中西醫(yī)治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)毒性研究進(jìn)展*

張杰翔,李曉紅,袁偉琛,譚兆峰,齊元富

1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014; 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250014

奧沙利鉑為第3代鉑類i化學(xué)藥物治療(化療)藥,在腸癌、食管癌、胃癌等消化道腫瘤中應(yīng)用廣泛,如結(jié)直腸癌一線推薦化療方案為含奧沙利鉑的CapeOx或FOLFOX方案等[1]。化療有諸多不良反應(yīng),包括胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)毒性、心臟毒性等,奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)毒性(oxaliplatin-induced peripheral neuropathy,OIPN)是一種綜合性不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為感覺遲鈍與異常、遇冷加重,偶見可逆性急性咽喉感覺異常等。研究表明,OIPN的發(fā)生率為50%～75%[2]。Teng[3]研究顯示,在應(yīng)用奧沙利鉑治療結(jié)直腸癌后的6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月和36個(gè)月分別有58%、45%、32%和24%的患者出現(xiàn)了OIPN,表明OIPN是奧沙利鉑的一種長期性毒副反應(yīng),其治療效果不佳,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍未建立起OIPN的系統(tǒng)治療體系,故有必要尋求新的治療手段,如中醫(yī)藥治療等。本文根據(jù)近5年的國內(nèi)外研究對(duì)中西醫(yī)治療OIPN的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述,以期更好地預(yù)防和治療OIPN。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)OIPN的認(rèn)識(shí)

根據(jù)臨床特點(diǎn)、持續(xù)時(shí)間和發(fā)病機(jī)制的不同,OIPN可分為急性和慢性兩種形式。

1.1 急性O(shè)IPN急性O(shè)IPN的主要臨床特征是末梢神經(jīng)感覺異常和四肢冷敏感異常,以四肢刺痛感、麻木與冷或熱異常皮膚感覺為主要表現(xiàn),常見于口腔周圍或咽喉,嚴(yán)重者可發(fā)生喉痙攣[4]。OIPN亦會(huì)導(dǎo)致患者日常活動(dòng)障礙并伴發(fā)抑郁[5]。一項(xiàng)研究顯示,85%～95%的患者在使用奧沙利鉑治療后發(fā)生了急性O(shè)IPN,其獨(dú)特特征是可由冷刺激誘發(fā)[6]。急性O(shè)IPN常在應(yīng)用奧沙利鉑數(shù)小時(shí)后出現(xiàn),其癥狀常于第3天達(dá)到峰值,數(shù)日內(nèi)自行改善或消失,具有自限性。急性O(shè)IPN最重要的發(fā)病機(jī)制是在草酸代謝物的作用下Na+通道開放時(shí)間延長,導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia,DRG)感覺神經(jīng)元興奮受損[7],從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。此外,DRG神經(jīng)元中引起Ca2+通透入細(xì)胞內(nèi)的TRPA1(一種瞬間受體電位離子通道)和p38 MAPK激活被認(rèn)為是導(dǎo)致痛覺冷過敏的主要原因[8]。

1.2 慢性O(shè)IPN慢性O(shè)IPN是一種劑量相關(guān)性神經(jīng)毒性,祝保璽等[9]研究證實(shí),其與奧沙利鉑累積劑量有關(guān)。隨著化療次數(shù)增多,奧沙利鉑劑量于人體內(nèi)不斷累積,易發(fā)生慢性O(shè)IPN。慢性O(shè)IPN可引起周圍神經(jīng)功能障礙,導(dǎo)致感覺喪失和本體感覺改變,影響患者的日?；顒?dòng),諸如持東西、需四肢相互協(xié)調(diào)的運(yùn)動(dòng)失常等,可持續(xù)數(shù)年之久[10]。其發(fā)生機(jī)制存在爭(zhēng)議,一般認(rèn)為是奧沙利鉑損害細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能、激活離子通道和神經(jīng)膠質(zhì),導(dǎo)致核DNA損傷和神經(jīng)炎癥,同時(shí)伴有超負(fù)荷氧化應(yīng)激和神經(jīng)免疫系統(tǒng)的改變,這些均有可能改變外周神經(jīng)元的興奮性,產(chǎn)生不可逆的神經(jīng)毒性[2,11]。

