胃底腺型胃癌診斷與治療進(jìn)展

商敬坤, 孫浩, 唐茂財(cái), 鄭子玲, 張壽儒

胃底腺型胃癌(gastric adenocarcinoma of fundic gland type,GA-FG)由日本學(xué)者Tsukamoto等[1]于2007年首次報(bào)道,其中描述了胃底腺癌的主細(xì)胞分化現(xiàn)象。2010年Ueyama等[2]總結(jié)了10例病例,并正式命名為胃底腺型胃癌,表現(xiàn)為分化型胃癌,它來(lái)源于非萎縮正常胃,底腺深部,屬于胃癌的一種新的組織學(xué)類型。2019年新版,WHO 胃腫瘤分類給出了定義,將泌酸腺型腺瘤(oxyutic gland adenoma,OGA)定義為一種伴有主細(xì)胞或/和壁細(xì)胞分化的良性上皮性腫瘤,具有黏膜下層侵犯的潛能。一旦發(fā)生黏膜下侵犯則稱其為 GA-FG,分為低度異型增生和高度異型增生兩類。Singhi等[3]認(rèn)為此腫瘤雖有黏膜下侵犯,由于侵襲性較低的生物學(xué)行為,目前為止臨床無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,屬于良性,建議命名為腺瘤。這種病變的性質(zhì)還存在爭(zhēng)議,病理學(xué)界也缺乏對(duì)GA-FG的認(rèn)識(shí),其形態(tài)學(xué)和生物學(xué)行為與常見胃癌不同,易于漏診或誤診。該文從GA-FG的流行病學(xué)、病因、腫瘤學(xué)表現(xiàn)、治療及預(yù)后等方面進(jìn)行梳理和總結(jié)。

1 流行病學(xué)情況

GA-FG日本和韓國(guó)報(bào)道較多,國(guó)內(nèi)近年來(lái)報(bào)道有所增多,但是發(fā)病率仍然很低。Tohda等[4]統(tǒng)計(jì)2010年10月至2014年9月期間接受上消化道內(nèi)鏡檢查的30 182例患者中僅4例為GA-FG。Mizutani等[5]對(duì)日本岐阜大學(xué) 2005 年 1 月至 2018 年 12 月之間的1 528 例患者的1 741 處早期胃癌 ESD 標(biāo)本進(jìn)行了內(nèi)鏡與病理分類,觀察到只有2例GA-FG。Benedict等[6]發(fā)現(xiàn)GA-FG患者年齡為39～85歲,平均年齡66歲,與2019年WHO胃腫瘤分類中GA-FG的多發(fā)年齡為 60～70 歲一致,其男女比率為2.2∶1.0。

2 發(fā)病病因

胃腺癌中80%與慢性幽門螺桿菌感染和隨后的腸上皮化生及黏膜萎縮相關(guān)[7]。Benedict等[6]統(tǒng)計(jì)了111例GA-FG病例中,43例有幽門螺桿菌數(shù)據(jù),其中17例陽(yáng)性。Chiba等[8]統(tǒng)計(jì)GA-FG患者幽門螺桿菌的陽(yáng)性率為75%(15/20),接近胃腺癌的幽門螺桿菌的陽(yáng)性率。目前,大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道未見報(bào)道GA-FG周圍黏膜萎縮性改變,Chiba等[8]在其獨(dú)立的組織學(xué)評(píng)估中也沒有觀察到明顯萎縮的區(qū)域。這提示GA-FG在病因上可能與常規(guī)胃腺癌不同。Graham等[9]1992 年首次報(bào)道了GA-FG在奧美拉唑治療期間會(huì)出現(xiàn)胃底腺息肉。一項(xiàng)Meta分析也顯示[10],使用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)的患者中胃底腺息肉的發(fā)生率增加(OR=2.4,95%CI:1.42～4.27,P=0.001),并且與PPI的暴露時(shí)間呈正相關(guān)(6個(gè)月:OR=4.71,95%CI:2.22～9.99,P<0.001;12個(gè)月:OR=5.32,95%CI:2.58～10.99,P<0.000 1)。Kato等[11]指出,胃底腺息肉在人群中幾乎沒有惡性的可能,沒有必要切除。一些研究GA-FG的病例顯示胃底腺擴(kuò)張,伴有類似胃底腺息肉的表現(xiàn),因此可以猜想GA-FG發(fā)展與PPI的使用存在關(guān)聯(lián)。一篇文獻(xiàn)[12]報(bào)道12例患者中,8例有用藥史的患者中,其中7例使用了抑酸療法(6例PPI和1例H2受體拮抗劑)。然而,大多數(shù)文獻(xiàn)中,并未對(duì)PPI的使用情況進(jìn)行報(bào)道,二者的聯(lián)系還需進(jìn)一步探索。

3 臨床表現(xiàn)及內(nèi)鏡表現(xiàn)

