唑來膦酸（5 mg）治療骨質(zhì)疏松伴老年性腰椎管狹窄癥所致急性發(fā)熱的相關(guān)因素分析

張磊，葉春平

作者單位： 321000 浙江省金華，金華市人民醫(yī)院

隨著我國逐步進入老齡化社會，骨質(zhì)疏松伴腰椎管狹窄的發(fā)病率越來越高。骨質(zhì)疏松癥是指骨量減少，骨骼脆性增加，易骨折的全身性骨病，老年人特別是絕經(jīng)后女性發(fā)生骨質(zhì)疏松的比例高達45%[1]。腰椎管狹窄癥是老年人腰痛及下肢放射痛的常見疾病之一，隨著年齡增大，腰椎退變發(fā)生，腰椎椎管容易出現(xiàn)黃韌帶肥厚、關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)增生、椎間盤突出，從而壓迫神經(jīng)根導致腰腿痛的臨床癥狀，多發(fā)生于L4～5、L5～S1節(jié)段[2]。因腰椎管狹窄患者年齡大，伴腰痛及間歇性跛行，活動量大幅度下降，導致出現(xiàn)嚴重骨質(zhì)疏松[3]?？构琴|(zhì)疏松也成為了腰椎管狹窄患者重要的治療方案。唑來膦酸是抑制骨吸收類抗骨質(zhì)疏松藥物，屬于第三代二膦酸鹽類藥物，用藥依從性較高，抗骨質(zhì)疏松療效顯著。但是臨床使用中容易出現(xiàn)急性發(fā)熱的不良反應(yīng)。本文針對骨質(zhì)疏松伴老年性腰椎管狹窄患者，進行唑來膦酸抗骨質(zhì)疏松治療，并探討其引發(fā)急性發(fā)熱的影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年1 月至2022 年12 月于金華市人民醫(yī)院住院的骨質(zhì)疏松伴腰椎管狹窄癥患者126 例，根據(jù)靜脈滴注唑來膦酸后是否出現(xiàn)急性發(fā)熱分為發(fā)熱組和非發(fā)熱組。入選標準：（1）骨質(zhì)疏松癥診斷參考《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2022）》中推薦的DXA測量（腰椎、髖部）T值≤-2.5的診斷標準[4]；（2）腰椎管狹窄癥（嚴重腰腿痛，病程＞10 年以上，間歇性跛行，跛行距離下降至100 m左右，但不能耐受手術(shù)，保守治療為主）。排除標準：

既往使用過唑來膦酸者；急性感染發(fā)熱患者；嚴重心、腦、肝、腎疾??；甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進等內(nèi)分泌疾??；自身免疫性疾病及腫瘤。本研究經(jīng)金華市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 所有患者行唑來膦酸注射液靜脈滴注（江蘇正大天晴藥業(yè)，國藥準字H20113138），時間30 min 以上。靜脈滴注唑來膦酸前后都靜脈滴注500 ml 0.9%氯化鈉溶液充分水化及服用非甾體抗炎藥（NSAIDS），并囑患者多飲水，同時觀察患者體溫變化，對使用藥物過程中出現(xiàn)的中高熱患者予雙氯芬酸鈉降溫。使用唑來膦酸前67 例患者每天常規(guī)服用600 mg 鈣劑，64 例患者服用骨吸收抑制劑，其中24 例患者每周服用一次阿侖膦酸鈉70mg，35 例給予鮭降鈣素針（50IU/次）或鮭降鈣素噴鼻劑（20g/d），70 例患者使用活性VitD 及其類似物（阿法骨化醇片）（0.5g/d）。

1.3 觀察指標 記錄患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、骨密度（腰椎及髖部骨密度最低值）、生化指標（血清鈣、磷、堿性磷酸酶、血肌酐、白蛋白）、血常規(guī)指標（血紅蛋白）、既往使用骨吸收抑制劑（阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、唑來膦酸）、鈣劑及活性VitD 及其類似物。根據(jù)患者是否出現(xiàn)發(fā)熱（耳溫＞37.3 ℃及對比患者基礎(chǔ)體溫），分為非發(fā)熱組和發(fā)熱組，記錄體溫、發(fā)熱出現(xiàn)時間、發(fā)熱持續(xù)時間。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗；多因素分析采用Logistic 回歸分析。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 126 例中發(fā)熱28 例（發(fā)熱組），急性發(fā)熱比例為22.2%。其中低熱（37.3 ～38 ℃）12 例，中熱（38.1～39 ℃）16例，無高熱患者（39.1～41 ℃）。低熱患者有9 例發(fā)熱持續(xù)時間為4 ～5 h，中熱患者2 例發(fā)熱持續(xù)時間36 h，所有發(fā)熱患者均在36 h 內(nèi)退熱。28 例中26 例均在輸注唑來膦酸24 h 內(nèi)出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，只有2 例在30 h 左右出現(xiàn)。兩組年齡、身高、骨密度（腰椎和髖部）、鈣、磷、堿性磷酸酶、血肌酐、白蛋白及血紅蛋白差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05），兩組體質(zhì)量及BMI 差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 既往用藥史與發(fā)生發(fā)熱的關(guān)系 靜脈滴注唑來膦酸前曾服用活性VitD及其類似物（阿法骨化醇片）70 例，曾使用骨吸收抑制劑（阿侖膦酸鈉、鮭降鈣素、唑來膦酸）64 例，服用鈣劑67 例。兩組使用骨吸收抑制劑的患者例數(shù)差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組使用唑來膦酸前既往臨床用藥史 例

