ERCP 術(shù)后胰腺炎危險(xiǎn)因素預(yù)防的研究進(jìn)展

李 雄，田宏偉，龔世怡，郭天康

（1.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；2.甘肅省人民醫(yī)院，蘭州 730000）

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）是肝膽胰疾病的重要診斷方法，至今已有60 多年的歷史。近年來(lái)，隨著ERCP 技術(shù)的日漸完善和內(nèi)鏡醫(yī)師專業(yè)培訓(xùn)的開(kāi)展，ERCP 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率明顯下降。但ERCP 術(shù)后胰腺炎（PEP）作為其最常見(jiàn)且致死率最高的并發(fā)癥，其發(fā)生率并未下降。目前，對(duì)于PEP 的定義并不統(tǒng)一。歐洲胃腸道內(nèi)鏡協(xié)會(huì)（ESGE）指出[1]：PEP 是指術(shù)后出現(xiàn)新的或更嚴(yán)重的腹痛，且ERCP 術(shù)后24 h 內(nèi)胰腺淀粉酶或胰腺脂肪酶大于正常值3 倍以上[2]，需要延長(zhǎng)計(jì)劃住院時(shí)間者。

有研究[2]對(duì)1977—2012 年來(lái)自亞洲、歐洲及北美的13 296 例接受ERCP 術(shù)的患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示PEP 的發(fā)病率為9.7%，病死率為0.7%。PEP 在北美的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的發(fā)生率為13.0%，在歐洲和亞洲分別為8.4%和9.9%[3]。因此，早關(guān)注、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)改善PEP 患者的預(yù)后和生存率尤為重要。

1 PEP 的危險(xiǎn)因素

1.1 術(shù)前危險(xiǎn)因素

大型前瞻性研究已經(jīng)報(bào)告了許多與PEP 相關(guān)的患者自身危險(xiǎn)因素，如奧迪氏（Oddi’s）括約肌功能障礙[4]、既往PEP 史[5]、性別[6]以及膽管擴(kuò)張或膽紅素水平升高、十二指腸憩室等先天性解剖異常等因素[7]。有些患者甚至同時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素，需要全方位、多維度地進(jìn)行評(píng)估。此外，胰腺分裂癥是一種發(fā)育過(guò)程中主副胰管未融合的先天異常，ERCP 中副乳頭插管及切開(kāi)等因素可能會(huì)增加PEP 的風(fēng)險(xiǎn)[8]，但二者之間的關(guān)系尚不明確。與此同時(shí)，慢性胰腺炎患者的胰腺實(shí)質(zhì)慢性炎癥損害、間質(zhì)纖維化、胰腺實(shí)質(zhì)鈣化等生理改變使胰腺的分泌功能下降，使發(fā)生胰腺炎的概率降低[8-9]。有吸煙史、飲酒史和近期過(guò)量飲酒的患者，其PEP 的發(fā)生率可能比正常人增加2～3倍[10-11]。其確切的機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步開(kāi)展多中心隨機(jī)對(duì)照試檢（RCT）研究。

1.2 術(shù)中危險(xiǎn)因素

由操作者和相關(guān)術(shù)中因素所引起PEP 的原因包括[12]：1）操作者經(jīng)驗(yàn)不足、操作不當(dāng)。如插管方向選擇不當(dāng)、解剖變異（憩室乳頭）或黏膜下注射造影劑等誘發(fā)十二指腸乳頭水腫、刺激Oddi’s括約肌痙攣，甚至附件損傷，可引起胰液排空受阻，使胰腺消化酶被激活后消化自身及其周?chē)鞴俣l(fā)生炎癥[13]。2）胰腺實(shí)質(zhì)的顯影。造影劑注入胰管后引起的管內(nèi)胰液動(dòng)力學(xué)改變和胰管及腺泡細(xì)胞損傷，致使胰腺炎的發(fā)生。有研究[14-15]顯示，PEP 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與造影次數(shù)呈正比例關(guān)系。3）與內(nèi)鏡操作技術(shù)有關(guān)的因素。乳頭括約肌球囊擴(kuò)張術(shù)（EPBD）可有效降低括約肌切開(kāi)術(shù)（EST）引起的出血風(fēng)險(xiǎn)[16]，并可較完全地保留Oddi’s 括約肌的功能，但EPBD 的PEP 發(fā)生率高于EST，主要原因可能是球囊對(duì)膽胰管口匯合處反復(fù)的機(jī)械性刺激誘發(fā)了胰腺炎。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[17]顯示：與PEP 發(fā)生相關(guān)的誘發(fā)因素是球囊擴(kuò)張的持續(xù)時(shí)間，而不是球囊本身。球囊擴(kuò)張1 min和5 min 后PEP 發(fā)生率分別為15%和4%，提示短期大球囊擴(kuò)張與PEP 有關(guān)，而較長(zhǎng)時(shí)間的大球囊擴(kuò)張可降低PEP 的發(fā)生率[18]。

