TP53共突變對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽性肺癌靶向治療療效的影響及對(duì)策

孫東晨, 楊云鵬

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的發(fā)生發(fā)展常與致癌驅(qū)動(dòng)基因變異有關(guān),例如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合以及其他少見驅(qū)動(dòng)基因變異。雖然針對(duì)特異性靶點(diǎn)的藥物顯著改善這些驅(qū)動(dòng)基因陽性患者的預(yù)后,但是仍有部分患者對(duì)靶向治療原發(fā)性耐藥[1-3]。與此同時(shí),更深入的測序研究發(fā)現(xiàn),驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC在基因?qū)用婢哂懈叨鹊漠愘|(zhì)性,經(jīng)常合并其他突變,其中合并TP53突變最為常見[4]。闡明這些合并突變,尤其是TP53共突變,對(duì)靶向治療療效的影響,有助于我們了解靶向治療耐藥的機(jī)制,進(jìn)而針對(duì)不同的合并突變探索個(gè)體化精準(zhǔn)治療策略。

1 TP53基因及其突變形式

TP53 是人類基因組中最常見、最重要的抑癌基因,其對(duì)應(yīng)編碼了一種分子質(zhì)量為53kDa的功能蛋白,即p53[5]。p53主要發(fā)揮調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子的重要作用,通過調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)而參與細(xì)胞周期阻滯、凋亡、衰老、DNA損傷修復(fù)、抗血管生成等細(xì)胞學(xué)功能[6]。與其他抑癌基因不同的是,TP53主要存在的突變類型為錯(cuò)義突變,占所有突變的70%[7]。這種類型的突變,經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致單個(gè)氨基酸改變,并通過不同形式(如蛋白折疊、空間構(gòu)象改變等)影響p53蛋白的轉(zhuǎn)錄活性,阻礙正常p53蛋白功能的發(fā)揮,導(dǎo)致p53蛋白成為一類具有功能獲得性的突變蛋白(gain of function,GOF),并穩(wěn)定、持續(xù)地在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)[8-9]。這種突變型p53蛋白可能本身已經(jīng)不具有抑癌效應(yīng),與之相反的是,這種異常蛋白的表達(dá)還可能導(dǎo)致細(xì)胞本身的腫瘤原性增加,并且進(jìn)一步提高了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲或耐受能力,降低了對(duì)藥物的敏感性。

TP53基因突變?cè)诙喾N惡性腫瘤中均常見,高達(dá)50%的人體惡性腫瘤中可以觀察到TP53基因突變,在NSCLC中的發(fā)生率為35%左右[9-10]。目前對(duì)TP53基因突變有兩種分類方法:一種是根據(jù)突變位點(diǎn)所在外顯子分類,其中外顯子5-8編碼DNA結(jié)合域,是最常見的突變位點(diǎn),即熱點(diǎn)外顯子突變,其他突變?yōu)榉菬狳c(diǎn)外顯子突變;另一種是根據(jù)對(duì)p53蛋白結(jié)構(gòu)和功能的影響,分為破壞性突變和非破壞性突變[1,11]。值得注意的是,在NSCLC中,常會(huì)發(fā)生驅(qū)動(dòng)基因與TP53共突變的情況。針對(duì)此類患者,靶向治療仍然適用,但是TP53共突變會(huì)對(duì)靶向治療效果產(chǎn)生什么影響,是需要關(guān)注的重要問題。

2 TP53突變對(duì)靶向治療療效的影響

2.1 EGFR突變 在EGFR突變敏感的晚期NSCLC患者中,張力教授團(tuán)隊(duì)通過外周血二代測序(next generation sequencing,NGS)發(fā)現(xiàn),55%的患者存在EGFR基因以外的基因變異,其中合并TP53突變最為常見,高達(dá)41%[4]。合并共存突變的患者,接受EGFR酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)一線治療后更早出現(xiàn)耐藥,其客觀有效率(objective response rate,ORR)(44%vs.77%;P=0.01)、無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)(6.2個(gè)月vs.18.7個(gè)月;HR=3.51;95%CI:1.86～6.63;P<0.001)和總體生存期(overall survival,OS)(22.7個(gè)月vs.未達(dá)到;HR=4.65;95%CI:1.92～11.28;P<0.001)均顯著差于TP53野生型的EGFR突變患者。

