羥考酮圍手術(shù)期臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

王玉潔 王 燕 時(shí)鵬才

（1 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）麻醉科，山東省麻醉與呼吸危重癥研究所，山東 濟(jì)南 250013；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）研究生院，山東 濟(jì)南 250117；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）護(hù)理學(xué)院，山東 濟(jì)南 250013）

自2001年起，世界衛(wèi)生組織將疼痛列為第五大生命體征。圍手術(shù)期疼痛多為急性疼痛，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，故而完善的圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛勢(shì)在必行。羥考酮是一種μ和κ雙受體激動(dòng)劑，起效快，生物利用率較高[1]。一方面，其激動(dòng)μ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[2-3]；另一方面，其激動(dòng)κ受體，對(duì)內(nèi)臟痛的治療效果優(yōu)于其他阿片類藥物，同時(shí)能降低阿片類藥物所引起的不良反應(yīng)的發(fā)生率。現(xiàn)對(duì)羥考酮在圍手術(shù)期麻醉期間的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 羥考酮的藥理作用

1.1 鎮(zhèn)痛機(jī)制 鹽酸羥考酮是從生物堿蒂巴因中分離得到的一種半合成阿片類藥物，分子式為C18H21NO4，在體內(nèi)主要作用部位為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及平滑肌[1]。鹽酸羥考酮為純阿片受體激動(dòng)劑，通過興奮μ和κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。激動(dòng)κ阿片受體能有效緩解內(nèi)臟痛，同時(shí)呼吸抑制作用較輕，不具有軀體依賴作用，對(duì)胃腸道蠕動(dòng)無(wú)抑制作用。但產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的兩種受體所占比例尚不清楚，至今仍存有爭(zhēng)論。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué) 羥考酮為純阿片類受體激動(dòng)劑，藥代學(xué)特點(diǎn)與嗎啡、芬太尼相比存在差異[4]。羥考酮以肝內(nèi)代謝為主，主要代謝途徑有2條，代謝產(chǎn)物基本無(wú)活性作用，鎮(zhèn)痛效果可以忽略。臨床數(shù)據(jù)表明，靜脈注射羥考酮后所產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用比嗎啡更明顯，高出后者1.5倍以上[5]。羥考酮代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟清除（80%～90%）[4]。因此，根據(jù)羥考酮的代謝特點(diǎn)，肝腎功能障礙和抵抗力較差的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，或者采取更低的劑量。

1.3 藥效學(xué) 鹽酸羥考酮脂溶性和嗎啡相似。鹽酸羥考酮的蛋白結(jié)合率在40%～50%，類似嗎啡（38%），羥考酮多與白蛋白相結(jié)合而不受α-酸性糖蛋白影響。據(jù)報(bào)道，羥考酮鎮(zhèn)痛作用與嗎啡鎮(zhèn)痛作用相比，羥考酮在機(jī)械刺激和熱刺激下引起疼痛時(shí)的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于嗎啡[6]。

2 術(shù)前超前鎮(zhèn)痛

超前鎮(zhèn)痛是指在損傷性刺激到達(dá)人體之前通過相關(guān)干預(yù)方法阻止中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)敏感化，緩解或減輕損傷所致的痛苦，進(jìn)而達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛的目的。腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是診斷急性炎性反應(yīng)的敏感指標(biāo)，與組織損壞程度關(guān)系密切[7]。超前應(yīng)用羥考酮一般選擇切皮或做其他有創(chuàng)操作之前，可有效減輕患者術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，維持血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，緩解術(shù)后內(nèi)臟痛，降低阿片類藥物在術(shù)后的使用劑量。為更加嚴(yán)格控制藥物的使用劑量，增強(qiáng)安全性與有效性，彭春潮等[8]研究比較了3組經(jīng)腹子宮肌瘤切除后患者，術(shù)前30 min分別靜脈給予羥考酮0.05 mg/kg、0.1 mg/kg、0.15 mg/kg，結(jié)果表明術(shù)前靜脈注射羥考酮可有效減輕術(shù)后疼痛，并降低術(shù)后血糖和皮質(zhì)醇濃度，尤以0.1 mg/kg的羥考酮療效最好。因此，婦科手術(shù)切皮前靜脈給予0.1 mg/kg羥考酮可為臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛工作提供參考價(jià)值。

3 麻醉誘導(dǎo)

3.1 抑制氣管插管反應(yīng) 氣管插管反應(yīng)出現(xiàn)在麻醉誘導(dǎo)過程中，表現(xiàn)為體內(nèi)兒茶酚胺增加引起的心率加快、血壓升高及心律失常等，臨床常用阿片類藥物進(jìn)行抑制。在一項(xiàng)關(guān)于鼻骨骨折復(fù)位的研究中，患者麻醉誘導(dǎo)時(shí)分別給予羥考酮0.2 mg/kg與芬太尼0.2 μg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者在有效抑制氣管插管反應(yīng)的同時(shí)，還可減輕患者進(jìn)入麻醉恢復(fù)室后的疼痛程度，降低蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率[9]。考慮造成上述原因的機(jī)制可能與羥考酮半衰期較長(zhǎng)有關(guān)[10]。