2 PEP 的預(yù)防

2.1 藥物預(yù)防

2.1.1 生長(zhǎng)抑素及其類似物 生長(zhǎng)抑素屬于人工合成的肽化合物，是一種生長(zhǎng)抑制激素，廣泛分布于人體中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，其中胃竇和胃體部含量最高，可以抑制包括胃泌素、胃酸及縮膽囊素在內(nèi)的多種消化酶，進(jìn)而減少胰腺的內(nèi)分泌和外分泌功能，降低炎性反應(yīng)。奧曲肽和生長(zhǎng)抑素的藥理作用類似，是一種人工合成的生長(zhǎng)抑素八肽衍生物，但奧曲肽的作用效果更強(qiáng)，生物半衰期更長(zhǎng)[19]。在急性胰腺炎誘發(fā)的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征中，生長(zhǎng)抑素和奧曲肽都被證明可降低炎性反應(yīng)。還有研究[20]表明，生長(zhǎng)抑素可以降低Oddi’s 括約肌的基礎(chǔ)壓力，減少痙攣性收縮的頻率，從而減少PEP 的發(fā)生。

2.1.2 蛋白酶抑制劑 蛋白酶抑制劑或可降低胰腺炎的發(fā)生率，代表藥物有甲磺酸萘莫司他、加貝酯等，因其抑制了許多蛋白質(zhì)、糖類和脂類的水解酶的活性，可降低胰管膽壓，松弛Oddi’s 括約肌，抑制腺泡內(nèi)胰蛋白酶的活化及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而減少了對(duì)胰腺和其他組織的損害。蛋白酶抑制劑還可通過(guò)抑制細(xì)胞因子、氧自由基和炎性介質(zhì)的釋放，減少系統(tǒng)性炎性反應(yīng)綜合征和多器官損害[21]。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，對(duì)重癥胰腺炎患者的胰腺區(qū)域動(dòng)脈灌注蛋白酶抑制劑和抗菌藥物可降低感染的發(fā)生和病死率，且在48 h 內(nèi)的治療效果尤為明顯。在發(fā)病后48 h、48～72 h 和72 h以上連續(xù)區(qū)域性動(dòng)脈輸注蛋白酶抑制劑加亞胺培南治療急性壞死性胰腺炎，發(fā)病后48 h 內(nèi)開(kāi)始治療的患者發(fā)生呼吸衰竭的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他組患者。一項(xiàng)研究[23]比較了急性壞死性胰腺炎區(qū)域動(dòng)脈輸注蛋白酶抑制劑加亞胺培南、動(dòng)脈輸注抗菌藥物和靜脈輸注抗菌藥物加亞胺培南對(duì)治療急性壞死性胰腺炎的療效，患者病死率分別為6.7%、13.6%和43.8%，感染性壞死發(fā)生率分別為0、22.8%和50.0%，說(shuō)明區(qū)域性動(dòng)脈輸注蛋白酶抑制劑加亞胺培南的效果優(yōu)于其他治療方法。

2.1.3 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素在臨床中運(yùn)用廣泛，可在細(xì)胞內(nèi)外均發(fā)揮抗炎作用，并增加C1脂酶抑制劑的活性，降低磷脂酶A2的合成，減少靜脈應(yīng)用造影劑的不良反應(yīng)，從而降低機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素刺激產(chǎn)生的反應(yīng)，進(jìn)而提高身體的耐受性。通過(guò)上述一系列過(guò)程，可改善胰腺微循環(huán)，降低急性胰腺炎發(fā)生時(shí)胰腺細(xì)胞的損傷[24]。因此在術(shù)前或術(shù)后預(yù)防性地使用糖皮質(zhì)類固醇類藥物可有效降低PEP 的發(fā)生率，但大多數(shù)RCT 得出的結(jié)論相反。因此，需要更多高質(zhì)量研究來(lái)證實(shí)在ERCP 前是否可給予糖皮質(zhì)激素治療或預(yù)防PEP。

2.1.4 硝酸甘油 硝酸甘油被廣泛用于治療心絞痛，其不僅能松弛血管平滑肌，還能松弛胃腸道平滑肌，尤其是Oddi’s 括約肌。硝酸甘油可有效地降低Oddi’s 括約肌的基礎(chǔ)收縮張力和振幅，其較小的張力表明患者的胰管內(nèi)壓力較低，通過(guò)十二指腸乳頭的膽汁和胰液可保持高流速狀態(tài)，同時(shí)其胃腸道、膽管和平滑肌也會(huì)處于舒張狀態(tài)，可明顯降低上游膽管的壓力，改善胰液的滲透性，降低PEP 的發(fā)生率[25]。不僅如此，與其他預(yù)防胰腺炎的藥物相比，硝酸甘油價(jià)格便宜、使用方便、副反應(yīng)小，還可用于門(mén)、急診ERCP 患者的治療，是預(yù)防PEP 的最優(yōu)選擇之一[26]。

