動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像在腦膠質(zhì)瘤影像診斷中的研究進(jìn)展

袁鵬翾，高 陽(yáng)（通信作者）

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院影像科 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

腦膠質(zhì)瘤（brian glioma，BG）是一種起源于為神經(jīng)元提供支持功能的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的原發(fā)性腫瘤，是腦內(nèi)最為常見的原發(fā)性腫瘤之一，其具有發(fā)病率高、治愈率低、復(fù)發(fā)率高以及預(yù)后多樣等一系列特點(diǎn)[1-3]。在2016 版世界衛(wèi)生組織（WHO）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，分子病理學(xué)首次被引進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)WHO 的腫瘤分類之中，進(jìn)一步形成了“聯(lián)合診斷”的新模式，使得組織病理學(xué)和分子遺傳學(xué)成為診斷膠質(zhì)瘤分級(jí)的主要診斷依據(jù)[4]。2021年，WHO 在2016年的分類標(biāo)準(zhǔn)上進(jìn)行了補(bǔ)充，進(jìn)一步推進(jìn)分子診斷在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中的作用[5]。近年來(lái)，隨著MRI 技術(shù)的快速發(fā)展，其能夠從不同角度評(píng)價(jià)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性，而不只是局限于單純的解剖學(xué)特征，對(duì)膠質(zhì)瘤的術(shù)前診斷、鑒別診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后、分子診斷等越來(lái)越可靠、準(zhǔn)確，因此應(yīng)用MRI 對(duì)膠質(zhì)瘤患者的診療計(jì)劃具有重大意義。本文將通過介紹磁共振功能成像中的動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）的基本原理及臨床應(yīng)用情況的研究進(jìn)行描述。

1 動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像的基本原理

DCE MRI 成像技術(shù)通過快速連續(xù)的成像序列，獲得能反映在注射對(duì)比劑前、中、后各期組織對(duì)一系列連續(xù)圖像進(jìn)行強(qiáng)化的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)過程的成像，然后再通過對(duì)應(yīng)的計(jì)算機(jī)軟件后處理，對(duì)圖像信息展開分析，獲得能夠反映組織微循環(huán)功能的各項(xiàng)參數(shù)[6]。常用的定量參數(shù)包括：血管血漿體積分?jǐn)?shù)（fractional blood plasma volume，Vp）、容量轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）、血管外細(xì)胞外間隙容積（fractional volume of the extravascular-extracellular space，Ve）和速率常數(shù)（the rate constant，Kep）等[7]。Ktrans被定義為對(duì)比劑從血管腔向血管外細(xì)胞外間隙（extracellular space，EES）滲透的速率，具有直接反映腫瘤微血管的通透性的特點(diǎn)；Ve值體現(xiàn)的是血管外細(xì)胞外空間容積分?jǐn)?shù)，可以評(píng)價(jià)對(duì)比劑的滲透性，間接代表了腫瘤壞死或EES 和血管壁通透性中的細(xì)胞密度程度，并與Ktrans共同體現(xiàn)對(duì)比劑滲透至EES 的能力。因此，對(duì)Ktrans值產(chǎn)生影響的因素具有一定程度上影響Ve值的效果；Vp能夠代表單位組織中血漿的容積；Kep值為Ktrans與Ve的比值，代表從位于EES 的對(duì)比劑反流入毛細(xì)血管腔的速率，Ktrans和Kep兩者共同反映出腫瘤中血管新生的情況[8]。通過對(duì)微循環(huán)功能的參數(shù)進(jìn)行分析，可以間接地推斷出對(duì)比劑在組織或病變中擴(kuò)布、流入以及廓清的情況，從而更為客觀地分析出正常組織與病變組織的強(qiáng)化差異，有效減少正常腦組織與病變呈等信號(hào)所造成的漏診及誤診，不僅能夠從定量變化的角度解釋病變的生理功能變化，還可以充分分析病變的形態(tài)學(xué)改變。

