有氧運(yùn)動促進(jìn)肥胖患者心血管健康的新進(jìn)展

曾碧霞 李華蕊 藍(lán)偉春

(1.廣西師范大學(xué)體育與健康學(xué)院 廣西桂林 541000;2.桂林學(xué)院 廣西桂林 541006)

肥胖不但會導(dǎo)致高血壓、糖尿病、冠心病等疾病的發(fā)生，還會增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險，對心室的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生負(fù)面影響。《中國心血管健康與疾病報告2021》年報顯示，心血管疾病仍然是世界范圍內(nèi)死亡的首要原因［1］。

在臨床干預(yù)中，運(yùn)動訓(xùn)練已被證明可以改善高血壓、冠心病、心衰、心肌缺血患者的運(yùn)動能力和心肺適能、生活質(zhì)量［2］。但更多集中在運(yùn)動對心血管的直接影響，而對作用機(jī)制探索較少。鑒于此，該研究梳理了肥胖導(dǎo)致心血管疾病的原因及對有氧運(yùn)動促進(jìn)心血管健康相關(guān)機(jī)制的評析，為臨床應(yīng)用有氧運(yùn)動康復(fù)治療心血管疾病提供理論基礎(chǔ)。

1 肥胖患者發(fā)生心血管疾病的流行病學(xué)

肥胖誘發(fā)的心血管疾病具有高發(fā)病率、高致死率以及高致殘率等特征。結(jié)合《中國心血管健康與疾病報告2021》年報發(fā)現(xiàn)，中國心血管疾病患病率處于持續(xù)上升階段，我國心血管現(xiàn)患人數(shù)約占總?cè)丝诘?3.4%，其中與肥胖相關(guān)的CVD 死亡率高達(dá)11.98%。第五次《國民體質(zhì)監(jiān)測公報》顯示，我國成年人及老年人的肥胖率持續(xù)增長，以心肺耐力為主的身體素質(zhì)指標(biāo)隨年齡增長呈下降趨勢，這預(yù)示著肥胖人口出現(xiàn)心臟機(jī)能退化。

2 肥胖引起心血管疾病的表征及誘因

2.1 表征

研究表明，肥胖與心血管風(fēng)險呈顯著正相關(guān)。肥胖直接引起心臟結(jié)構(gòu)變化以及功能性改變，因脂質(zhì)堆積導(dǎo)致的心功能損害，造成了心室重塑調(diào)節(jié)［3］。肥胖引起的過度炎癥反應(yīng)仍是心血管健康的危險因素。

2.2 肥胖是心血管疾病的重要誘因

肥胖相關(guān)的心血管疾病的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體炎癥反應(yīng)有直接關(guān)系。肥胖致使內(nèi)臟脂質(zhì)增加，脂肪代謝功能紊亂，最終導(dǎo)致心臟出現(xiàn)病理性重塑以及心室功能異常［4］。在此階段壞死的心肌細(xì)胞被炎癥細(xì)胞吞噬，隨之發(fā)生的炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇了心肌組織損傷。炎癥過程中分泌大量的炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）IL-1β、IL-6等可直接作用于心血管系統(tǒng)，造成心血管系統(tǒng)損害［5］。炎癥反應(yīng)的發(fā)生主要是巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用的結(jié)果，并通過激活TLR4/NF-κB信號通路導(dǎo)致心血管結(jié)構(gòu)和功能的異常。

2.2.1 巨噬細(xì)胞

單核細(xì)胞在組織中被抗原刺激成熟分化后成為巨噬細(xì)胞。肥胖前期，T 細(xì)胞較單核細(xì)胞先浸潤脂肪組織，并引導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化、遷移和激活。被激活的巨噬細(xì)胞可以分為M1 和M2 兩個表型的細(xì)胞因子。M1 型主要釋放TNF-α，IL-6和NO等促炎因子；M2型主要釋放IL-10 等促進(jìn)組織修復(fù)的抗炎因子。正常生理狀態(tài)下，M1 和M2 型巨噬細(xì)胞呈均衡表達(dá)。而在高脂誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中，脂肪組織被巨噬細(xì)胞浸潤增加，TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎因子表達(dá)增多［6］，IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-β，TGF-β）［7］、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）［8］等表達(dá)減少。此外，還發(fā)生M2型巨噬細(xì)胞向M1 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的活化現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為細(xì)胞M1型相關(guān)蛋白表達(dá)及比例增多，M2 型相關(guān)蛋白減少，介導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)加劇。

