大隱靜脈閉合方式的研究進(jìn)展

王昕焱，吳洲鵬，馬玉奎，趙紀(jì)春

四川大學(xué)華西醫(yī)院血管外科，四川 成都 610041

慢性靜脈疾?。╟hronic venous disease，CVI）易受心理、社會(huì)、經(jīng)濟(jì)等因素的影響[1]，其中，大隱靜脈（great saphenous vein，GSV）通常會(huì)發(fā)生瓣膜功能不全和反流，導(dǎo)致下肢靜脈高壓，其不良反應(yīng)包括血栓性淺靜脈炎、深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和皮膚潰瘍，多年來(lái)一直是CVI 治療的重點(diǎn)[2]。既往GSV 高位結(jié)扎剝離術(shù)是解決GSV 功能不全的可靠方法，近年來(lái)隨著各種微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展，逐漸被腫脹麻醉下的激光或射頻靜脈腔內(nèi)熱消融取代，其具有同等或更好的長(zhǎng)期效果，且短期并發(fā)癥和成本較低[1-2]。腔內(nèi)激光治療（endovenous laser treatment，EVLT）徹底改變了靜脈外科手術(shù)的模式，包括超聲引導(dǎo)泡沫硬化治療和氰基丙烯酸酯粘合劑靜脈內(nèi)注射，這些方法均不需要腫脹麻醉[3]。近年來(lái)，有研究報(bào)道腫脹麻醉下導(dǎo)管引導(dǎo)的泡沫硬化劑治療（catheter-directed foam sclerotherapy，CDFS）[3]?，F(xiàn)對(duì)目前流行的幾種EVLT方式進(jìn)行綜述。

1 非腫脹麻醉非熱消融方式

1.1 聚多卡醇泡沫硬化劑

聚多卡醇構(gòu)建的靜脈內(nèi)微泡（polidocanol endovenous microfoam，PEM）（Varithana）是食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的用于治療GSV功能不全、副隱靜脈和下肢淺表靜脈曲張的藥物，其可生產(chǎn)出黏性低氮微泡沫[4]，黏性微泡沫填充靜脈管腔，改變血液的流動(dòng)，從而導(dǎo)致有效的靜脈硬化[5]。在PEM批準(zhǔn)之前，洗滌劑如十四烷基硫酸鈉或聚二十二烷醇被用作硬化劑，可以是液體，也可以是泡沫狀，按1:4的液氣比將其與室內(nèi)空氣快速攪拌，使其達(dá)到相應(yīng)的濃度[6]。此外，碘溶液也曾以液體形式用作于GSV 閉合的硬化劑[6]。

VANISHⅠ和VANISHⅡ兩項(xiàng)三期隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究了1%聚多卡醇靜脈內(nèi)微泡沫的有效性與安全性[7-8]。在VANISHⅠ研究中，279例GSV曲張患者隨機(jī)分為0.125%、0.5%、1%、2%聚多卡醇組和對(duì)照組（安慰劑），從膝關(guān)節(jié)周圍GSV穿刺，在超聲引導(dǎo)下于隱股匯合處（saphenofemoral junction，SFJ）遠(yuǎn)端5 cm開(kāi)始注射聚多卡醇，同時(shí)，穿戴30～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）彈力襪12 d，隨訪過(guò)程中0.5%、1%、2%聚多卡醇組的GSV閉合率分別為59%、80%、82%，聚多卡醇組5.5%患者報(bào)告非靶靜脈血栓形成，其中3.3%患者出現(xiàn)DVT，最常見(jiàn)的部位是股靜脈和腘靜脈，接受抗凝治療長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，未報(bào)告肺栓塞不良事件。在VANISHⅡ研究中，230例患者隨機(jī)分為0.125%、0.5%、1%聚多卡醇組和對(duì)照組（安慰劑），聚多卡醇組中9例患者通過(guò)超聲評(píng)估有73%的GSV閉合率，治療后常見(jiàn)的不良事件包括殘留的GSV、四肢疼痛和不適、注射部位血腫、淺表血栓性靜脈炎和外滲[7]。研究顯示，12項(xiàng)臨床試驗(yàn)共1333例GSV曲張患者進(jìn)行聚多卡醇治療，深淺靜脈血栓形成率為7.2%，其中2.9%診斷為DVT，最常見(jiàn)的是股靜脈血栓[9]。