2 DCE-MRI的臨床應(yīng)用

2.1 DCE-MRI 對(duì)于膠質(zhì)瘤病理分級(jí)診斷中的應(yīng)用

將DCE-MRI 運(yùn)用于評(píng)估腫瘤的病理分級(jí)已早有運(yùn)用，DCE 灌注參數(shù)已被證明可診斷神經(jīng)膠質(zhì)瘤等級(jí)[9-13]，在這些研究中Ktrans值已充分顯示出對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行病理分級(jí)的功效，而Ve卻未被充分利用來(lái)對(duì)膠質(zhì)瘤進(jìn)行病理分級(jí)。在2013年Choi 等[14]的研究中，他們重點(diǎn)對(duì)DCE 中的參數(shù)Ve展開了探索，以更好地區(qū)分高級(jí)別和低級(jí)別膠質(zhì)瘤，并試圖評(píng)估滲透性參數(shù)Ve與表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值之間的相關(guān)性。但是，他們?cè)谘芯恐袇s發(fā)現(xiàn)ADC 值與DCE 中的參數(shù)Ve值并不具備相關(guān)性。在此之前，Mills 等[15]的研究中得出了類似結(jié)論。這一實(shí)際結(jié)果與理論存在著一定的偏差。理論上來(lái)講，ADC 能夠代表血管外間隙。在先前的研究中，ADC 被認(rèn)為與腫瘤的細(xì)胞密度相關(guān)，他們認(rèn)為ADC 值越低，則細(xì)胞密度越高，血管外間隙越小，并且血管外細(xì)胞間隙（Ve）也應(yīng)與腫瘤細(xì)胞密度存在反比關(guān)系。因此，從理論上講，Ve與ADC 應(yīng)具有相關(guān)性。產(chǎn)生這種理論與實(shí)際不符的原因可能一方面是因?yàn)锳DC值不僅受血管外細(xì)胞外間隙的影響，還受各種生理參數(shù)的影響，如毛細(xì)血管床灌注、通透性和腫瘤細(xì)胞密度等；另一方面則可能與模型缺陷相關(guān)，即只有對(duì)比劑從血管滲漏到EES 時(shí)才能測(cè)量Ve。因此，不能從未發(fā)生血管外對(duì)比劑滲漏或未灌注的組織中評(píng)估Ve，這導(dǎo)致了腫瘤中可能存在大量體素值極低或者無(wú)法測(cè)量的Ve以及廣泛的ADC 值。

2.2 DCE-MRI 在膠質(zhì)瘤鑒別診斷中的應(yīng)用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（central nervous system leukemia，CNSL）和高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HCG）具有相似的MRI 表現(xiàn)和對(duì)比增強(qiáng)表現(xiàn)，因此有時(shí)很難將兩者作區(qū)分。然而，以上兩種具有高度侵襲性的腫瘤都會(huì)在一定程度上破壞血腦屏障，而DCE-MRI技術(shù)對(duì)血腦屏障破壞高度敏感，與腫瘤微血管生成密切相關(guān)，其參數(shù)具有評(píng)估腫瘤血管生成的能力，基于此，DCE-MRI 技術(shù)已被用于兩者的鑒別診斷中。Murayama等[16]研究了22 例疑似或診斷為CNSL 和HGG 的Ktrans值直方圖，發(fā)現(xiàn)CNSL 的Ktrans值顯著高于HCG，Ktrans值的第30 百分位在區(qū)分CNSL 和HGG 方面具有最佳判別價(jià)值。一部分學(xué)者[17]也報(bào)道了類似的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們研究了28 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和15 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，指出CNSL 表現(xiàn)出明顯更高的Kep值及Ktrans值，并且認(rèn)為Ktrans值對(duì)區(qū)分原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤具有最佳鑒別價(jià)值。Zhao 等[18]通過DCE-MRI 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、高級(jí)別膠質(zhì)瘤三者的鑒別展開了研究，發(fā)現(xiàn)CNSL 的Ktrans及Ve平均值明顯高于HGG，而轉(zhuǎn)移灶中Ktrans的平均值、Ve值和增強(qiáng)曲線下初始面積（initial area under the contrast-uptake curve，iAUC）顯著高于HGG 中的相應(yīng)值，且iAUC 具有最優(yōu)秀的鑒別診斷效能，這可能是由于他們研究中納入的多是血供豐富的轉(zhuǎn)移瘤所導(dǎo)致（轉(zhuǎn)移瘤的原發(fā)腫瘤是腎癌或肝癌）。在傳統(tǒng)MRI 無(wú)法區(qū)分惡性病變的許多臨床病例中（如HGG、CNSL 和轉(zhuǎn)移灶），需要先進(jìn)的MRI 技術(shù)，而DCE-MRI 技術(shù)顯然已具備相應(yīng)的鑒別診斷能力。