2.3 Logistic 回歸分析 將體質(zhì)量、BMI 和曾使用骨吸收抑制劑作為協(xié)變量，發(fā)熱與否作為因變量，進行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示高BMI 和曾使用骨吸收抑制劑與發(fā)熱存在相關(guān)性（均P ＜0.05），見表3。將BMI 和曾使用骨吸收抑制劑為協(xié)變量，發(fā)熱與否作為因變量，進行Logistic 二元回歸分析，結(jié)果顯示BMI 的OR 值為0.420，95%CI：0.300 ～0.589；曾使用骨吸收抑制劑的OR 為0.008，95%CI：0.001 ～0.053。建立回歸方程Logit P=20.013 -0.866×BMI-4.891×骨吸收抑制劑，提示高BMI 和曾使用骨吸收抑制劑是發(fā)熱發(fā)生的保護因素（均P＜0.05），見表4。

表3 發(fā)熱與相關(guān)因素的二元Logistic 回歸分析

表4 發(fā)熱與BMI 及骨吸收抑制劑的二元Logistic 回歸方程

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一種因各種原因?qū)е鹿橇繙p少、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、輕微損傷后易出現(xiàn)骨折的全身性疾病，尤其常見于絕經(jīng)后女性。骨質(zhì)疏松導致腰椎椎體的骨量減少，導致關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)退變增生、黃韌帶肥厚及腰椎管狹窄[5]。腰椎管狹窄壓迫神經(jīng)，引起雙下肢麻木疼痛，行走跛行，嚴重影響老年人的行走活動。因此對于腰椎管狹窄伴骨質(zhì)疏松患者進行長期有效的抗骨質(zhì)疏松治療是非常必需的。

唑來膦酸是抑制骨吸收類抗骨質(zhì)疏松藥物，屬于第三代二膦酸鹽類藥物，抗骨吸收能力及作用持續(xù)時間顯著提高[6]。唑來膦酸主要作用于骨骼系統(tǒng)，通過抑制破骨細胞活性，從而抑制骨吸收，增加骨密度，改善骨質(zhì)疏松，降低骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率[7]。5 mg唑來膦酸1 次/年的抗骨質(zhì)疏松治療，不僅可以顯著增加骨質(zhì)疏松患者的骨量，而且可以減輕因骨質(zhì)疏松導致的腰背部疼痛以及縮短臥床時間[8]。唑來膦酸因抗骨質(zhì)疏松療效佳，依從性較高，臨床使用得以推廣，但用藥的安全性問題越來越受到廣大臨床醫(yī)師及臨床藥師的關(guān)注。

唑來膦酸最常見的急性期不良反應(yīng)為發(fā)熱，本次臨床觀察發(fā)熱的發(fā)生率為22.2%，絕大多數(shù)發(fā)熱出現(xiàn)于用藥后24 h 內(nèi)，以中低熱為主，且為一過性，均在36 h 內(nèi)消失。唑來膦酸藥理機制為抑制甲羥戊酸通路中的法尼基焦磷酸合成酶（FPPS），從而抑制破骨細胞的活化并誘導破骨細胞的凋亡，降低破骨細胞對骨小梁的溶解和破壞[9]。其發(fā)熱的機制在于通過抑制甲羥戊酸通路，導致香葉焦磷酸（IPP）增多，最終促進白細胞介素-6 等大量炎性因子的釋放[10]，導致機體體溫升高。

本文結(jié)果顯示既往使用骨吸收抑制劑可以減少急性發(fā)熱的發(fā)生率，是發(fā)熱發(fā)生的保護因素。據(jù)文獻報道，這可能與患者的急性時相反應(yīng)的敏感度下降有關(guān)[11]。急性發(fā)熱期間通過充分水化來緩解唑來膦酸的發(fā)熱反應(yīng)，其原因在于唑來膦酸經(jīng)過腎臟排泄，通過多飲水達到充分水化，加唑來膦酸藥物的排泄，降低藥物帶來的發(fā)熱反應(yīng)。BMI 是反應(yīng)肥胖程度及對身體素質(zhì)的綜合指標，國內(nèi)學者[12]通過臨床對比分析認為高BMI 是唑來膦酸使用后急性期不良反應(yīng)發(fā)生的保護因素，與其通過腎臟排泄的原因有關(guān)。Brill 等[13]發(fā)現(xiàn)肥胖患者的腎小球濾過和腎小管分泌作用要比瘦小患者強，因此藥物可以更快地通過腎臟排泄，減少體內(nèi)蓄積。本文通過Logistic 回歸分析證實了高BMI 是唑來膦酸發(fā)生急性發(fā)熱反應(yīng)的保護因素。

綜上所述，5 mg 唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松伴腰椎管狹窄患者出現(xiàn)急性發(fā)熱臨床上較為常見，但多為一過性，使用唑來膦酸前后需充分水化來有效緩解急性發(fā)熱反應(yīng)。高BMI 及既往使用骨吸收抑制劑藥物可降低出現(xiàn)急性發(fā)熱的概率。其他發(fā)熱相關(guān)因素還需要臨床進一步觀察研究。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突