1.2 氰基丙烯酸酯黏合劑（cyanoacrylate adhesive，CA）

CA（VenaSeal、Medtronic Plc、Dublin、Ireland）已用于治療閉合下肢功能不全的主干靜脈，并于2015年獲得FDA批準(zhǔn)[10]，其通過(guò)導(dǎo)管輸送至隱股匯合處下方5 cm處，CA通過(guò)聚合反應(yīng)在血管壁中引發(fā)急性炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致大靜脈閉合、靜脈纖維化[10]。

首次在人類中使用CA封閉GSV是在一個(gè)靜脈研究中心，接受CA治療的38例受試者12個(gè)月后隨訪GSV閉合率為92%[11]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將222例患者隨機(jī)分為CA組和射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation，RFA）組，術(shù)后48小時(shí)、3個(gè)月、1年時(shí)，CA的GSV閉合率分別為100%、97%、97%，RFA的GSV閉合率分別為87%、94%、97%，CA組患者的臨床結(jié)果不低于RFA組患者，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，且未發(fā)現(xiàn)術(shù)后DVT或血栓延伸至股靜脈，不良事件僅限于靜脈炎、感覺(jué)異常、手術(shù)過(guò)程中疼痛、穿刺部位感染和瘀斑，術(shù)后兩組患者均連續(xù)使用彈力襪1周[13]。

另一項(xiàng)關(guān)于3年期間接受CA治療或RFA患者的回顧性研究顯示，兩組患者的治療成功率分別為99%、100%[14]，CA組患者中發(fā)現(xiàn)3例來(lái)自黏合后硬節(jié)的淺表感染，需要切除和引流。研究顯示，CA治療患者也出現(xiàn)了慢性異物反應(yīng)[14]，且面臨CA治療后靜脈再通的可能性問(wèn)題，尤其是直徑大于6.6 mm的GSV[15]。一項(xiàng)關(guān)于2910例GSV曲張患者（3220條靜脈）的回顧性研究中，CA 組1981例，RF組445例，EVLA組484例，隨訪1～36個(gè)月，平均12.3個(gè)月，結(jié)果顯示，CA組、RFA組和EVLA組的2年閉合率分別為93.7%、90.9%、91.5%[16]，CA組術(shù)后30天閉合率高于EVLA組，CA組患者術(shù)后發(fā)生瘀斑少于RFA組的患者（P﹤0.01），各組術(shù)中疼痛程度相當(dāng)，其中，CA組患者并發(fā)癥（如瘀傷、靜脈炎和疼痛）最少，且管理簡(jiǎn)單、安全有效。CA治療的常見(jiàn)并發(fā)癥是靜脈炎、蜂窩織炎和DVT[17-18]。

一般情況下，CA黏合劑不會(huì)降解，并在靜脈中保留多年，僅在極少數(shù)情況下，氰基丙烯酸酯膠栓塞可外滲并引起慢性異物反應(yīng)，需要手術(shù)干預(yù)。研究顯示，VenaSeal系統(tǒng)出現(xiàn)線狀血栓擴(kuò)張，隨訪6個(gè)月后，無(wú)需額外輔助治療即可自行消退[18]。