2.3 DCE-MRI 在膠質(zhì)瘤患者評(píng)估預(yù)后價(jià)值的研究進(jìn)展

DCE-MRI 除了應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的分子分級(jí)診斷與病理分級(jí)診斷之外，也有一部分學(xué)者將目光投向了應(yīng)用DCE-MRI 術(shù)前評(píng)估膠質(zhì)瘤患者的生存預(yù)后價(jià)值。理論上，灌注參數(shù)與腫瘤血管和血管特性相關(guān)，而膠質(zhì)瘤的病情進(jìn)展和較差的存活率又與血管特性密切相關(guān)。因此，DCE-MRI 可能有助于輔助治療方式的選擇，并且用于預(yù)測(cè)患者的生存分析。Ulyte 等[19]在一項(xiàng)研究中對(duì)Ktrans、Vp、Ve、Kep展開了探索，以探究這些參數(shù)對(duì)患者無(wú)進(jìn)展（predictors of progression-free，PFS）和總體生存（overall survival，OS）的關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)Vp的偏度是膠質(zhì)瘤患者OS 的陰性預(yù)后因素，Kep的90%百分位數(shù)是膠質(zhì)瘤患者OS 的陽(yáng)性預(yù)后因素，而Ve的90%百分位數(shù)既是膠質(zhì)瘤患者OS 的陰性預(yù)后因素，又是FPS的陰性預(yù)后因素，最終做出“Ve是膠質(zhì)瘤患者OS 和FPS 最一致的預(yù)測(cè)因子”的結(jié)論。而另一些學(xué)者[20]應(yīng)用感興趣區(qū)熱圖分析DCE 與高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者生存的相關(guān)性時(shí)，卻認(rèn)為較高的Ktrans和Vp與較差的OS 相關(guān)：Bonekamp 等[21]對(duì)37 個(gè)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者同樣展開了類似的研究，他們則認(rèn)為Ktrans是較差OS 的獨(dú)立相關(guān)參數(shù)；Choi 等[22]使用直方圖分析研究了61 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的DCE 圖像，得出了較高的Ktrans和Ve與較差的OS 和PFS 相關(guān)的結(jié)論。Jensen 等[23]對(duì)混合診斷的膠質(zhì)瘤、少突膠質(zhì)瘤、腦膜瘤和其他組織學(xué)腦瘤患者的研究中，發(fā)現(xiàn)較高的腫瘤活動(dòng)性腫瘤區(qū)域的Ve與較好的PFS 相關(guān)，較高的瘤周水腫的Ve與較好的OS 相關(guān)，他們與Ulyte 等的研究結(jié)果存在一定程度上的相似之處，即均不認(rèn)為Ktrans是顯著的生存預(yù)測(cè)因子。