2.1.5 鈣離子拮抗劑 鈣離子拮抗劑是治療高血壓非常重要的藥物，不僅可以降低基礎(chǔ)壓力和收縮幅度，還可以縮短O(píng)ddi’s 括約肌的收縮時(shí)間和收縮頻率。其血管擴(kuò)張作用可以增加胰腺血流量，改善胰腺微循環(huán)，促進(jìn)胰腺受損組織的修復(fù)，加速尿淀粉酶等有害物質(zhì)的排出[27]。目前，鈣離子拮抗劑預(yù)防PEP 發(fā)生的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少，僅有的研究樣本量也不大，具有一定的局限性[28]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[29]表明，通過(guò)使用鈣通道阻滯劑維拉帕米可使胰腺組織的IP3 水平明顯降低、胰腺細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平降低，使血中PLA2 的活化受到抑制、血中PAF、TXA2 等分泌量減少，在上述生理機(jī)制基礎(chǔ)上，胰腺微循環(huán)障礙得到緩解，胰腺炎癥損傷癥狀也可得到改善。

2.1.6 抗生素 感染也被認(rèn)為是PEP 發(fā)病的重要影響因素，所以預(yù)防性地使用抗生素或許能在一定程度上減少PEP 的發(fā)生[30]。有研究[31]評(píng)估了使用頭孢他啶對(duì)ERCP 術(shù)后并發(fā)癥的影響，發(fā)現(xiàn)頭孢他啶在ERCP 術(shù)后可降低膽囊炎和敗血癥的發(fā)生概率證據(jù)。早期的臨床試驗(yàn)[32]表明，預(yù)防性使用抗生素對(duì)預(yù)防早期嚴(yán)重的PEP 感染有益，但設(shè)計(jì)更優(yōu)的試驗(yàn)一直未能證明抗生素在預(yù)防感染、壞死、手術(shù)率和病死率方面的優(yōu)勢(shì)。因此，目前ACG 指南不建議在嚴(yán)重PEP 患者中預(yù)防性地使用抗生素。

2.1.7 非甾體抗炎藥（NSAIDs）NSAIDs 可預(yù)防PEP 的發(fā)生。在給藥途徑上，經(jīng)肛門(mén)的NSAIDs 預(yù)防效果最優(yōu)，且無(wú)其他不良事件發(fā)生[33]。NSAIDs 可以抑制一系列與中性粒細(xì)胞激活有關(guān)的現(xiàn)象[34]，包括過(guò)氧化物陰離子產(chǎn)生、環(huán)磷酸腺苷合成、磷脂酶A2激活、溶酶體酶釋放、前列腺素合成增加和內(nèi)皮細(xì)胞黏附等[35]。Yang 等[36]研究了1 242 例患者，其中615 例接受肛門(mén)吲哚美辛，627 例接受安慰劑，結(jié)果顯示，預(yù)防性使用吲哚美辛的患者重度胰腺炎的發(fā)生率下降（OR=0.59，95%CI：0.47～0.70），與本文觀點(diǎn)一致。

2.1.8 液體療法 一定量的液體輸注可維持胰腺微循環(huán)灌注，糾正酸中毒，減少胰蛋白酶原激活導(dǎo)致胰腺自我消化而引起的炎癥，降低PEP 發(fā)病率。目前亞太胰腺病學(xué)會(huì)及美國(guó)消化病協(xié)會(huì)均推薦乳酸鈉林格液作為急性胰腺炎液體治療的首選藥物[37]。一項(xiàng)Meta 分析[38]顯示，對(duì)比傳統(tǒng)水化方案，乳酸鈉林格液主動(dòng)水化組可降低PEP（OR=0.29）、中重度PEP（OR=0.16）和高淀粉血癥（OR=0.38）的發(fā)生率，降低疼痛風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.17），并縮短住院時(shí)間。因此預(yù)防PEP 時(shí)，采用乳酸鈉林格液的主動(dòng)水化方案是安全有效的。