3.2 羥考酮治療瑞芬太尼引發(fā)的痛覺過敏 瑞芬太尼是一種超短效μ阿片受體激動(dòng)劑，有快速起效、無(wú)蓄積、代謝不受肝腎功能影響等優(yōu)點(diǎn)。臨床上使用瑞芬太尼能夠持續(xù)刺激N-甲基-D-天冬氨酸系統(tǒng)，增強(qiáng)脊髓背角神經(jīng)元的去極化過程，故易形成瑞芬太尼所特有的痛覺過敏現(xiàn)象。關(guān)于其形成原理尚有爭(zhēng)議，中樞谷氨酰胺系統(tǒng)機(jī)制和脊髓強(qiáng)啡肽的釋放機(jī)制被公認(rèn)為是其中的2個(gè)關(guān)鍵機(jī)制。張?zhí)礻缓蛣揫11]在手術(shù)前給予患者羥考酮0.09 mg/kg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)瑞芬太尼引起的痛覺過敏有顯著的預(yù)防效果，同時(shí)能夠顯著緩解術(shù)后疼痛。目前關(guān)于羥考酮預(yù)防瑞芬太尼引起的痛覺過敏現(xiàn)象的前瞻性、大樣本的臨床試驗(yàn)較少，需進(jìn)一步研究其給藥方法、用量以及最佳時(shí)機(jī)。

4 麻醉維持

羥考酮半衰期為2～4 h。對(duì)于時(shí)間較短的手術(shù)來(lái)說(shuō)，誘導(dǎo)劑量即能達(dá)到手術(shù)要求，而對(duì)于時(shí)間較長(zhǎng)的手術(shù)，術(shù)中維持使用可能會(huì)使蘇醒時(shí)間延長(zhǎng)，增加呼吸抑制的發(fā)生率。Wir等[12]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在對(duì)整形外科手術(shù)患者行麻醉誘導(dǎo)時(shí)靜脈注射羥考酮0.075 mg/kg，術(shù)中麻醉維持時(shí)間內(nèi)注射羥考酮0.05 mg/kg，結(jié)果表明羥考酮對(duì)氣管插管后、手術(shù)切皮后及蘇醒期心率和血壓的影響均較小，術(shù)后疼痛較輕，無(wú)呼吸抑制。雖然羥考酮可安全有效地應(yīng)用于全身麻醉維持，但目前關(guān)于羥考酮用于麻醉維持期的研究較少，其具體有效維持劑量亟待進(jìn)一步討論。

5 術(shù)后鎮(zhèn)痛

5.1 術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛 ①與非甾體類抗炎藥聯(lián)合應(yīng)用：術(shù)后經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛時(shí)常用阿片類藥物與非甾體類抗炎藥組合使用，這兩種鎮(zhèn)痛藥物分別作用于疼痛的不同位點(diǎn)，前者直接作用于阿片受體產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)，后者通過抑制局部前列腺素的分泌，降低了患者對(duì)劇痛的敏感度，二者聯(lián)合應(yīng)用效果顯著。臨床中常用鹽酸羥考酮與氟比洛芬酯聯(lián)合應(yīng)用，氟比洛芬酯的作用機(jī)制為抑制脊髓的外周環(huán)氧合酶的活動(dòng)，抑制前列腺素的形成，但由于其鎮(zhèn)痛作用存在著“封頂效應(yīng)”，故目前多與其他阿片類鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合使用[13]。何雙亮等[14]在術(shù)后經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛時(shí)使用氟比洛芬酯復(fù)合鹽酸羥考酮對(duì)骨科患者術(shù)后實(shí)施鎮(zhèn)痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與單一應(yīng)用鹽酸羥考酮或氟比洛芬酯鎮(zhèn)痛比較，患者的嗜睡、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。②與右美托咪定合用：右美托咪定是一類高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)藥，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體，產(chǎn)生相應(yīng)的鎮(zhèn)靜催眠作用而不產(chǎn)生呼吸抑制。另外，此藥物還可降低術(shù)中的應(yīng)激反應(yīng)，起到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的作用。王秀芹[15]將羥考酮與右美托咪定聯(lián)合用于胸腔鏡術(shù)后經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛，表明與單獨(dú)使用鹽酸羥考酮組相比，在術(shù)后24 h內(nèi)，聯(lián)合右美托咪定組的患者阿片類鎮(zhèn)痛藥用量減少1/3，術(shù)后鎮(zhèn)痛泵的有效按壓次數(shù)也顯著減少，表明右美托咪定與羥考酮聯(lián)合使用具有良好的協(xié)同作用，能顯著減少鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量。

