基于SEER 數(shù)據(jù)庫分析不同治療模式對(duì)高危局限性前列腺癌預(yù)后的影響

胡靜，李鵬博，鄭真，楊梓汝，呂佳銘，葉爽

作者單位： 315040 寧波，寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院（胡靜、鄭真、楊梓汝、呂佳銘、葉爽）；寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)部（李鵬博）

前列腺癌（PC）是全世界男性第二常見的癌癥，也是男性癌癥死亡的第五大原因[1]。近十年來，中國前列腺癌的發(fā)病率和病死率不斷上升[2]。對(duì)于高危（HR）局限性PC 患者，放射治療（RT）聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。有研究發(fā)現(xiàn)，在初始診斷預(yù)期壽命≥10 年的患者中，與RT 和主動(dòng)監(jiān)測(cè)法相比，無論處于何種疾病分期，根治性前列腺癌切除術(shù)（RP）均與提高存活率有關(guān)[3]。然而，目前尚無大型隨機(jī)對(duì)照研究直接對(duì)比RP 和RT 在HR 局限性PC 中的預(yù)后。因此，本研究基于2009-2013 年SEER 數(shù)據(jù)庫，分析HR 局限性PC 患者分別接受RP 與RT 的生存差異，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集與整理 通過SEER*Stat 8.4.0.1 版從SEER數(shù)據(jù)庫中提取2009-2013 年經(jīng)組織學(xué)活檢確診為PC的患者（原發(fā)部位代碼C61.9，ICD-O-3 代碼8140/3）。排除生命狀態(tài)缺失、前列腺特異性抗原（PSA）未知、臨床TNM 分期未知、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1）、活檢Gleason 評(píng)分未知、治療方式未知以及只有尸檢或死亡證明的患者。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的定義，17%～31%的新診斷臨床局限期PC 歸類為HR（Gleason8 ～10 分，或PSA ＞20ng/ml，或臨床分期≥T3）[4]。本研究根據(jù)約翰霍普金斯大學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)[5]，HR定義為cT3a，或級(jí)別4、5，或PSA＞20 ng/ml；極高危（VHR）定義為至少存在以下標(biāo)準(zhǔn)之一：cT3b ～cT4，主要Gleason 評(píng)分5 分，≥5 處穿刺主要級(jí)別4 或5。經(jīng)過篩選將患者分為HR 組和VHR 組。

1.2 方法 從數(shù)據(jù)庫中提取診斷時(shí)的年齡、診斷年份、診斷時(shí)的PSA、診斷時(shí)的Gleason評(píng)分和TNM分期（衍生的AJCC 分期，第6 版），放療方式，手術(shù)方式，生存信息和死因等。PSA 分成5 組：＜0.1、0.1 ～10、10.1 ～20、20.1 ～97.9、≥98 ng/ml。腫瘤特異性生存（CSS）時(shí)間從診斷日期到癌癥特定死亡日期計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 方法進(jìn)行生存分析；采用Log-rank 檢驗(yàn)以評(píng)估特定預(yù)后因素與生存之間的關(guān)聯(lián)；采用Cox 回歸模型進(jìn)行多變量分析。P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特征和治療模式特征 共納入13 487 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HRPC 患者。中位確診年齡為66（37 ～85）歲。其中5 670 例（42%）接受了RT，7 817例（58%）接受了RP；10 395 例（77.1%）為HR，3 092例（22.9%）為VHR。RT 組和RP 組年齡、PSA、Gleason 評(píng)分及T、N 分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；HR 組和VHR 組PSA、Gleason 評(píng)分、治療方式及T、N 分期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＜0.05），見表1。

表1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床病理學(xué)特征例（%）

2.2 不同治療模式對(duì)HR 和VHR PC 患者生存結(jié)局的影響 VHR 較HR 具有更差的預(yù)后（中位CSS：103.8 個(gè)月vs 113.3 個(gè)月，P＜0.05），見封三彩圖3a。對(duì)于接受不同治療方式的局部晚期PC 患者，RT 組和RP 組中位CSS 分別為107.8 個(gè)月和113.3 個(gè)月（HR=0.783，P ＜0.05），接受RP 的患者在CSS 方面更具優(yōu)勢(shì)，見封三彩圖3b。此外，對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)的PC患者進(jìn)行生存分析發(fā)現(xiàn)，RP 較RT 均顯著提高HR和VHR 患者的生存率，見封三彩圖3c ～d。