2 西醫(yī)對(duì)OIPN的治療

2.1 抗抑郁劑抗抑郁劑可治療抑郁癥,緩解焦慮,其對(duì)OIPN神經(jīng)性疼痛亦有一定療效,主要為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。文拉法辛與度洛西汀為選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑,兩者對(duì)減輕周圍神經(jīng)性疼痛有一定的效果[8,12]。度洛西汀是美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)唯一推薦的疼痛性O(shè)IPN治療藥物[13]。Rokhsareh等[14]發(fā)現(xiàn),度洛西汀可減輕手部神經(jīng)病變癥狀,療效優(yōu)于足部,而且對(duì)低溫暴露下發(fā)生的神經(jīng)病變癥狀,如下肢感覺異常等也有一定作用。Farshchian等[15]研究發(fā)現(xiàn),在減輕化療引起的周圍神經(jīng)病變癥狀、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變和神經(jīng)病痛程度方面,度洛西汀療效均優(yōu)于文拉法辛。文拉法辛雖然被證實(shí)可減輕OIPN神經(jīng)性疼痛,但缺乏大量臨床試驗(yàn)和數(shù)據(jù)支持[16],故在OIPN神經(jīng)性疼痛抗抑郁藥的選擇上優(yōu)選度洛西汀。

2.2 抗氧化劑抗氧化劑是指能有效抑制自由基氧化反應(yīng)的物質(zhì),對(duì)OIPN有一定的防治作用,主要包括谷胱甘肽和鈣錳福地吡。谷胱甘肽(glutathione,GSH)能夠減少奧沙利鉑在脊髓背根神經(jīng)節(jié)中的蓄積,起到保護(hù)外周神經(jīng)元和神經(jīng)纖維的作用[17]。胱氨酸和茶氨酸能促進(jìn)GSH的合成,Kobayashi等[18]實(shí)驗(yàn)證明,口服胱氨酸和茶氨酸也可降低OIPN,但是否可通過GSH達(dá)到此效果仍未可知。Guillaumot等[19]研究發(fā)現(xiàn),超氧化物歧化酶一種新的模擬物1,2-二氨基乙烷基Mn可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生過氧化氫,通過調(diào)節(jié)活性氧和離子通道表達(dá)在不影響奧沙利鉑作用的條件下減輕其誘導(dǎo)的OIPN,但仍需要Ⅰ期臨床研究證實(shí)。鈣錳福地吡具有線粒體酶錳超氧化物歧化酶的活性,Glimelius等[20]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn),在奧沙利鉑聯(lián)合化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療期間和治療后,應(yīng)用鈣錳福地吡可防止OIPN的發(fā)展。Canta等[21]在OIPN小鼠模型實(shí)驗(yàn)中證實(shí),鈣錳福地吡具有減少感覺改變并防止表皮內(nèi)神經(jīng)纖維丟失的作用,且5 mg·kg-1劑量效果要優(yōu)于10 mg·kg-1。然而最近一項(xiàng)新的極性Ⅲ期試驗(yàn)[22]表明,鈣錳福地吡可將Pt2+氧化獲得Mn2+,可能會(huì)增加錳相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的風(fēng)險(xiǎn),因此不建議用其來預(yù)防OIPN。