2.2.2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

新近研究表明，調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞在肥胖患者罹患自身免疫性疾病和炎癥疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要是T細(xì)胞的過度反應(yīng)。正常情況下，Treg 細(xì)胞（調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞）和具有自體免疫活性的T 細(xì)胞之間有一個平衡機(jī)制，不會產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)。而在超重/肥胖狀態(tài)刺激下，這些具有自體免疫活性的T細(xì)胞不能被完全抑制，巨噬細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞呈遞抗原，誘導(dǎo)T 細(xì)胞分化成相應(yīng)的Treg 細(xì)胞，以及具備自體免疫活性的細(xì)胞，他們會產(chǎn)生大量炎癥因子，這些炎癥因子會產(chǎn)生各種各樣的炎癥反應(yīng)。同時，這些炎癥因子會促使naive T 細(xì)胞分化成更多自體活性的T 細(xì)胞，呈正向反饋，導(dǎo)致嚴(yán)重的自免疫疾病。臨床和動物試驗表明，肥胖及其相關(guān)的炎癥驅(qū)動傳統(tǒng)T 細(xì)胞群的功能和表型變化，使CD4+細(xì)胞增加［9］。CD4+T細(xì)胞在肥胖狀態(tài)下免疫失調(diào)的主要表現(xiàn)包括：促進(jìn)Th1 的表達(dá)，使TNF-α、IL-6水平升高；抑制Th2表達(dá)低，使IL-10水平降低；Th17的表達(dá)受到抑制［10］。

2.2.3 激活TLR4/NF-κB信號通路

研究表明，TLR4 在心肌I/R 損傷的炎癥反應(yīng)中起重要作用［3］。TLR4 的主要下游信號靶點(diǎn)是轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。由于被稱為IκBα 的粘附蛋白的抑制作用，該轉(zhuǎn)錄因子在細(xì)胞質(zhì)中不活躍，并在再灌注開始時被過度激活。TLR4 被各種刺激激活后，包括細(xì)胞因子和I/R 中產(chǎn)生的其他因子水平上調(diào)，IκBα 被磷酸化并從NF-κB-IκBα 復(fù)合體中分離。它通過亞基p65 的磷酸化激活NF-κB，然后將其轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，促進(jìn)靶基因的表達(dá)，刺激促炎細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1 和IL-8）和相互氧化/炎癥因子（如iNOS、COX-2 和MPO）的產(chǎn)生。在這一系列反應(yīng)之后，炎癥反應(yīng)惡化，心功能進(jìn)一步受到損傷［11］。

3 有氧運(yùn)動干預(yù)肥胖及促進(jìn)心血管健康的表征及作用機(jī)制

3.1 有氧運(yùn)動干預(yù)肥胖及對心血管健康促進(jìn)的表征

研究發(fā)現(xiàn)，長期適宜的運(yùn)動可以改變心肌組織中的細(xì)胞和分子水平，使心臟在形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能、代謝等方面產(chǎn)生一系列良性適應(yīng)，從而促使其功能提升和心肌細(xì)胞肥大，并對病理性心臟損傷和心力衰竭產(chǎn)生顯著的保護(hù)作用。運(yùn)動對心臟的益處表現(xiàn)在心肌纖維變粗，防止纖維化和變性［12］，使心肌壁變得厚而有力，增強(qiáng)血管彈性，心瓣膜彈性增加等良性結(jié)構(gòu)改變。此外，還可改善血管內(nèi)皮功能［13］、增強(qiáng)動脈管壁對牽張刺激的傳導(dǎo)和傳入沖動的反應(yīng)敏感性，改善心血管系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能［2］，降低血脂血壓，使安靜心率變緩，心肌收縮力加強(qiáng)，心輸出量增加，心臟的順應(yīng)性和心臟泵血功能得到改善［14］。

3.2 有氧運(yùn)動干預(yù)肥胖及對心血管健康促進(jìn)的機(jī)制

3.2.1 巨噬細(xì)胞

在高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖模型中，脂肪組織受到巨噬細(xì)胞浸潤，M1型促炎細(xì)胞因子表達(dá)增多，M2型抗炎細(xì)胞因子表達(dá)減少，脂質(zhì)代謝功能出現(xiàn)紊亂，自免疫疾病發(fā)生。臨床研究和動物實(shí)驗證據(jù)顯示，有氧運(yùn)動能夠顯著降低肥胖青年血清中IL-1β、TNF-α［15］等經(jīng)典炎癥因子水平。而運(yùn)動能夠降低炎癥因子反應(yīng)，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞NOS 表達(dá)，促進(jìn)NO 釋放，增加血管彈性。這些研究提示運(yùn)動能夠逆轉(zhuǎn)肥胖患者體內(nèi)M1 型促炎因子的高表達(dá)。