5.2 硬膜外鎮(zhèn)痛 阿片類藥物聯(lián)合局部麻醉藥物用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的主要優(yōu)勢(shì)是可充分發(fā)揮局部麻醉藥物的鎮(zhèn)痛作用。羅哌卡因是一種新型酰胺類長(zhǎng)效局醉藥，其神經(jīng)阻滯效能大于利多卡因，小于布比卡因。該藥物的作用機(jī)制主要是抑制鈉離子通道，阻斷神經(jīng)細(xì)胞的傳導(dǎo)通路。此外，由于羅哌卡因?qū)Ω杏X神經(jīng)的阻滯強(qiáng)于運(yùn)動(dòng)纖維，由此產(chǎn)生顯著感覺-運(yùn)動(dòng)分離現(xiàn)象，同時(shí)羅哌卡因的中樞毒性和心血管毒性較弱，從而產(chǎn)生更有效的硬膜外鎮(zhèn)痛作用。王武濤等[16]在產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后實(shí)施硬膜外患者自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵內(nèi)給予鹽酸羥考酮50 mg聯(lián)合羅哌卡因200 mg，結(jié)果表明與單純應(yīng)用羅哌卡因相比，產(chǎn)婦術(shù)后48 h內(nèi)鎮(zhèn)痛泵的按壓次數(shù)、阿片類藥消耗量顯著減少，術(shù)后惡心嘔吐、嗜睡等較嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低。

5.3 聯(lián)合神經(jīng)阻滯 羅哌卡因是麻醉醫(yī)師在臨床上常用的藥物，在低濃度下時(shí)對(duì)感覺神經(jīng)具有較好的阻滯作用。此外，隨著外周阿片受體的發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物常與局部麻醉藥聯(lián)合用于臨床患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛。陳順富等[17]研究發(fā)現(xiàn)，相較于單純使用羥考酮靜脈自控鎮(zhèn)痛，羥考酮聯(lián)合肋間神經(jīng)阻滯用于胸腔鏡下肺葉切除術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)，同時(shí)羅哌卡因的鎮(zhèn)痛時(shí)間可維持長(zhǎng)達(dá)24 h，能有效阻斷手術(shù)傷害性刺激的傳導(dǎo)，防止發(fā)生神經(jīng)末梢和中樞敏感化，進(jìn)而減輕術(shù)后疼痛，同時(shí)減少鎮(zhèn)痛藥的使用量。

6 非氣管插管麻醉下的應(yīng)用

靜脈麻醉屬于全身麻醉的一種，主要適用于無(wú)痛胃腸鏡、無(wú)痛人流等檢查或手術(shù)中，通常使用丙泊酚聯(lián)合阿片類藥物對(duì)此類人群進(jìn)行麻醉。Yin等[18]在無(wú)痛胃鏡檢查中使用丙泊酚聯(lián)合羥考酮0.04～0.05 mg/kg，與地佐辛、舒芬太尼相比，應(yīng)用羥考酮后患者的嗆咳反應(yīng)明顯減少，且心動(dòng)過緩、低氧血癥等不良反應(yīng)發(fā)生率并未增加。張科等[19]在纖維支氣管鏡檢查中使用了丙泊酚聯(lián)合羥考酮0.1 mg/kg，與舒芬太尼相比較，患者丙泊酚消耗量明顯減少，呼吸抑制及嗆咳所致的低氧血癥的發(fā)生率也顯著降低。

7 小結(jié)與展望

目前羥考酮是臨床上唯一可用的阿片類雙受體激動(dòng)劑，其以獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)在鎮(zhèn)痛中發(fā)揮著重要作用。其作用機(jī)制包括2個(gè)方面：中樞鎮(zhèn)痛作用占主導(dǎo)地位，代謝物幾乎不活躍；靜脈給藥可迅速達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度，從而有效緩解疼痛。疼痛傳導(dǎo)通路上的靶點(diǎn)很多，羥考酮聯(lián)合其他類型的鎮(zhèn)痛藥物或者鎮(zhèn)痛方式通過作用在通路中不同的靶點(diǎn)上進(jìn)而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛相加和協(xié)同的作用，對(duì)各種傷害性性刺激導(dǎo)致的疼痛尤其是內(nèi)臟痛有較好的緩解效果。減少阿片類藥物的使用劑量，可避免許多不良反應(yīng)的發(fā)生，彌補(bǔ)了單一藥物治療的不足，在臨床上獲得了良好的鎮(zhèn)痛效果[20]。但羥考酮仍然具有阿片類藥物共有的不良反應(yīng)，如術(shù)后惡心嘔吐、成癮性等。隨著多模式鎮(zhèn)痛方案的推廣，聯(lián)合用藥或者多途徑給藥時(shí)羥考酮的合適劑量需進(jìn)一步探討。在當(dāng)前的臨床用藥過程中，還需要更多的研究來(lái)探索羥考酮在多模式鎮(zhèn)痛下的安全性、不良反應(yīng)發(fā)生率和治療原則。