1.3 機(jī)械化學(xué)消融術(shù)（mechanochemical ablation，MOCA）

2010年使用ClariVein 裝置進(jìn)行MOCA，將金屬絲尖端引入目標(biāo)靜脈并旋轉(zhuǎn)機(jī)械（3500 r/min）研磨靜脈壁的內(nèi)膜層，同時(shí)將液體硬化劑注入導(dǎo)管尖端下方受損的靜脈壁以密封靜脈。MOCA是一種非熱非腫脹治療方式，沒(méi)有潛在的神經(jīng)損傷風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究比較了MOCA和RFA治療GSV反流的效果，結(jié)果表明，MOCA 的疼痛程度明顯低于RFA（P=0.003），MOCA與RFA在閉塞率、臨床嚴(yán)重程度評(píng)分、恢復(fù)正?；顒?dòng)的時(shí)間以及DVT和淺表血栓性靜脈炎等不良反應(yīng)方面無(wú)顯著差異，在6個(gè)月隨訪中，3%聚多卡醇的MOCA解剖閉合率高于2%聚多卡醇[20]。一項(xiàng)多中心研究顯示，2%聚多卡醇組（n=1270）6個(gè)月時(shí)的技術(shù)成功率為69.8%，低于3%聚多卡醇組（n=1270）的78.0%（P=0.027），GSV直徑﹤5.9 mm組的總體閉合率高于5.9 mm組（84.3%vs59.5%，P﹤0.01），無(wú)論硬化劑濃度如何，MOCA的總體成功率均低于EVAL、RFA或高位結(jié)扎剝脫術(shù)[21]。

2 腫脹麻醉非熱消融方式

CDFS是常規(guī)超聲引導(dǎo)泡沫硬化治療（ultrasoundguided foam sclerotherapy，UGFS）的改良，可提高其安全性和有效性，包括在GSV主干處理之前放置導(dǎo)管，應(yīng)用靜脈周圍局部腫脹麻醉以減少靜脈口徑，靜脈內(nèi)進(jìn)行鹽水灌注（Intravenous saline infusion，ISI）以用于在治療之前將血液從靜脈中排出[22-23]。Nijsten等[24]的研究調(diào)查了50例GSV曲張患者，28天隨訪時(shí)CDFS組患者GSV閉合率為80%，約12%CDFS聯(lián)合ISI組患者需要再次進(jìn)行治療。

3 腫脹麻醉熱消融方式

3.1 靜脈內(nèi)熱消融

靜脈內(nèi)熱消融是靜脈消融的一線模式[25]，熱能使靜脈壁受到熱損傷，導(dǎo)致內(nèi)膜破壞、介質(zhì)膠原變性，血栓和纖維化導(dǎo)致血管閉塞[26]。目前有兩種常見(jiàn)的熱能輸送方法，即EVLT和RFA。靜脈內(nèi)熱消融通常在超聲檢查下進(jìn)行，也可以通過(guò)暴露GSV 后直接插入激光或RFA纖維進(jìn)行，在皮膚上做一個(gè)小切口并插入導(dǎo)絲和導(dǎo)管，將其送至最近端的治療位置，通常為隱股遠(yuǎn)端2.0～2.5 cm[27-28]。超聲引導(dǎo)可用于確定導(dǎo)管是否正確放置，另一方面，當(dāng)進(jìn)行激光消融時(shí)，通過(guò)激光束穿過(guò)皮膚的可視化來(lái)確認(rèn)遠(yuǎn)端光纖的定位，實(shí)施腫脹麻醉是為了減少不適感，壓縮靜脈以最大限度地使熱裝置與靜脈壁接觸，并保護(hù)血管周圍組織[29]。打開(kāi)熱裝置，手動(dòng)或使用對(duì)應(yīng)的牽動(dòng)裝置將導(dǎo)管緩慢拉回靜脈遠(yuǎn)端，造成不可逆的熱損傷，為了加快手術(shù)速度并盡量減少遠(yuǎn)端穿支的復(fù)發(fā)，Goldman[1]建議僅對(duì)最近端的20 cm GSV 進(jìn)行熱消融治療，對(duì)剩余的靜脈曲張進(jìn)行點(diǎn)式靜脈剝脫術(shù)。Proebstle等[28]研究顯示，僅通過(guò)EVLT治療GSV，約30%的屬支靜脈無(wú)法閉合，因此需要進(jìn)行點(diǎn)式靜脈剝脫術(shù)。研究顯示，在治療腿上放置彈力繃帶，可加速腫脹液的吸收，在評(píng)估治療后的GSV 和深靜脈系統(tǒng)的狀態(tài)后，于第二天開(kāi)始進(jìn)行彈力襪壓力治療[29]。