2.4 DCE-MRI 在判斷膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的應(yīng)用

近年來(lái)有一部分學(xué)者[24]對(duì)DCE-MRI 應(yīng)用于區(qū)分膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)（true tumor progression，PD）與假性進(jìn)展（pseudoprogression，PsP）方面進(jìn)行了探索。PSP 患者通常無(wú)需進(jìn)一步治療，因?yàn)槠湎鄬?duì)于PD 來(lái)說(shuō)，神經(jīng)惡化所引起的體征和癥狀更少，總生存期更長(zhǎng)。但由于PSP 通常很難與PD 分開來(lái)，所以早期區(qū)分PSP 和PD成為困擾臨床醫(yī)生的一個(gè)難題。Jing 等[25]在對(duì)51 名手術(shù)后接受放、化療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)Vp、Ktrans的平均值及第90 百分位值較低與PsP 相關(guān)，另一部分學(xué)者[26]也得出了與之類似的結(jié)論。最近，Elshafeey 等[27]將來(lái)自DEC 的Ktrans圖以及來(lái)自DSC 的rCBV 圖中獲得的影像組學(xué)特征結(jié)合，從而建立了一個(gè)全新的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)模型，這個(gè)全新的模型在區(qū)分PsP 和疾病進(jìn)展PD 方面的判斷能力均高于使用來(lái)自Ktrans或rCBV的單一影像組學(xué)特征構(gòu)建的模型。因此，他們認(rèn)為雖然PsP 和PD 具有相似的影像學(xué)外觀，但它們包含隱藏在MRI 圖像中的影像組學(xué)信息不同，可以提取并構(gòu)建臨床相關(guān)的預(yù)測(cè)模型，從而將PsP 與PD 區(qū)分開來(lái)。最后他們的結(jié)論是MRI 灌注的影像組學(xué)模型在區(qū)分PsP 和PD表現(xiàn)出高精度、靈敏度和特異度的優(yōu)勢(shì)，從而為無(wú)創(chuàng)識(shí)別PsP 與PD 方面提供了可靠的替代方案。

2.5 DCE-MRI 在膠質(zhì)瘤分子層面上的分級(jí)診斷

基于2021 版WHO 指南，分子病理的檢測(cè)對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療及預(yù)后具有重要指導(dǎo)價(jià)值，其中異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）中任一基因突變提示患者預(yù)后優(yōu)于相同級(jí)別、相同亞型、無(wú)突變的膠質(zhì)瘤，1 號(hào)染色體的短臂和19 號(hào)染色體的長(zhǎng)臂聯(lián)合缺失及IDH 突變則提示患者的生存期較長(zhǎng)，且對(duì)放、化療更為敏感[28-29]。近年來(lái)，許多研究表明，DCE-MRI 參數(shù)除了在膠質(zhì)瘤病理分級(jí)中有很好的表現(xiàn)外，在分子分型中也具有優(yōu)秀的表現(xiàn)[30-31]。在能否通過DCE-MRI 的直方圖分析來(lái)評(píng)估IDH1突變和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor receptor，VEGF）的表達(dá)方面，HU 等[32]對(duì)此展開了探索。在他們的研究中，比較了IDH1突變型膠質(zhì)瘤與IDH1野生型膠質(zhì)瘤的Ktrans、Ve和VEGF的直方圖參數(shù)，發(fā)現(xiàn)：與IDH1突變型膠質(zhì)瘤相比，IDH1野生型膠質(zhì)瘤中的VEGF表達(dá)顯著增高，Ktrans和Ve的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、50%百分位數(shù)、75%百分位數(shù)和90%百分位數(shù)的直方圖參數(shù)對(duì)于鑒別IDH1野生型和IDH1突變型有意義，而其中Ktrans和Ve的第50 百分位數(shù)在鑒別IDH1突變型和IDH1野生型膠質(zhì)瘤時(shí)具有最好的靈敏度和特異度。同時(shí)，他們得出了“在不考慮IDH1突變的情況下，膠質(zhì)瘤中Ktrans和Ve的直方圖參數(shù)與VEGF表達(dá)呈正相關(guān)的結(jié)論”。由此可以看出，目前利用DCE-MRI 預(yù)測(cè)膠質(zhì)瘤的分子表型已發(fā)揮出較大的價(jià)值，隨著研究的進(jìn)一步深入，DCE-MRI 預(yù)測(cè)分子表型也將越來(lái)越準(zhǔn)確可靠，能夠?yàn)榕R床外科手術(shù)及內(nèi)科治療提供影像學(xué)依據(jù)。

3 總結(jié)

綜上所述，動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像能夠量化分析腫瘤的微血管變化，有助于膠質(zhì)瘤的病理術(shù)前分級(jí)、分子亞型預(yù)測(cè)、預(yù)后的評(píng)估等。雖然還或多或少存在著建模算法不統(tǒng)一、掃描時(shí)間長(zhǎng)等一系列缺點(diǎn)，但是隨著磁共振成像技術(shù)的不斷進(jìn)步發(fā)展，這項(xiàng)技術(shù)的缺點(diǎn)也將得到進(jìn)一步改進(jìn)，從而得到更廣泛的臨床應(yīng)用。