皮膚移植。於正福等[16]發(fā)現(xiàn)，對手部增生性瘢痕攣縮畸形患兒實施連續(xù)Z 形皮瓣聯(lián)合瘢痕減容可最大程度地保留瘢痕表面的皮膚，較好抑制瘢痕，且遠(yuǎn)期預(yù)后較為穩(wěn)定。

2.4 激光、放射治療

脈沖染料激光和點陣激光是近年來在增生性瘢痕治療中應(yīng)用頻率較多的兩種激光工具。脈沖染料激光可以有選擇地?fù)p傷瘢痕淺層毛細(xì)血管內(nèi)皮，達(dá)到抑制成纖維細(xì)胞增生的目的，降低其膠原蛋白生成[17]。目前，比較常見的點陣激光是1 540 Er：Glass 激光，多數(shù)患者在接受3 ～5 次左右治療就可取得一定效果，但其最終治療效果與治療的次數(shù)呈正相關(guān)。剝脫性點陣激光在大范圍的淺部灼傷所致的增生性瘢痕中具有明顯的作用，但在更深的灼傷所致瘢痕的治療效果并不明顯。放射治療指的是通過電離輻射對瘢痕中的血管內(nèi)皮進(jìn)行破壞，致使膠原生成量減少，達(dá)到抑制瘢痕增長的目的。YUCE SARI 等[18]對6 名增生性瘢痕患者實施了總照射劑量為37.5 Gy 的放射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，6 位患者在最后1 次接受治療時均對所取得的療效感到滿意。但在治療過程中6名患者均出現(xiàn)了不同程度皮炎癥狀，因此該治療方式安全性還有待深入研究。

2.5 中醫(yī)治療

中醫(yī)治療性瘢痕臨床經(jīng)驗豐富、歷史悠久，但多側(cè)重于單一的中藥或成分的研究，并且多采用離體實驗。受到萃取技術(shù)的限制，大部分藥物缺乏足夠的純度，很少有可用于臨床的藥品，單純通過對小白鼠進(jìn)行實驗，得到其生物活性，其有效性很難評估。許小琪等[19]研究表明，丹參酮Ⅱ_A（TSA）對TGF-β1誘導(dǎo)的人皮膚成纖維細(xì)胞能力有一定抑制作用。目前，已有研究證實，姜黃素、復(fù)方黃芪、金銀花等藥物可通過TGF-β/Smad 通路發(fā)揮一定的抗腫瘤壞死能力，對成纖維細(xì)胞增生及膠原蛋白的合成起到一定的抑制作用。

2.6 最新治療方式

2.6.1 自體脂肪移植 自體脂肪作為組織填充物應(yīng)用已有百年左右歷史，應(yīng)用于人體的軟骨缺損、隆胸、隆臀等。21 世紀(jì)以來，隨著抽脂美容技術(shù)的進(jìn)步，自體脂肪移植被越來越多地應(yīng)用到了組織的修補和年輕化。隨著自體脂肪移植應(yīng)用范圍增加，其在燒傷、外傷或手術(shù)后增生性瘢痕的處理中也取得了一定效果。陳璐等[20]將兔自體脂肪源性間充質(zhì)干細(xì)胞（ADSC）局部移植后發(fā)現(xiàn)，其對增生性瘢痕抑制有一定作用。采用自體脂肪移植可改善增生性瘢痕帶來的瘙癢、疼痛、紅腫等癥狀，能夠明顯減少瘢痕的厚度，提高其彈力。目前，應(yīng)用于增生性瘢痕修復(fù)的自體脂肪有兩種：納米脂肪和脂肪基質(zhì)血管片段（SVF）。盡管缺乏多個中心的隨機控制試驗，但納米脂肪、SVF 都能在一定程度上減輕皮膚炎性，抑制瘢痕生成。

2.6.2 光動力療法（PDT） 于1905 年被首次應(yīng)用在人類疾病治療中，現(xiàn)有研究表明，增生性瘢痕生成的主要原因是成纖維細(xì)胞異常增殖導(dǎo)致膠原沉積。在PDT 治療中，光敏劑能夠與細(xì)胞中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體結(jié)合，產(chǎn)生活性氧，對成纖維細(xì)胞造成一定破壞，從而實現(xiàn)對瘢痕的抑制。HUANG 等[21]研究表明，5-氨基乙酰丙酸（ALA）介導(dǎo)的光動力療法（PDT）已成為治療增生性瘢痕（HS）最有前景的療法之一。

2.6.3 基因治療 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了2 個可以用于瘢痕治療的基因。一是 CDglyTK 雙殺基因，它包括一個連接著腺苷激酶的胞嘧啶脫氨酶，可以把5-氟胞嘧啶和更昔洛韋轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘源x產(chǎn)物。經(jīng) CDglyTK重組的腺病毒感染增生性瘢痕成纖維細(xì)胞后，用5-氟胞嘧啶、更昔洛韋治療可明顯提高細(xì)胞其凋亡活性。另一種為表達(dá)松弛素的復(fù)制不全的dl-lacZRLX-RGD 腺病毒，將其感染瘢痕成纖維細(xì)胞后能夠明顯降低膠原蛋白 mRNA 表達(dá)。

3 展望

臨床治療增生性瘢痕方法較多，但多數(shù)研究顯示單一治療時存在療效欠佳、復(fù)發(fā)率高的問題，要想提高治療效果，還需在多種方式綜合干預(yù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探究增生性瘢痕發(fā)病機制。其次，新型治療方法如自體脂肪移植、光動力以及基因治療已經(jīng)在模型基礎(chǔ)上取得了一定效果，這說明從細(xì)胞、分子、基因角度對創(chuàng)面愈合以及瘢痕增生進(jìn)行探究或能挖掘出新的治療靶點。但目前部分新型治療手段還缺乏較為規(guī)范的治療方案，未來還需要進(jìn)一步開展多中心的臨床試驗證實，針對不同情況的增生性瘢痕制定更為科學(xué)的治療方案以達(dá)到最佳治療效果。