王潔教授團(tuán)隊(duì)牽頭的BENEFIT研究(CTONG1405)納入了179例具有基線NGS數(shù)據(jù)的EGFR突變型晚期NSCLC患者,接受吉非替尼作為一線治療。研究發(fā)現(xiàn),單純EGFR敏感突變者(n=58例)PFS為13.2個(gè)月;EGFR敏感突變伴TP53等抑癌基因突變患者(n=97例)PFS為9.3個(gè)月;若患者伴隨致癌基因、抑癌基因等多種基因突變(n=24例),其中位PFS僅為4.7個(gè)月[12]。

此外,第三代EGFR-TKI奧希替尼一線治療的FLAURA研究,對(duì)104例患者在基線時(shí)的外周血標(biāo)本進(jìn)行二代測序,發(fā)現(xiàn)除EGFR突變外,其他常見的共存基因變異還包括TP53突變(62%),EGFR擴(kuò)增(20%),RB1突變(12%),RBM10突變(5%),HER2擴(kuò)增或突變(3%),MET擴(kuò)增(3%),SMARCA4突變(3%)和 RICTOR擴(kuò)增(3%)。其中未達(dá)到客觀緩解的預(yù)后較差患者,相較于達(dá)到客觀緩解的患者有更大概率合并TP53錯(cuò)義突變(48%vs.21%)[13]。

2.2 ALK融合 大多數(shù)的ALK融合是在EML4和ALK之間發(fā)生的,占所有ALK融合變異的85%[14]。EML4和ALK之間有很多的斷裂和融合形式,目前已經(jīng)有超過15種EML4-ALK融合變異亞型,其中最常見的有變體V1、V2和V3[15]。越來越多的證據(jù)表明,不同EML4-ALK變異體可以影響ALK抑制劑的療效[16-17]。此外,TP53共突變也會(huì)對(duì)ALK抑制劑的療效也會(huì)產(chǎn)生顯著影響[18]。

第一代ALK抑制劑克唑替尼的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),ALK融合的NSCLC患者中,TP53是發(fā)生率最高的共突變(23.4%)[18]。對(duì)于合并TP53突變的患者,其客觀緩解率(objective response rate,ORR)相較于TP53野生型患者更低(40.0%vs.73.3%;P=0.003),并且PFS明顯更短(HR=1.96;95%CI:1.02～3.80;P=0.045)。

在比較第二代ALK抑制劑布加替尼和克唑替尼的ALTA-1 L研究中,通過外周血NGS發(fā)現(xiàn),無論接受何種ALK抑制劑,EML4-ALK變體V3相較于變體V1預(yù)后更差[19]。在接受布加替尼一線治療的57例患者中,22例(39%)檢測出TP53共突變,相較于TP53野生型患者,其PFS有更差的趨勢(18.0個(gè)月vs.24.0個(gè)月;HR=1.76;95%CI:0.81～3.83;P=0.154);在接受克唑替尼一線治療的64例患者中,23例(36%)檢測出TP53共突變,相較于TP53野生型患者,其PFS也看到與布加替尼類似的趨勢(7.4個(gè)月vs.13.0個(gè)月;HR=1.77;95%CI:0.90～3.39;P=0.099)。另一項(xiàng)接受第二代ALK抑制劑阿來替尼一線治療的研究也發(fā)現(xiàn),65例TP53野生型的患者中位PFS明顯長于25例合并TP53突變的患者(未達(dá)到vs.11.7個(gè)月;HR=0.33;95%CI:0.17～0.65;P<0.001)[20]。

2022年ESMO會(huì)議報(bào)到了第三代ALK抑制劑勞拉替尼的最新研究。接受勞拉替尼一線治療后,ALK-EML4變體V1和V2患者未達(dá)到中位PFS,而ALK-EML4變體V3合并TP53突變的患者,中位PFS僅為14.8個(gè)月。接受克唑替尼一線治療后,變體V3合并TP53突變的患者PFS更是只有5.4個(gè)月[21]。