2.3 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase,AChE)是一種對(duì)氧化應(yīng)激敏感的重要膽堿能酶,而氧化應(yīng)激是OIPN的重要機(jī)制之一。AChE抑制劑對(duì)治療OIPN也有一定效果,其中,多奈哌齊是第二代中樞AChE 抑制劑,主要用于阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。Kawashiri等[23]研究大鼠PC12嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞系建立神經(jīng)退行性變模型發(fā)現(xiàn),多奈哌齊對(duì)奧沙利鉑誘導(dǎo)下生長紊亂的PC12細(xì)胞神經(jīng)突有保護(hù)作用,減輕了大鼠在奧沙利鉑誘導(dǎo)下的OIPN,可能是通過抗氧化發(fā)揮作用。Da Motta等[24]證實(shí),MTDZ可通過調(diào)節(jié)AChE和總?cè)姿嵯佘彰富钚詠頊p少奧沙利鉑所致的氧化應(yīng)激,從而緩解小鼠模型的OIPN及其焦慮性癥狀。

2.4 神經(jīng)保護(hù)劑神經(jīng)保護(hù)劑可保護(hù)易受損神經(jīng)元,在減輕或防止OIPN進(jìn)展方面發(fā)揮了一定作用。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(monosialotetrahexosylganglioside,GM1)具有保護(hù)和修復(fù)周圍神經(jīng)的作用,而目前臨床研究對(duì)于GM1預(yù)防OIPN的評(píng)價(jià)存在爭(zhēng)議。Wu等[25]的一項(xiàng)Meta分析未能證實(shí)GM1在預(yù)防OIPN方面的有效性,然而一項(xiàng)雙盲、安慰劑Ⅲ期研究[26]和方偉生[27]的一項(xiàng)臨床觀察均表明,GM1可降低急性O(shè)IPN的發(fā)生率,Zhou等[28]一項(xiàng)涉及145名接受奧沙利鉑治療的胃腸癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí),GM1也可使慢性O(shè)IPN患者受益,但最佳劑量和治療時(shí)間有待觀察。OIPN與神經(jīng)膠質(zhì)激活和神經(jīng)炎癥密切相關(guān),一項(xiàng)研究表明[29],2-十五烷基-2-惡唑啉可調(diào)節(jié)NF-κB/Nrf-2軸,上調(diào)脊髓DRG神經(jīng)營養(yǎng)因子水平,從而阻止奧沙利鉑對(duì)神經(jīng)元的損傷。Ibudilast是一種環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶抑制劑,具有抗感染和神經(jīng)保護(hù)活性的作用,Teng等[30]研究發(fā)現(xiàn),Ibudilast可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)活性和細(xì)胞因子的表達(dá)來減少OIPN的發(fā)生率。

2.5 其他藥物托吡酯是一種鎮(zhèn)痙化合物,在Alberti等[31]的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中被認(rèn)為可以減輕奧沙利鉑對(duì)電壓門控型Na+通道的影響,保護(hù)髓鞘纖維,起到預(yù)防急慢性O(shè)IPN的作用。組織蛋白酶S(cathepsin S,CTSS)是一種靶向溶酶體半胱氨酸蛋白酶,Chen等[32]研究發(fā)現(xiàn),CTSS抑制劑RJW-58可阻止奧沙利鉑誘導(dǎo)CTSS生成,激活STAT3介導(dǎo)的白細(xì)胞介素-10抗感染性反應(yīng),降低促炎細(xì)胞因子表達(dá)從而減輕OIPN,血清CTSS水平也有望作為一種潛在評(píng)估OIPN風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物。除此之外,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑[33]、刺芒柄花素[34]、ART-123(一種重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)素)[35]等也被證實(shí)對(duì)預(yù)防和治療OIPN有益。

由上可知,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療OIPN的方法除基礎(chǔ)的甲鈷胺與B族維生素等還包括抗抑郁劑、抗氧化劑、AChE抑制劑、神經(jīng)保護(hù)劑和其他多種藥物,在一定程度上對(duì)OIPN有治療作用,但仍存在以下問題:(1)未有專門治療OIPN的藥物,大部分藥物均為OIPN補(bǔ)充治療藥物且治療效果一般,有效率低。(2)多數(shù)藥物還未進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)研究,處于初級(jí)開發(fā)與試驗(yàn)階段,未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)與毒理學(xué)的研究。(3)需進(jìn)一步探索針對(duì)OIPN藥物的主要作用機(jī)制以提高藥物的有效率。(4)藥物開發(fā)成本高,開發(fā)周期時(shí)間長。