GA-FG臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,部分患者表現(xiàn)出腹痛、腹脹、食欲下降等,與慢性胃炎、胃潰瘍的臨床表現(xiàn)相似[13]。Benedict等[6]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)GA-FG的發(fā)生部位, 80%(89/111)發(fā)生在胃上三分之一, 18%(20/111)發(fā)生在中間的三分之一,只有1%(1/111)出現(xiàn)在胃的下三分之一,平均直徑為10 mm,最大直徑為85 mm。由于GA-FG表現(xiàn)為分化型胃癌,來(lái)源于非萎縮正常胃底腺深部,表層黏膜與周圍正常黏膜相似,因而多表現(xiàn)為黏膜下層腫瘤。Chiba等[8]在一項(xiàng)20例內(nèi)鏡檢查的研究中發(fā)現(xiàn),根據(jù)日本胃癌分型,12例病變隆起,5例病變扁平,3例病變凹陷,與Fujii等[14]研究數(shù)據(jù)基本一致。Ueyama等[15]總結(jié) GA-FG內(nèi)鏡下表現(xiàn)主要為2種類型,黏膜下腫瘤型和平坦/凹陷型,前者更多見,表面常見擴(kuò)張血管。在非萎縮的鄰近黏膜(90%)中,這些血管往往有白色或黃色變色,分支復(fù)雜且擴(kuò)張,這是本病的一大特征[8,14]。褪色的原因可能是位于黏膜深層的腫瘤引起黏膜下血管透明性降低,致使黏膜表面變暗,呈現(xiàn)褪色調(diào)。雖然GA-FG多為褪色調(diào),但既往也有病灶發(fā)紅的報(bào)道[15]。一些病例顯示病變中有黑色素沉著[16-17],這有利于早期發(fā)現(xiàn)。窄帶成像(NBI)增強(qiáng)了黏膜血管的可視化,顯示GA-FG的微血管呈不規(guī)則性[18-19]。NBI 放大內(nèi)鏡特征:無(wú)明顯邊界;微表面結(jié)構(gòu)排列欠規(guī)則,但無(wú)明顯異質(zhì)性;表面見分支的擴(kuò)張血管。當(dāng)腫瘤太小時(shí),內(nèi)鏡下較難發(fā)現(xiàn),容易被誤認(rèn)為慢性非萎縮性胃炎或慢性萎縮性胃炎,因此在內(nèi)鏡檢查中要仔細(xì)觀察病變,可運(yùn)用NBI進(jìn)一步檢查[20]。

4 組織病理及免疫組化表現(xiàn)

GA-FG的組織學(xué)表現(xiàn)通常是一種分化良好的腫瘤,其與基底腺相似。因此在低倍鏡下,GA-FG與基底腺息肉或幽門腺腫瘤相似,特別是混合細(xì)胞型[4]。腫瘤幾乎在其表面覆蓋正常的胃小凹上皮,而深層通常存在的不同類型的細(xì)胞混合。組織學(xué)特征主要包括以下兩個(gè)方面,其一是組織結(jié)構(gòu)異型,GA-FG病灶較小時(shí)就可浸潤(rùn)黏膜下層,但很少發(fā)生脈管侵犯。腫瘤腺體不規(guī)則分枝狀,結(jié)構(gòu)復(fù)雜,相互吻合呈迷路樣,呈“無(wú)盡的腺體”模式,偶爾可見腺體內(nèi)折和篩狀結(jié)構(gòu)。一般無(wú)壞死,腫瘤通常與鄰近黏膜緊密融合,典型的是鄰近黏膜正常,無(wú)腸化或萎縮表現(xiàn)[4,15]。其二是細(xì)胞結(jié)構(gòu)類型,腺體可能表現(xiàn)為主細(xì)胞為主或壁細(xì)胞為主,甚至是兩種細(xì)胞類型,即壁細(xì)胞和主細(xì)胞的混合模式。這兩種細(xì)胞類型的區(qū)分通常很容易。在HE染色下,根據(jù)形態(tài)特征可以區(qū)分主細(xì)胞和壁細(xì)胞,因?yàn)橹骷?xì)胞為柱狀,有稍嗜堿性的細(xì)胞質(zhì)和基底核,而壁細(xì)胞為橢圓形或三角形,具有典型的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)[7]。GA-FG多數(shù)為主細(xì)胞為主型,壁細(xì)胞更常見于腫瘤的表面或周圍。腫瘤分化良好,細(xì)胞異型性低,主要表現(xiàn)為主細(xì)胞和壁細(xì)胞的細(xì)胞核略有增大,染色質(zhì)開放,核仁小而不明顯,有絲分裂象罕見,Ki67指數(shù)較低(<5%)[1-2]。背景基質(zhì)可能表現(xiàn)正常,或顯示水腫、黏液樣改變、纖維增生。但即使在黏膜下侵犯的腫瘤中,其中纖維組織增生也比較少見[15,20]。