3.2 EVLT

EVLT中主要使用的親水激光波長(zhǎng)（如1320 nm Nd：YAG激光1470、1500 nm）已被證明優(yōu)于主要靶向血紅蛋白的波長(zhǎng)（810、940、980、1064 nm）[2]。一項(xiàng)回顧性研究比較了1320 nm激光、810 nm激光和RFA的熱消融治療情況，結(jié)果顯示，1320 nm激光器的閉合率最高，RFA、810 nm激光消融和1320 nm激光消融的成功率分別為78.2%、80.8%和93.7%[30]。2001年，發(fā)表了第一個(gè)表明EVLT可能成功治療GSV曲張的系列病例[25-26]，隨后進(jìn)行了多項(xiàng)研究，多數(shù)研究中EVLT的成功閉合率超過(guò)90%[31-33]。Goldman等[29]研究了24例GSV功能不全患者（直徑0.5～1.2 cm），均進(jìn)行1320 nm血管內(nèi)激光治療，該激光具有1 mm/s的自動(dòng)回拉機(jī)制，治療后隨訪6個(gè)月至1年，結(jié)果顯示，所有受試者超聲評(píng)估GSV完全閉合，術(shù)前癥狀緩解，而且無(wú)明顯并發(fā)癥。研究顯示，多數(shù)不良事件都是輕微的、自限性的，包括疼痛、瘀斑、血腫、淺表血栓性靜脈炎、色素沉著和感覺(jué)異常[32]，一般在2周內(nèi)自行消失和/或可通過(guò)彈力襪和外用抗炎控制，DVT發(fā)生率小于1%[33-34]，皮膚燒傷也較為罕見(jiàn)，如果能量水平過(guò)高或者腫脹麻醉效果不足，可能會(huì)發(fā)生皮膚燒傷，因此，GSV穿出筋膜室外部分和激光纖維的皮膚出口部位需要謹(jǐn)慎處理。研究顯示，1470 nm激光器徑向探頭產(chǎn)生的溫度為120～140℃（±20℃），使用1470 nm波長(zhǎng)光纖后的第1周患者疼痛程度小于940 nm波長(zhǎng)光纖，術(shù)后48個(gè)月，1470 nm波長(zhǎng)光纖的靜脈復(fù)發(fā)率低于940 nm波長(zhǎng)光纖（8.3%vs15.9%，P=0.017）[35]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized control trial，RCT）顯示，1470 nm導(dǎo)管治療患者術(shù)后1年閉塞率高于1920 nm患者（94.7%vs87.5%，P=0.05），但使用1920 nm EVLA 導(dǎo)管治療的患者瘀斑、硬結(jié)較少[36]。

一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明，常用的EVLA參數(shù)不會(huì)影響療效，如短波長(zhǎng)（810、940、980 nm），長(zhǎng)波長(zhǎng)（1470、1500、1920 nm），高給藥能量（≤50 J/cm）或低給藥能量（﹥50 J/cm），隨訪時(shí)間（≤1年或﹥1年），EVLA的總成功率為92%[37]。一項(xiàng)RCT研究表明，1470、940 nm波長(zhǎng)光纖、治療靜脈曲張的成功率和不良事件發(fā)生率相似[38]。研究顯示，EVLA術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥包括瘀傷（24%～75%）、血栓性靜脈炎（5%）、淺靜脈血栓形成、DVT、血腫和瘀斑、皮膚燒傷、色素沉著、神經(jīng)損傷、復(fù)發(fā)和導(dǎo)管殘留碎片，復(fù)發(fā)后可進(jìn)行第二次消融治療，第二次消融術(shù)后1年閉塞率約為93.3%[39]。