3 中醫(yī)對(duì)OIPN的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古籍中并無“神經(jīng)”“周圍神經(jīng)毒性”等名詞,奧沙利鉑誘導(dǎo)的OIPN可歸屬為中醫(yī)學(xué)中“痹病”“血痹”“不仁”“痿病”等范疇?！稘?jì)生方·痹》指出:“皆因體虛,腠理空疏,受風(fēng)寒濕氣而成痹也”。本病早期以四肢末端疼痛、麻木為主,患者腠理空疏,營衛(wèi)不固,體虛感邪,以致氣虛血瘀,經(jīng)脈運(yùn)行受阻,四肢末端氣血不榮,失為濡養(yǎng),出現(xiàn)疼痛、麻木,與“痹病”癥狀相似?！度驑O一病證方論·五痿敘論》指出,情志不節(jié)致“內(nèi)臟精血虛耗,榮衛(wèi)失度,發(fā)為寒熱,使皮血、筋骨、肌肉痿弱,無力以運(yùn)動(dòng),故致痿”,“痿則屬五內(nèi)氣不足之所為也”。后期隨著病情發(fā)展及奧沙利鉑毒邪瘀滯,患者臟腑、陰陽、氣血、津液日漸損虧,情志抑郁不暢,肢體不得陰陽、氣血失之充養(yǎng),從而導(dǎo)致四肢運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉疲軟、感覺減退甚至消失,可歸于“痿病”。奧沙利鉑誘導(dǎo)OIPN的致病因素和病機(jī)較復(fù)雜,一般認(rèn)為病因?yàn)椤疤摗薄梆觥薄岸尽薄皾瘛?多個(gè)因素共同致病;病機(jī)多屬正虛邪實(shí),久病致虛,氣滯血瘀,毒邪滯于體內(nèi),從而引發(fā)此病[36-37]。

4 中醫(yī)藥防治OIPN

中醫(yī)藥在治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的OIPN方面具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)并取得良好成效,李明珠等[38]通過Meta分析發(fā)現(xiàn),中醫(yī)療法在改善和治療OIPN方面效果優(yōu)于西藥或安慰劑。中醫(yī)治療OIPN主要有內(nèi)治法、外治法以及內(nèi)治外治聯(lián)合應(yīng)用等方法。

4.1 中醫(yī)內(nèi)治法湯劑內(nèi)服是中醫(yī)內(nèi)治法臨床應(yīng)用最廣的方法,《黃帝內(nèi)經(jīng)》云“毒藥攻其中”,指的就是口服藥物。中醫(yī)內(nèi)治法治療奧沙利鉑誘導(dǎo)OIPN的典型方劑有黃芪桂枝五物湯、當(dāng)歸四逆湯、陽和湯等,具有溫經(jīng)通絡(luò)之功效[39]。

4.1.1 黃芪桂枝五物湯黃芪桂枝五物湯具有益氣溫經(jīng)、和血通痹之功效。許煒茹等[40]對(duì)78例接受奧沙利鉑化療后引起周圍神經(jīng)病變的氣虛血瘀證患者進(jìn)行了回顧性研究,治療組給予口服黃芪桂枝五物湯加減治療,對(duì)照組給予口服甲鈷胺片治療,4個(gè)治療周期后發(fā)現(xiàn),治療組在神經(jīng)毒性改善療效、中醫(yī)證候療效等方面的有效率均優(yōu)于對(duì)照組。王泳等[41]通過對(duì)61例接受mFOLFOX4方案化療的胃癌或結(jié)直腸癌患者的臨床觀察發(fā)現(xiàn),黃芪桂枝五物湯對(duì)于預(yù)防急性O(shè)IPN有一定效果。魏國利等[42]以Wistar大鼠為模型研究發(fā)現(xiàn),黃芪桂枝五物湯可能通過調(diào)節(jié)背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中OCT2和ATP7A mRNA的表達(dá)來減少奧沙利鉑的毒性累積,從而預(yù)防慢性O(shè)IPN。

