影像組學在肝癌中的臨床應用進展

白玉萍, 楊洲, 石安婭, 齊文博, 劉樂, 甘鐵軍, 張靜, 王琛, 陳昊

晚期肝癌具有顯著異質性,對靶向治療與免疫治療反應及獲益明顯不同,識別預測性生物標志物對于成功實施個性化醫(yī)療至關重要。影像組學以量化的方式揭示肉眼無法識別的與微觀組織異質性間接相關的宏觀組織異質性,能夠對腫瘤的生物學特征進行評估,為腫瘤分級分期、療效評估和預后預測等提供依據(jù)。本文就影像組學與肝癌病理特征、基因表型及免疫特征、治療反應及預后等問題的相關性研究進行綜述。

1 影像組學概述及工作流程

影像組學是一個新興的定量成像領域,是使用先進的數(shù)學算法從醫(yī)學影像圖像中高通量提取高級定量特征即放射學特征,以揭示肉眼可能無法識別的腫瘤特征[1-2]。通過影像組學的方法可以提取許多放射學特征,例如基于大小和形狀的特征、圖像強度直方圖的描述符及圖像體素之間關系的描述符,包括灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix, GLCM)、游程長度矩陣(gray-level run length matrix,RLM)、灰度區(qū)域大小矩陣(gray-level size zone matrix,GLSZM)和鄰域灰度差分矩陣(Neighbourhood gray-tone differencematrix,NGTDM),紋理以及分形特征[3-4]。

放射學特征不僅為評估腫瘤表型提供了客觀定量的方法,在腫瘤學中有廣泛的潛在應用。放射學特征在預測治療反應、區(qū)分良性和惡性腫瘤以及評估多種癌癥類型的癌癥遺傳學方面顯示出了前景,為個性化治療提供有價值的信息[5]。放射工作流程基本上由四個階段組成:圖像采集和預處理;感興趣區(qū)域的分割;特征提取;特征選擇。

2 影像組學與肝癌病理特征

研究發(fā)現(xiàn),腫瘤分級、微血管侵犯(microvascularinvasion,MVI)以及增殖標志物Ki-67和細胞角蛋白19(CK19)等與肝細胞肝癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)的侵襲性和預后相關[6-7]。影像組學可以對HCC病理特征進行評估,指導臨床圍術期管理。在HCC中,MVI是腫瘤侵襲性行為的重要特征[8],是肝切除和移植后前兩年早期復發(fā)的獨立危險因素[9]。Bakr等[10]通過對28例接受肝切除HCC患者的增強CT進行定量影像組學分析,發(fā)現(xiàn)了717個動脈期、門靜期、延遲期和Delta影像組學特征對影像判讀者的可變性具有穩(wěn)健性(一致性相關性≥0.8)。增強交叉驗證分析表明,結合動脈期和靜脈期的穩(wěn)健單相和Delta影像特征可識別MVI。HCC放射組學特征(包括動脈期和門脈期等)被證明與MVI狀態(tài)顯著相關[11]。Xu等[12]一項基于對比增強CT的影像組學分析的研究中提出,臨床-影像-病理多維度整合,并利用機器學習,建立HCC-MVI術前預測模型,不僅能夠有效預測HCC微血管侵犯風險(術前預測MVI的敏感度為88.0%～89.8%,特異度為76.8%～79.2%,準確率為80.0%～82.8%),并可對患者術后復發(fā)及生存進行評估。

Fujit等[13]評估肝內(nèi)膽管細胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma,ICCs)在肝動脈期(HAP)的動態(tài)肝臟CT增強模式與臨床病理結果之間關系中發(fā)現(xiàn),少血供組、邊緣增強組和富血供組在淋巴浸潤、神經(jīng)周圍浸潤和膽道浸潤方面,差異有統(tǒng)計學意義,少血供組高于其他兩組。另外術后結果顯示,與邊緣增強和高血管組相比,少血供組患者1年和3年無病生存率更差,邊緣增強組與富血供組病變患者1年和3年無病生存率,差異無統(tǒng)計學意義。提示術前CT肝動脈期少血供組特征是影響患者1年和3年無病生存期的獨立預測因素。劉桐桐等[14]使用原始灰階超聲圖像和經(jīng)過小波變換后的圖像提取452個影像學特征用于HCC的MVI與腫瘤分級等級的預測,研究結果顯示預測模型預測MVI的AUC為0.75,預測腫瘤分級的AUC為0.89,表明其影像學特征與MVI及腫瘤分級具有相關性,基于灰階超聲圖像的影像組學特征有助于臨床醫(yī)師對HCC患者的術前診斷并依據(jù)MVI是否存在情況優(yōu)化治療方案。一階影像組學(直方圖分析)研究發(fā)現(xiàn),由擴散加權成像(diffusion weighted imaging DWI)得到的最小表觀擴散系數(shù)(minimum apparent diffusion coefficient,MinADC)和ADC百分位數(shù)范圍下限值(<30%的百分位數(shù))對預測低分化HCC有價值[15-19]?；诔Ｒ?guī)MRI的T1WI平掃及T1WI增強、T2WI和CT增強圖像的影像組學特征具有鑒別低分化HCC的能力。