3.3 RFA

RFA最初的系統(tǒng)部分由Mitchel Goldman和Robert Weiss 開(kāi)發(fā)，用于治療2～12 mm的靜脈，Weiss&Weiss研究RFA療效的第一個(gè)長(zhǎng)期、大型、單中心病例系列表明，術(shù)后2年GSV閉合率約為90%，滿意度約為98%[40]。一項(xiàng)關(guān)于1222條患肢的多中心研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)4年的隨訪，成功閉合率和患者滿意度均超過(guò)85%[33]。隨后的幾項(xiàng)研究證實(shí)，RFA的成功閉合率為86%～100%[41-43]。與EVLT相似，RFA也會(huì)出現(xiàn)輕微的自限性并發(fā)癥，包括感覺(jué)異常、瘀斑和皮膚色素沉著，但RFA的術(shù)后疼痛和瘀斑發(fā)生率較低[39]，2%～5%的患者發(fā)生皮膚燒傷和靜脈炎[41]。一項(xiàng)關(guān)于GSV熱消融后血栓事件發(fā)生率的系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，約0.3%的患者發(fā)生DVT，約0.1%的患者發(fā)生肺 栓 塞（pulmonary embolism，PE）[41]，RFA組、EVLT組患者的血栓事件發(fā)生情況相似。靜脈內(nèi)熱誘導(dǎo)血栓形成（endovenous heat induced thrombosis，EHIT）是一種新的術(shù)后局部DVT形式，指血栓從消融的淺靜脈延伸到深靜脈的現(xiàn)象[42]。薈萃分析顯示，術(shù)后約1.4%患者發(fā)生EHIT，高危患者早期活動(dòng)和血栓的預(yù)防可以降低血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18,45-46]。研究顯示，在RFA治療的受試者中，隱股匯合處的GSV 直徑超過(guò)8 mm、既往DVT 史均與EHIT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[47]。Vasquez等[48]的研究表明，提高閉合成功率的相關(guān)因素包括年齡增加、女性、腫脹麻醉體積超過(guò)250 ml，男性和年輕人群閉合失敗率增加可能與其膠原蛋白和炎癥的變化有關(guān)。研究顯示，EVLT閉合率略高（2%～14%）于RFA[38,45]，其他研究發(fā)現(xiàn)這兩種方法同樣有效[38]。EVLT技術(shù)與點(diǎn)式靜脈剝脫術(shù)的結(jié)合可以有效消除分支靜脈，可能這兩種手術(shù)方式存在協(xié)同效應(yīng)，靜脈剝脫術(shù)在減少GSV 再通方面顯示出了優(yōu)勢(shì)，可將腫脹麻醉浸潤(rùn)待治療的遠(yuǎn)端支流后使用熱消融治療GSV，標(biāo)準(zhǔn)的點(diǎn)式靜脈剝脫術(shù)可消除分支靜脈[1]。不同RFA設(shè)備之間存在一定的差異[49]，F(xiàn)-Care Systems是一種治療靜脈功能不全的新式RFA技術(shù)。研究顯示，F(xiàn)-Care組、Closurefast組患者30天總閉合率分別為96.2%、98.1%（P=0.5），1年完全閉塞率分別為71.7%、90.6%（P=0.013）[47]。

RFA與患者的滿意度及生活質(zhì)量評(píng)分息息相關(guān)，盡管RFA手術(shù)時(shí)間明顯偏長(zhǎng)，但RFA恢復(fù)速度明顯快于其他手術(shù)，患者一般在1周內(nèi)即可恢復(fù)正?；顒?dòng)和工作，主要不良事件較少。在中位隨訪11個(gè)月時(shí)，135例患者（164條肢體）中約98.2%的GSV完全閉塞。RFA治療后2年門(mén)診靜脈功能不全的保留血流動(dòng)力學(xué)治療（cure conservatrice et hemodynamique de l'insufficience veineuse en ambulatoire，CHIVA）方法與大隱靜脈高位結(jié)扎及點(diǎn)式剝脫術(shù)的復(fù)發(fā)率相似，且患者術(shù)后并發(fā)癥或疼痛程度差異不明顯[49]。

4 小結(jié)與展望

目前常用的下肢靜脈曲張治療方法包括傳統(tǒng)大隱靜脈高位結(jié)扎剝脫術(shù)、靜脈內(nèi)消融術(shù)、泡沫硬化劑治療等，其中，EVLA綜合效果最好，RFA其次。靜脈內(nèi)熱消融術(shù)（EVLA或RFA）被推薦為靜脈曲張的一線治療方法，并已逐漸取代隱股交界處反流的高位結(jié)扎術(shù)和靜脈曲張剝脫術(shù)。目前，尚無(wú)強(qiáng)有力的證據(jù)表明MOCA或氰基丙烯酸酯栓塞在治療靜脈曲張方面是否類似或優(yōu)于其他方法。