4.1.2 當(dāng)歸四逆湯當(dāng)歸四逆湯可溫經(jīng)散寒,養(yǎng)血通脈。丁蓉等[43]研究證實(shí),當(dāng)歸四逆湯可下調(diào)大鼠背根神經(jīng)節(jié)TRPA1、TRPV1、TRPM8通道蛋白的表達(dá),預(yù)防奧沙利鉑所致大鼠慢性O(shè)IPN的發(fā)展。張毅鵬[44]將60例含奧沙利鉑化療的結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例,治療組在化療的同時(shí)加用加味陽和湯,兩組均以21 d為1個(gè)周期,共4個(gè)周期,結(jié)果表明,治療組OIPN發(fā)生率低于對(duì)照組。

4.1.3 陽和湯陽和湯具有溫陽補(bǔ)血、散寒通滯的功效。何秀云等[45]觀察陽和湯治療OIPN的臨床療效,結(jié)果顯示,治療組(陽和湯口服加熏洗)療效優(yōu)于對(duì)照組(甲鈷胺)。

4.1.4 自擬方除上述經(jīng)典方外,方錦舒等[46]采用自擬益氣祛瘀通絡(luò)方治療氣虛血瘀型奧沙利鉑誘導(dǎo)OIPN患者,將60 例患者隨機(jī)分成兩組,每組各30例,對(duì)照組采用甲鈷胺治療,觀察組服用自擬益氣祛瘀通絡(luò)方治療,兩組治療15 d后,觀察組在OIPN分級(jí)和中醫(yī)證候療效比較方面療效均優(yōu)于對(duì)照組。

4.2 中醫(yī)外治法中醫(yī)外治法具有簡(jiǎn)便、快捷、安全、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩?“內(nèi)者內(nèi)治,外者外治。”O(jiān)IPN多發(fā)于四肢末端,應(yīng)用針、灸、熏洗、泡浴等外治方法治療效果較好。中醫(yī)外治法治療OPIN主要有針灸、中藥熏洗、放血療法、穴位敷貼、推拿等,近5年未有關(guān)于穴位貼敷與推拿新的臨床研究,現(xiàn)將其余最新中醫(yī)外治療法敘述如下。

4.2.1 針灸治療針灸具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽、扶正祛邪的作用,通過腧穴的選取及相應(yīng)的手法達(dá)到治療目的。邱鈺芹等[47]的一項(xiàng)Meta分析指出,針灸可改善OIPN患者主觀感覺神經(jīng)障礙,減輕OIPN癥狀。劉玲玲等[48]選取60例患者隨機(jī)分成兩組,實(shí)驗(yàn)組給予艾灸雙側(cè)涌泉、勞宮治療,對(duì)照組給予口服甲鈷胺分散片治療,結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)組治療有效率為86.7%,明顯高于對(duì)照組的60.0%。施舍等[49]對(duì)OIPN大鼠雙側(cè)足三里穴分別采取電針和CO2激光灸的方式治療,7個(gè)療程后發(fā)現(xiàn),其可能是通過調(diào)節(jié)外周坐骨神經(jīng)瞬間受體電位離子通道和神經(jīng)生長因子的表達(dá)緩解OIPN。劉麗[50]研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用雷火灸涌泉穴可扶助人體正氣,促進(jìn)氣血運(yùn)行,有助于預(yù)防OIPN。張瑋琨等[51]將60例OIPN患者隨機(jī)分為兩組,每組30例,治療組采用針刺后加溫針灸治療,對(duì)照組口服甲鈷胺治療,治療21 d后,治療組神經(jīng)毒性分級(jí)和患者生活質(zhì)量的改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。賀菊芳等[52]觀察120例胃癌術(shù)后行奧沙利鉑化療的患者,對(duì)照組在化療后常規(guī)應(yīng)用甲鈷胺肌肉注射,試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用內(nèi)關(guān)、外關(guān)、曲池、合谷穴位艾灸配合艾鹽包熱熨輸液肢體上段,結(jié)果顯示,艾灸穴位熱熨治療配合艾鹽包不僅操作簡(jiǎn)便,而且能有效緩解OIPN所致的末梢神經(jīng)炎。高德慧[53]觀察芪桂溫陽通絡(luò)酊外用聯(lián)合TDP神燈照射治療OIPN的臨床療效,結(jié)果顯示,試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。王鱈等[54]采用“徐而和,開四井”的手法通過李氏銅砭刮痧刮拭病變區(qū)域循行經(jīng)絡(luò)治療OIPN效果較好。