3 影像組學與肝癌基因表型及免疫特征

影像組學認為,微觀上基因、蛋白質模式以及分子改變都會在腫瘤宏觀影像學特征上有所體現(xiàn),它們之間存在相關性。Segal等[20]利用CT動態(tài)成像特征解碼HCC全基因表達的研究表明,28個影像特征的組合可以重現(xiàn)78%的全基因表達譜,揭示了細胞增殖、肝臟合成功能和患者預后。Taouli等提取了39例HCC患者的CT和MRI的定性影像學特征,包括腫瘤周圍組織浸潤、馬賽克征、血管浸潤和腫瘤體積,與可以反映腫瘤細胞增殖增加,血管侵犯,遠處轉移,預后不良的侵襲性基因表型進行相關性分析,結果顯示上述影像特征與HCC侵襲性基因表型有相關性(OR為4.44～12.73,P<0.045)[21]。Kuo等[22]通過影像組學分析以確定與HCC阿霉素藥物反應基因表達程序相關的影像表型研究中,對30例 HCC患者進行了分析,證明HCC患者CT影像特征與阿霉素藥物反應基因表達相關聯(lián),并且與腫瘤靜脈浸潤和腫瘤分期高相關。這一研究結果表明術前影像組學特征可能可以為接受動脈化療栓塞的患者提供治療計劃信息。

Xia等[23]對38例HCC患者的增強CT紋理特征、體積分數(shù)和紋理異質性等影像特征進行提取,與可以反映總生存率(overall survival rate,OS)的預后相關基因進行分析發(fā)現(xiàn)兩者有相關性。Hectors等[24]等通過提取HCC多參數(shù)功能MRI影像特征包括(DWI、血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)和動態(tài)增強(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)進行直方圖分析,并將直方圖數(shù)據(jù)與肝癌的分子及免疫特征進行研究,發(fā)現(xiàn)直方圖中心趨勢參數(shù)(平均值和中位數(shù))與Wnt靶點GLUL、藥理靶點的表達FGFR4,干細胞標記EPCAM和角蛋白19,以及免疫檢查點PDCD1相關。在同一研究中,功能性多參數(shù)MRI的中心趨勢參數(shù)也顯示出與內(nèi)皮細胞(CD31單克隆抗體)、巨噬細胞(CD68)和T細胞(CD3)計數(shù)相關(P<0.05)。Stefanie等[25]利用影像組學的方法從增強MRI及DWI中提取相關影像學特征、腫瘤免疫組化和基因組學特征進行聯(lián)合,對患者12個月復發(fā)情況進行二元Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)提取的影像學特征與復發(fā)具有相關性,而免疫組化和基因組學特征與復發(fā)無相關性;此外發(fā)現(xiàn)影像組學特征與免疫特征中T細胞(CD3)、巨噬細胞(CD68)和內(nèi)皮細胞(CD31)的細胞類型、程序性死亡受體配體1(programmed death ligand 1 PD-L1)、程序性細胞死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)和細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 CTLA-4)具有相關性。Shu等[26]利用影像組學的方法從釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid,Gd-EOB-DTPA)增強 MRI中提取腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍的相關影像學特征,通過聯(lián)合腫瘤內(nèi)及周圍影像特征對腫瘤免疫評分(即CD3+、CD8+T細胞密度)進行預測,結果顯示其建立的預測模型預測腫瘤免疫評分效能高(AUC=0.904)。

4 影像組學與肝癌治療反應預測

對于不耐受常規(guī)手術治療的中晚期HCC患者可以選擇的治療方式主要包括:經(jīng)動脈栓塞化療、射頻消融治療、放射治療以及全身治療(包括化學治療、靶向治療和免疫治療等)[27]。雖然這些治療方法能夠為肝癌患者提供良好的腫瘤控制和改善預后,但其成本高昂,故患者治療前療效預測和治療后療效評估成為了臨床重點關注問題。影像組學在中晚期肝癌患者以上治療前療效預測和治療后療效評估中具有重要的作用。