TP53共突變除了顯著影響ALK抑制劑一線治療的效果外,對(duì)ALK抑制劑二線治療的療效也會(huì)產(chǎn)生明顯的負(fù)面影響。恩沙替尼是首個(gè)國產(chǎn)原研二代ALK抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期單臂臨床研究入組了168例經(jīng)過克唑替尼治療后耐藥的患者,接受恩沙替尼作為二線治療。通過對(duì)患者基線循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)進(jìn)行測序發(fā)現(xiàn),20.2%的患者存在TP53共突變。相較于未檢測到TP53突變的患者,在檢測到TP53突變的患者中,恩沙替尼的療效顯著降低,PFS明顯縮短(4.2個(gè)月vs.11.7個(gè)月;P<0.001)[22]。

2.3 其他驅(qū)動(dòng)基因變異 人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)突變是一種少見的肺癌突變類型。在一項(xiàng)納入118例HER-2突變肺癌的真實(shí)世界研究中,共發(fā)現(xiàn)多達(dá)31種不同的HER-2突變類型和35種不同的共突變,影響靶向治療的敏感性[23]。其中TP53是最常見的合并突變,52%的患者存在TP53共突變。存在TP53共突變的患者接受阿法替尼治療時(shí),與TP53野生型患者相比PFS明顯縮短(2.6個(gè)月vs.4.4個(gè)月;HR=6.32;95%CI:2.18～18.30;P=0.001)[23]。

其余的少見驅(qū)動(dòng)基因變異(如ROS-1融合,RET融合,MET 14號(hào)外顯子跳躍突變等)肺癌患者TP53共突變的情況,以及其對(duì)靶向治療療效的影響尚缺乏數(shù)據(jù),有待探索。

2.4 TP53突變形式對(duì)療效的影響 如前所述,TP53不同突變位點(diǎn)與突變類型對(duì)p53蛋白的影響不同,進(jìn)而對(duì)靶向治療的療效產(chǎn)生不同的影響。Molina-Vila等[24]發(fā)現(xiàn)EGFR合并TP53非破壞性突變患者,相較于其他EGFR突變患者OS顯著縮短(17.8個(gè)月vs.28.4個(gè)月,P<0.001)。另一項(xiàng)根據(jù)TP53突變位點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn),合并TP53 8號(hào)外顯子突變的患者相較于8號(hào)外顯子野生型患者,EGFR-TKI一線治療的疾病控制率(disease control rate,DCR)明顯更低(41.7%vs.87.3%,P<0.001),且疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)提高將近10倍[11]。TP53 8號(hào)外顯子突變的患者,PFS(4.2個(gè)月vs.12.5個(gè)月,P=0.058)和OS(16.2個(gè)月vs.32.3個(gè)月,P=0.014)都更短。該研究還發(fā)現(xiàn),合并TP53非破壞性突變的患者,DCR僅為67.7%,而TP53野生型或破壞性突變的患者,DCR為86.7%。值得注意的是,92%的TP53 8號(hào)外顯子突變都是非破壞性突變。

在ALK融合患者的研究中也發(fā)現(xiàn),接受克唑替尼治療后,合并非破壞性TP53突變的患者相較于合并破壞性TP53突變的患者,其PFS往往更短(HR=2.91;95%CI:0.88～9.63;P=0.069)[18]。

這些研究結(jié)論表明,TP53共突變影響驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC靶向治療的療效,并且8號(hào)外顯子突變和非破壞性突變通常預(yù)示著更差的療效。TP53不同突變類型影響靶向治療預(yù)后的具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步探索。

3 治療展望

綜上所述,驅(qū)動(dòng)基因突變肺癌是一組在臨床及基因組學(xué)上均存在明顯異質(zhì)性的腫瘤,合并TP53突變的患者單用靶向治療效果不佳。靶向治療聯(lián)合化療或抗血管生成治療,可能延緩耐藥產(chǎn)生,提高治療效果。