2.3 影響局限性PC 預(yù)后的單因素和多因素分析單因素分析顯示，年齡＞75 歲、T3 ～T4 分期、N1 分期、Gleason 評(píng)分≥8 分、PSA≥20 ng/ml、RT 及VHR為影響局限性PC 的危險(xiǎn)因素（均P ＜0.05）。Cox回歸分析顯示年齡＞75 歲、T3 ～T4 分期、N1 分期、Gleason 評(píng)分≥8 分、PSA≥20 ng/ml、RT 及VHR 均為影響局限性PC 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 影響局限性前列腺癌患者預(yù)后的單因素和多因素分析

3 討論

HR PC的治療包括手術(shù)、放療、內(nèi)分泌治療等綜合治療。在缺乏隨機(jī)對(duì)照數(shù)據(jù)的情況下，對(duì)于臨床醫(yī)生來說，選擇外照射放療還是根治性手術(shù)聯(lián)合ADT 作為初始治療仍然存在爭議。ProtecT 試驗(yàn)表明，對(duì)于局限性PC，放療組和手術(shù)組的10 年腫瘤特異性存活率相當(dāng)，但主動(dòng)監(jiān)測(cè)組的轉(zhuǎn)移負(fù)荷增加[6]。在隨后的生活質(zhì)量報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，由于手術(shù)導(dǎo)致性功能障礙和尿失禁等并發(fā)癥的發(fā)生率更高，因此更傾向于選擇放療[7]。再對(duì)ProtecT 試驗(yàn)中篩選出的cT3患者（62%）進(jìn)行分析，PC 特異性或全因死亡率在不同治療方法之間也沒有差異[8]。然而，接受每種治療的患者比例并不平衡，超過一半患者接受RT（其中93%接受新輔助和輔助ADT），25%接受ADT單獨(dú)治療，而只有11%接受RP。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，圍手術(shù)期并發(fā)癥降低及遠(yuǎn)期控尿功能改善，根治術(shù)的適應(yīng)證已逐漸放寬，而且準(zhǔn)確的病理分期對(duì)術(shù)后輔助治療有重要的指導(dǎo)意義。雖然患有HR PC 患者比RP 更常接受RT+ADT 治療，但有數(shù)據(jù)表明，在這些患者中，無論有無輔助放射治療，RP 都是有效的[9]。

本研究結(jié)果顯示，與HR 患者相比，VHR 患者具有更差的腫瘤生物學(xué)行為，這與既往研究相符[5]。本研究結(jié)果表明，RP 組較RT 組CSS 更長，該生存獲益在HR 和VHR 患者中均得到驗(yàn)證。同時(shí)，多項(xiàng)研究報(bào)道單獨(dú)使用RP或作為多模式治療的一部分時(shí)，HR 患者的腫瘤相關(guān)預(yù)后良好[10-11]。在1992-2005 年間接受RP或RT 治療的68665 例局限性PC 患者中，接受RP 的患者比接受RT 治療的患者獲得了更好的結(jié)果[12]。尤其是那些患有HR PC 的患者從RP 中受益最多，即使在調(diào)整了風(fēng)險(xiǎn)組、合并癥和年齡后亦是如此。另一項(xiàng)對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)局限性PC 回顧性的研究顯示，對(duì)比外放射治療（EBRT），RP 后3 年和5 年生化無進(jìn)展生存率（BPFS）分別為42%和36%，而EBRT后分別為86%和75%（P＜0.05）；EBRT患者年齡更大，PSA增長較緩慢[13]。因此，這些研究均提示年輕、并發(fā)癥少、高風(fēng)險(xiǎn)的PC患者可能會(huì)接受根治性手術(shù)，且存活率令人滿意。

需要指出本研究存在一定的局限性。SEER 是一個(gè)觀察性數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)具有追溯性，缺乏隨機(jī)對(duì)照，因此本研究存在治療模式之間的選擇偏倚。接受放射治療的患者可能年齡較大，并存病較多。在SEER 數(shù)據(jù)庫中RT 的方式包含了EBRT±近距離放射治療、放射性粒子植入、放射性同位素，且缺乏輔助治療信息，可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 胡靜：論文修改，經(jīng)費(fèi)支持；李鵬博：論文撰寫；鄭真、楊梓汝：數(shù)據(jù)整理；呂佳銘、葉爽：統(tǒng)計(jì)分析