Kim等[28]通過提取經(jīng)導管肝動脈化療栓塞(TACE)治療患者術前CT動脈期的影像特征(表面積/體積比,峰度,中值,對比度和區(qū)域大小方差)聯(lián)合臨床資料(Child-Pugh評分、AFP和腫瘤大小)預測患者生存時間,結果表明聯(lián)合影像組學特征與臨床資料對患者治療預后預測效果相比單獨使用影像組學特征或臨床資料的預測效果好(P<0.000 1)。另外兩項研究[29-30]通過提取TACE聯(lián)合高頻超聲波(HIFU)治療患者治療前和治療后增強MRI掃描(contrast enhanced MRI, CE-MRI)或體素內(nèi)不相干運動擴散加權成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging,IVIM-DWI)的紋理分析特征對患者治療早期反應和預后進行預測,結果提示影像學具有良好預測能力。Gordic等[31]對進行釔-90(Y-90)微球放射栓塞治療的22例HCC患者治療后6周復查MRI中ADC的直方圖分析能夠很好地預測治療反應(包括完全反應和部分反應),而治療前ADC直方圖特征不能預測治療反應。這一研究結果與Reiner等[32]研究結果相反,Reiner等提取22例進行釔-90(Y-90)微球放射栓塞治療患者治療前增強動脈期CT的直方圖參數(shù),發(fā)現(xiàn)該參數(shù)可以預測患者治療反應。兩個研究結果不一致的原因可能與納入樣本量較少,使用的掃描參數(shù)或機器設備不同、治療隨訪時間不同(6周vs.18周)有關,釔-90(Y-90)微球放射栓塞治療反應需要更長時間才能達到最大細胞毒性作用。

術后復發(fā)是HCC患者行切除術后的主要死因,因此預后風險分級對于臨床進行個體化治療尤為關鍵,而影像組學可通過大量影像學數(shù)據(jù)建立HCC預后預測模型,也充分顯示了其優(yōu)越的預測性能。祁紅琳等[33]對150例早期HCC患者,其中111例術后1年內(nèi)復查無復發(fā)轉移,39例術后1年內(nèi)復查復發(fā)轉移,術前的MRI紋理特征進行分析,采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(ANN)算法提取出10個最佳的影像特征進行分類識別,得到最佳預測判別模型,結果顯示基于MRI紋理特征創(chuàng)建的ANN模型能夠有效預測早期HCC術后1年內(nèi)復發(fā)情況。Ji等[34]利用影像組學機器學習預測HCC切除術后復發(fā)的研究中,從3個獨立機構招募了470例行根治性切除術的孤立性HCC患者,并提取了患者術前對比增強CT相關影像學特征,以上影像特征結合臨床相關信息能準確地預測術前或術后HCC的復發(fā),給出了3個具有不同復發(fā)模式的復發(fā)風險等級,有望準確預測個體復發(fā)風險,提高個性化HCC管理。由于經(jīng)導管動脈化療栓塞(TACE)和索拉非尼聯(lián)合治療HCC的療效存在爭議,Fu等[35]對64例接受上述兩種治療HCC患者的CT增強門靜脈期圖像進行直方圖分析,發(fā)現(xiàn)21個紋理參數(shù)與總體生存率相關,表明影像組學特征可以對上述治療的肝癌患者進行有效的預后預測。Meng等[36]回顧性研究了162例接受TACE作為初始治療的不可切除的HCC患者的影像及臨床資料,對患者動脈期和門靜脈期CT圖像瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域提取放射組學特征,構建臨床預后影像預測模型,結果表明CT影像組學特征可以預測TACE治療HCC患者生存情況。

5 挑戰(zhàn)與展望

影像組學定量分析具有非侵入性的優(yōu)點,可提取HCC許多反映基于基因表達譜和免疫表型的異質性和侵襲性的特征,為臨床選擇最佳治療方法和評估治療反應具有重要作用。通過進一步識別新型免疫治療劑潛在應答者,實現(xiàn)個性化和成本效益高的患者特異性治療策略。盡管對HCC影像組學的普遍研究表明其在預測腫瘤生物學、反應和預后方面的潛在效能令人鼓舞,但目前尚未在臨床中得到廣泛應用,主要由于影像組學分析方法還存在許多未能解決的問題,例如在圖像采集協(xié)議、分割方法和用于分析的影像組學工具方面缺乏標準化,這可能導致在不可歸因于生物變異的影像組學特征測量中的差異,需要進一步的前瞻性和多機構研究來驗證這些初步研究的結果。

此外,有學者認為通過使用由計算機輔助腫瘤邊緣檢測組成的半自動方法,可以實現(xiàn)最理想的分割手動策展。最近的研究引入“深度無線電組學”這個新概念,它通過創(chuàng)建特征將無線電組學和深度學習分析相結合,然后將其用作CNN的輸入以對圖像進行分類,這種組合的深度放射組學方法優(yōu)于單獨的放射組學和深度學習分析,也是影像組學研究的未來方向。