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭的吉非替尼聯(lián)合抗血管生成藥物阿帕替尼對(duì)比吉非替尼一線治療EGFR突變NSCLC的ACTIVE臨床研究(CTONG1706),是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究[25]。在該研究中,70例(48.3%)患者在基線時(shí)合并TP53突變,其中18例(12.4%)合并TP53 8號(hào)外顯子突變。研究發(fā)現(xiàn),基線合并TP53突變的EGFR突變型NSCLC患者,在采用阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼治療時(shí),相較于吉非替尼單藥治療,PFS有獲益的趨勢(12.5個(gè)月vs.10.1個(gè)月;HR=0.56;95%CI:0.31～1.01;P=0.0516)。研究還發(fā)現(xiàn)TP53 8號(hào)外顯子突變的患者采用阿帕替尼聯(lián)合吉非替尼治療時(shí),PFS獲益更加顯著(15.7個(gè)月vs.11.9個(gè)月;HR=0.24;95%CI:0.06～0.91;P=0.024)。這些結(jié)果表明,EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成藥物可延緩TP53共突變導(dǎo)致的耐藥,特別是TP53 8號(hào)外顯子突變的患者聯(lián)合治療獲益更大。

在天津醫(yī)科大學(xué)開展的一項(xiàng)的真實(shí)世界研究納入了124例伴有EGFR合并TP53突變的NSCLC患者,其中72例接受EGFR-TKI聯(lián)合化療或抗血管治療,52例僅接受TKI治療[26]。結(jié)果顯示,接受聯(lián)合治療的患者,PFS顯著延長(18.0個(gè)月vs.7.0個(gè)月;HR,0.37;95%CI,0.23-0.59;P<0.001),一年后腫瘤未進(jìn)展的比例也更高(62%vs.24%)。此外,上海市胸科醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究表明,TP53合并EGFR突變的NSCLC患者,EGFR-TKI聯(lián)合化療相較于單純TKI治療PFS有顯著獲益(19.1個(gè)月vs.11.4個(gè)月;HR=0.407;P=0.001),而未合并TP53突變時(shí),聯(lián)合治療并沒有明顯獲益(18.9個(gè)月vs.16.6個(gè)月;HR=0.706;P=0.379)[27]。

目前針對(duì)存在合并TP53突變的晚期EGFR突變陽性NSCLC,已經(jīng)有多項(xiàng)探索聯(lián)合治療模式的前瞻性臨床研究正在開展,譬如中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭的奧希替尼聯(lián)合化療對(duì)比奧希替尼單藥治療的Ⅲ期TOP研究(NCT04695925),中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院牽頭的國產(chǎn)第三代EGFR-TKI阿美替尼聯(lián)合化療的ACROSS2研究(NCT04500717)、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭的奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗加化療的研究(NCT05507606)以及國產(chǎn)第一代EGFR-TKI?？颂婺崧?lián)合抗血管藥物安羅替尼的SAINT研究(NCT04797806)等。此外,針對(duì)ALK合并TP53突變的NSCLC,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院牽頭的恩沙替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的多中心、Ⅱ期臨床研究也在開展之中(NCT05491811)。這些研究有望為合并突變患者的治療選擇提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),進(jìn)而改變臨床實(shí)踐。

此外,恢復(fù)p53蛋白在腫瘤細(xì)胞中的正常功能可作為另一種TP53共突變的治療策略[7]。對(duì)于TP53錯(cuò)義突變的腫瘤,三氧化二砷等藥物可以恢復(fù)p53突變體的正常折疊。目前用地西他濱和三氧化二砷聯(lián)合治療TP53突變急性髓系白血病患者的I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行(NCT03855371)[28]。

4 小結(jié)

隨著測序技術(shù)的不斷進(jìn)步和廣泛應(yīng)用,越來越多的研究揭示了驅(qū)動(dòng)基因陽性NSCLC在臨床及基因組學(xué)上均存在明顯的異質(zhì)性,合并突變對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陽性肺癌靶向治療的療效有重要影響。TP53基因突變是發(fā)生率最高的共突變,合并TP53突變時(shí)靶向治療療效往往更差。令人欣慰的是,靶向治療聯(lián)合抗血管治療或化療在這部分患者中取得了一定的成效。然而,針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因合并TP53基因突變的NSCLC,目前仍然缺少大樣本的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù),尚沒有規(guī)范化的指南指導(dǎo)臨床決策。我們期待目前正在開展的臨床研究能夠?yàn)楹喜⑼蛔兓颊叩闹委熯x擇提供高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),進(jìn)而改變臨床實(shí)踐,改善這部分患者的預(yù)后。