此外，有氧運(yùn)動還上調(diào)了IL-10 這一M2 型抗炎因子的表達(dá)，抑制炎癥過度反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉可能通過增強(qiáng)人和小鼠血清中TGF-β2 表達(dá)起到抗炎促組織修復(fù)的作用［16］。8周跑臺運(yùn)動能夠明顯增加db/db 小鼠棕色脂肪比例，促進(jìn)脂肪組織中M1 型巨噬細(xì)胞向M2型的轉(zhuǎn)化［17］，這些結(jié)果進(jìn)一步表明有氧運(yùn)動刺激可能通過對M1/M2 型巨噬細(xì)胞數(shù)量、極化類型以及比例的調(diào)節(jié)促進(jìn)肥胖患者心血管健康。

3.2.2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

運(yùn)動干預(yù)可以使得Foxp3+陽性率提升，在Treg 中特異性表達(dá)。其陽性率提示Treg表達(dá)的上調(diào)。Treg細(xì)胞可以通過抑制效應(yīng)T 細(xì)胞、分泌多種抗炎癥因子等多種途徑起到調(diào)節(jié)局部免疫以及炎癥反應(yīng)的作用，進(jìn)而發(fā)揮對損傷器官的保護(hù)作用。運(yùn)動可以有效調(diào)節(jié)CD4+、CD25+、Foxp3+的免疫平衡。CD4+、CD25+、Foxp3+被證實(shí)對調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)具有顯著作用，其中Foxp3+作為Treg譜系的標(biāo)志轉(zhuǎn)錄因子，對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和功能不可或缺。主要表現(xiàn)為抑制輔助性T細(xì)胞（Th1）的增殖和促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減輕炎癥反應(yīng)，使TGF-β高表達(dá)。

與此同時，促炎因子IL-6、TNF-α 表達(dá)降低，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞上調(diào)抗炎因子IL-10的表達(dá)，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TGF-β 和VEGF 進(jìn)一步促進(jìn)組織修復(fù)、纖維化和血管生成［18］。運(yùn)動可能通過增強(qiáng)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能來抑制炎癥反應(yīng)，最終實(shí)現(xiàn)對肥胖患者心血管健康的保護(hù)作用。

3.2.3 抑制TLR4/NF-κB信號通路

Toll 樣受體4（（Toll-like Receptors 4，TLR 4）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路已被證實(shí)能夠參與肥胖相關(guān)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。TLR4 作為Toll 樣受體家族的重要成員之一，介導(dǎo)了天然免疫系統(tǒng)中識別病原體的主要受體。研究顯示，TLR4 的異常活化與營養(yǎng)性肥胖和動脈粥樣硬化等非細(xì)菌性慢性炎癥的發(fā)生相關(guān)。它主要通過激活其下游的核轉(zhuǎn)錄因子-κB 信號通路，進(jìn)而啟動細(xì)胞中相關(guān)因子的表達(dá)。肥胖時機(jī)體增多的游離脂肪酸能夠激活巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞表面的TLR4受體，介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，TNF-α等細(xì)胞因子出現(xiàn)高表達(dá)時，炎癥反應(yīng)形成。因此通過抑制炎癥因子在TLR4/NF-κB 信號通路的過表達(dá)可對心血管疾病起到一定的治療作用。但是，運(yùn)動如何抑制炎癥發(fā)生，促進(jìn)肥胖患者心血管健康的關(guān)鍵靶點(diǎn)仍不清晰。

4 結(jié)語

闡明有氧運(yùn)動在促進(jìn)肥胖患者心血管健康中產(chǎn)生健康效益的關(guān)鍵機(jī)制，可為臨床心血管疾病治療的運(yùn)動康復(fù)策略提供有力佐證。但目前有氧運(yùn)動通過均衡巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫功能，抑制炎癥反應(yīng)過度發(fā)生的關(guān)鍵靶點(diǎn)仍不明確，未來還需要進(jìn)一步探究有氧運(yùn)動對肥胖患者心血管疾病的保護(hù)作用。