4.2.2 中藥熏洗靳永杰等[55]選取80例接受奧沙利鉑化療的胃腸道腫瘤患者,將其分成對(duì)照組和觀察組,觀察組在化療同時(shí)應(yīng)用通絡(luò)泡浴方熏洗治療,治療2個(gè)療程后,觀察患者OIPN毒性分級(jí)并測(cè)定周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度和血清神經(jīng)生長因子,結(jié)果表明,通絡(luò)泡浴方外用熏洗可有效減緩?qiáng)W沙利鉑所致血清神經(jīng)生長因子下降趨勢(shì),減輕外周神經(jīng)傳導(dǎo)損傷,降低OIPN的發(fā)生率。郭昌等[56]自擬益氣通絡(luò)活血法手足藥浴防治OIPN,也有較好的效果。姚麗秋等[57]探究自擬經(jīng)驗(yàn)方龍?zhí)偻ńj(luò)方手足浸泡對(duì)比甲鈷胺治療120例OIPN患者的臨床療效發(fā)現(xiàn),龍?zhí)偻ńj(luò)方外用可以有效改善OIPN,并且安全性較好。曲淑玉[58]研究發(fā)現(xiàn),自擬藤芪通痹方外洗治療OIPN具有良好效果。姚衡[59]研究發(fā)現(xiàn),中藥外浴聯(lián)合應(yīng)用甲鈷胺也能有效改善OIPN。

4.2.3 放血療法麻木是OIPN的主要癥狀之一,放血療法具有活血祛瘀、通絡(luò)除痹之功。黃穎等[60]將56例接受Folfox6方案后出現(xiàn)OIPN的患者隨機(jī)分為兩組,每組各28例,兩組均口服甲鈷胺常規(guī)治療,治療組加用十宣穴、十二井穴或氣端穴針刺放血治療,結(jié)果顯示,治療組有效率明顯高于對(duì)照組。

4.3 中醫(yī)綜合療法中醫(yī)內(nèi)治外治聯(lián)合應(yīng)用或可起到良好的效果。李明珠等[61]研究認(rèn)為,黃芪桂枝五物湯封包聯(lián)合蠟療對(duì)疼痛性O(shè)IPN具有較好的防治作用。蘇碧瑩等[62]將100例接受FOLFOX4方案化療的患者隨機(jī)分為4組,每組25例,分別予以觀察治療、黃芪桂枝五物湯口服治療、溫針灸治療及黃芪桂枝五物湯口服聯(lián)合溫針灸治療,結(jié)果顯示,應(yīng)用聯(lián)合治療對(duì)比單一治療效果更好,更能有效減輕OIPN的癥狀。潘傳芳等[63]應(yīng)用自擬芪藤通絡(luò)方內(nèi)服加紅艾湯外洗治療OIPN,也取得了較好的療效。郭海麗[64]研究證實(shí),黃芪桂枝五物湯熏洗聯(lián)合艾灸治療能有效改善OIPN癥狀,緩解疼痛,較單獨(dú)使用黃芪桂枝五物湯或艾灸治療效果更好。劉丹丹[65]將96例OIPN患者作為研究對(duì)象,隨機(jī)分為對(duì)照組(48例,常規(guī)治療)及聯(lián)治組(48例,常規(guī)治療聯(lián)合通麻湯及穴位注射),結(jié)果顯示,聯(lián)治組治療后的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)評(píng)級(jí)顯著優(yōu)于對(duì)照組。焦蕉等[66]將72例氣血虧虛型OIPN患者隨機(jī)分為中藥聯(lián)合組(溫經(jīng)和血通痹方內(nèi)服與外用)、中藥組(溫經(jīng)和血通痹方口服)及對(duì)照組(甲鈷胺口服聯(lián)合溫水外洗),結(jié)果證實(shí),中藥聯(lián)合組的治療效果優(yōu)于其他兩組。