免疫組化檢查對(duì)于GA-FG 的診斷至關(guān)重要,如前所述,在分化良好的腫瘤中,運(yùn)用HE染色很容易識(shí)別壁細(xì)胞和主細(xì)胞;然而,在低分化病例中識(shí)別它們可能需要免疫組化(IHC)標(biāo)記來(lái)確認(rèn)。胃黏膜淺表細(xì)胞和胃小凹上皮細(xì)胞傾向于用Muc5ac染色,而主細(xì)胞和壁細(xì)胞呈陰性,而腫瘤細(xì)胞中Muc6呈強(qiáng)陽(yáng)性[2,6]。Muc5ac在腫瘤主體陰性而胃小凹細(xì)胞陽(yáng)性,而隨著腫瘤進(jìn)展,癌組織可從胃底腺向胃小凹發(fā)展,表現(xiàn)為Muc5ac陽(yáng)性[2]。主細(xì)胞型腫瘤表達(dá) Pepsinogen-1及 Runx3,不表達(dá)Muc5ac、Muc2,壁細(xì)胞型腫瘤表達(dá)H/K+ ATPase[6,21]。有文獻(xiàn)認(rèn)為,Pepsinogen-1和H/K+ ATPase是確診的主要標(biāo)記,腫瘤細(xì)胞核 Pepsinogen-1陽(yáng)性率為80%[21]。Ueyama等[2]建議使用標(biāo)志物Pepsinogen-1和H/K+ ATPase用于區(qū)分具體亞型。

有關(guān)GA-FG的分子改變研究較少,可能與WNT-β-catenin信號(hào)通路或ERK1/2 MAPK通路的激活相關(guān)[21-22]。Nomura等[21]對(duì)26例GA-FG研究中發(fā)現(xiàn),β-catenin免疫組化染色核陽(yáng)性率為80%(22/26),5例發(fā)生GNAS突變,其中4例β-catenin核陽(yáng)性,提示GNAS突變?cè)赪NT-β-catenin信號(hào)通路中起到作用。Kushima等[23]研究也發(fā)現(xiàn)GA-FG和幽門腺腺瘤出現(xiàn)頻繁的GNAS突變,不同的是,在普通型胃腺癌中沒有或罕見發(fā)生GNAS突變[24-25]。

5 治療及預(yù)后

Benedict等[6]對(duì)111例GA-FG回顧研究發(fā)現(xiàn),腫瘤伴黏膜下侵犯有63例,漿膜下侵犯1例,血管淋巴管侵犯7例,隨訪中1例患者死于癌變(組織學(xué)類型未證實(shí),沒有進(jìn)行尸檢),1例需要胃切除術(shù),1例復(fù)發(fā)(指出可能是由于不完全切除所致)。文獻(xiàn)報(bào)道有1例病例在腫瘤進(jìn)展期間轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨葠盒阅[瘤[26]。1例未經(jīng)治療的GA-FG在10年后轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性胃型腺癌,并出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[27]。這2例腫瘤均累及胃小凹上皮,提示隨著腫瘤進(jìn)展,生物學(xué)行為可能出現(xiàn)變化。

目前的證據(jù)表明,大多數(shù)GA-FG僅局限于黏膜或淺表黏膜下層,其侵襲性低于傳統(tǒng)的腸型或彌漫性胃癌,并遵循良性病程。除了那些具有分化良好的病例,在深度侵襲性腫瘤中,也很少發(fā)生轉(zhuǎn)移和死亡,特別是主細(xì)胞為主型腫瘤[3,26]。因此治療上,對(duì)局限在黏膜固有層或黏膜下侵犯的病例,局部胃切除或內(nèi)鏡下切除即可,深部浸潤(rùn)或懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例,可聯(lián)合內(nèi)鏡及腹腔鏡切除,甚至可能需要行廣泛胃切除和淋巴結(jié)清掃。

6 總結(jié)

GA-FG是分化良好的緩慢進(jìn)展性病變,雖然部分病例出現(xiàn)血管淋巴管侵犯,但預(yù)后良好。完全的手術(shù)切除,有時(shí)是EMR,因此,一些學(xué)者認(rèn)為這些應(yīng)該被稱為腺瘤。目前還沒有指南提出明確的建議。GA-FG的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制與常規(guī)胃腺癌不同。PPI的使用引起組織學(xué)改變,特別是出現(xiàn)基底腺息肉和壁細(xì)胞增生,存在有一定的關(guān)系,與實(shí)踐中對(duì)GA-FG的認(rèn)識(shí)相一致,但還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。另外,相關(guān)的病例報(bào)道多在東亞地區(qū)(日本和韓國(guó)為主),說(shuō)明該腫瘤可能在某些地區(qū)不是很常見。識(shí)別壁細(xì)胞和主要細(xì)胞的IHC標(biāo)志物在實(shí)踐中并沒有被廣泛使用,可能有一些低分化的胃腺癌屬于這一類卻未被發(fā)現(xiàn)。隨著越來(lái)越多的病例被識(shí)別,胃癌的分類和各種胃表型檢測(cè)的發(fā)展,未來(lái)會(huì)有更好的命名法和診斷標(biāo)準(zhǔn)。