2.2 操作因素和機(jī)械預(yù)防

2.2.1 操作因素 無(wú)論治療性還是診斷性ERCP，其操作均應(yīng)由具備豐富經(jīng)驗(yàn)的高年資副主任及以上人員進(jìn)行，年平均手術(shù)例數(shù)應(yīng)在100 例以上，且所需助手應(yīng)接受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)。此外，由于十二指腸乳頭、膽道、胰管等解剖結(jié)構(gòu)的不同，操作難度較大，尤其是治療性ERCP，在PEP 的發(fā)生中，醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)和水平尤為重要。具有成熟經(jīng)驗(yàn)的ERCP 操作者可以很大程度上降低ERCP 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.2.2 內(nèi)鏡預(yù)防 隨著內(nèi)鏡技術(shù)的日趨發(fā)展，導(dǎo)絲引導(dǎo)下插管被認(rèn)為是預(yù)防PEP 的另一種有效方式，不僅可以提高插管成功率，還可以減少PEP 的發(fā)生。Adler 等[39]通過(guò)對(duì)822 例患者進(jìn)行分析，提出在高位膽管插管中，導(dǎo)絲引導(dǎo)下插管的成功率為97%，PEP 發(fā)生率只有1%，對(duì)降低PEP發(fā)生率有明顯作用。Tse 等[40]通過(guò)Meta 分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)絲引導(dǎo)下的插管可以作為預(yù)防術(shù)后高淀粉血癥和插管困難的一個(gè)重要方法。目前，研究者對(duì)雙導(dǎo)絲引導(dǎo)插管的優(yōu)勢(shì)有不同看法，仍需進(jìn)一步探究。

2.2.3 鏡下胰管支架置入術(shù) 通過(guò)鏡下胰管支架置入術(shù)改善胰液的引流，可緩解ERCP 術(shù)后胰管內(nèi)高壓狀態(tài)，也被認(rèn)為是一種降低PEP 發(fā)生率的有效方法。研究[33]發(fā)現(xiàn)，開(kāi)放附乳頭的患者在主乳頭堵塞時(shí)有替代的胰液引流渠道，故PEP 發(fā)生率低于一般患者，提示預(yù)防性使用胰管支架改善胰液引流可以降低PEP 發(fā)生率。近年來(lái)，包括許多前瞻性和回顧性研究在內(nèi)的大量臨床試驗(yàn)證實(shí)了這一觀點(diǎn)。Elmunzer 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，胰管支架置入術(shù)可降低60%的PEP 發(fā)病率。一項(xiàng)對(duì)481 例患者進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)的Meta 分析[41]發(fā)現(xiàn)，與使用支架治療組相比，未使用支架組發(fā)生PEP 的概率是對(duì)照組的3 倍。

2.2.4 內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)（ENBD）ENBD 是一項(xiàng)成熟的技術(shù)，通過(guò)ENBD 管可以充分引流患者的胰液，防止胰管內(nèi)壓力過(guò)高引起開(kāi)口水腫，從而有效降低胰腺炎的發(fā)生[42]。ENBD 管由于其一端位于膽管內(nèi)，故其管體對(duì)Oddi’s 括約肌起支撐作用，可減輕炎癥等各種原因造成的Oddi’s括約肌水腫和痙攣引起的胰管引流不暢所致的壓力過(guò)高，從而減少PEP 和高淀粉血癥的發(fā)生。其原理為，通過(guò)促進(jìn)膽胰管的引流，解除胰膽管匯合區(qū)的暫時(shí)性梗阻，有利于造影劑的排出，同時(shí)可減少造影劑和膽汁逆流進(jìn)入胰腺管[43]。另外，對(duì)膽總管結(jié)石患者來(lái)說(shuō)，ENBD 不僅可以防止殘余結(jié)石的嵌頓，還可以沖洗膽汁泥和碎石，有效預(yù)防膽管炎的發(fā)作。有研究[10]顯示，ERPC 術(shù)后常規(guī)留置鼻膽管，對(duì)于年老體弱的多發(fā)性膽總管結(jié)石患者來(lái)說(shuō)，效果更好。

綜上所述，PEP 各危險(xiǎn)因素之間是否存在交叉重疊，能否由多種因素引起胰腺組織損傷和胰液外流受阻，有待于進(jìn)一步研究。目前，預(yù)防PEP的多種方法的療效已得到臨床證實(shí)，如經(jīng)直腸給予NSAID 藥物和放置胰管支架，其中操作者的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)對(duì)預(yù)防PEP 有重要意義。采取避免胰腺手術(shù)、減少胰腺損傷、充分引流胰液等措施對(duì)預(yù)防PEP 至關(guān)重要。隨著“互聯(lián)網(wǎng)+內(nèi)鏡技術(shù)”的快速發(fā)展，早期及時(shí)診斷，多維度、多學(xué)科綜合診治，可為更多患者帶來(lái)更優(yōu)的治療及預(yù)后。今后需要不斷進(jìn)行相關(guān)研究，尋找導(dǎo)致PEP 發(fā)生的危險(xiǎn)因素和預(yù)防措施，以促進(jìn)ERCP 的發(fā)展，進(jìn)一步改善其預(yù)后。未來(lái)的研究應(yīng)集中在危險(xiǎn)因素的定量評(píng)估、早期診斷的敏感標(biāo)記物研究、PEP 相關(guān)炎癥因素的阻斷以及靶向治療等方面。