由上可知,中醫(yī)藥治療OIPN效果良好,中藥內(nèi)服為中醫(yī)內(nèi)治法最常用的方法,有效率高但要依據(jù)辨證論治方可奏效。針灸治療為外治法最有效的方法之一,但辨證選穴、針刺手法、灸法需要進(jìn)一步練習(xí)和揣摩;中藥熏洗與放血療法簡(jiǎn)便易行、安全有效。中醫(yī)綜合療法有效率應(yīng)為最高,但仍存在普及性低、難度大等困難。除此之外,上述療法還應(yīng)注意以下問題:(1)上述療法未進(jìn)行大規(guī)模臨床研究及循證醫(yī)學(xué)研究。(2)應(yīng)制定OIPN專家指南及共識(shí),更好地指導(dǎo)中醫(yī)藥辨證論治,以提高對(duì)OIPN的有效率。

5 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療能充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì),或?yàn)镺IPN的最佳治療方式?？拙У萚67]在給予OIPN患者口服當(dāng)歸四逆湯的基礎(chǔ)上加用離子導(dǎo)入法,促進(jìn)中藥滲透于局部穴位循經(jīng)治療,結(jié)果顯示,當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合離子導(dǎo)入比單用當(dāng)歸四逆湯更有效。丁秀芝等[68]將針灸的子午流注開穴理論與低頻電脈沖刺激相結(jié)合,研究表明,其可以更好地減輕OIPN。Chien等[69]研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用脈沖治療性超聲刺激內(nèi)關(guān)、大陵、昆侖、涌泉穴的超聲針刺也可有效干預(yù)OIPN。李麗圓等[70]觀察自擬通絡(luò)活血湯熏洗配合低頻脈沖治療OIPN的臨床療效,對(duì)照組給予復(fù)合維生素B治療,觀察組加用中藥通絡(luò)活血方熏洗配合足三里穴低頻脈沖治療,結(jié)果顯示,觀察組有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。溫經(jīng)活血通絡(luò)湯泡洗手足聯(lián)合維生素B12足三里穴位注射治療OPIN,效果明顯優(yōu)于甲鈷胺治療[71]。

6 結(jié)語

目前,奧沙利鉑被廣泛用于胃腸道腫瘤的化療過程中,其誘導(dǎo)的OIPN嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物在臨床上應(yīng)用多、起效快,抗抑郁劑、抗氧化劑、AChE抑制劑、神經(jīng)保護(hù)劑等可直接作用于靶點(diǎn)治療,但現(xiàn)階段上述多種藥物并不是直接針對(duì)OIPN的,沒有作為一線推薦治療藥物,且臨床研究樣本量少,沒有大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支持,還需要進(jìn)行作用機(jī)制、藥理學(xué)、毒理學(xué)研究;中醫(yī)對(duì)OIPN的治療從辨證論治角度出發(fā),但中藥內(nèi)治法普及較為困難,中醫(yī)外治法則需制定專家共識(shí)與指南,推廣簡(jiǎn)單有效的中醫(yī)外治法以減輕患者痛苦、提高患者生存質(zhì)量。中醫(yī)綜合療法和中西醫(yī)結(jié)合治療或?yàn)樽钣行?但如何進(jìn)行有效創(chuàng)新和理論結(jié)合仍是研究難點(diǎn),需不斷進(jìn)行臨床研究,充分發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療OIPN的優(yōu)勢(shì)。