梅尼埃病發(fā)病機制及中西醫(yī)診治研究進展*

戴碩 何曉 唐旭霞

1 中西醫(yī)對梅尼埃病的認識

1.1 1938 年Hallpike 和Cairns 根據(jù)其病理解剖首次報告MD 特征性病理學改變?yōu)槟っ月贩e水，近年來影像學技術的進步、釓增強內(nèi)耳MRI 的臨床運用為這一學說提供了有力的客觀依據(jù)。鄒靜等[3]首次將高劑量釓造影劑靜脈注射到模型動物，觀察到內(nèi)淋巴積水的特征核磁共振成像表現(xiàn)，以及隨后的內(nèi)耳解剖和組織學研究證實了核磁共振成像結果，為MD 的客觀影像學診斷提供了理論基礎。另有研究表明97%的MD 臨床診斷患者經(jīng)內(nèi)耳釓造影顯示內(nèi)淋巴積水，并通過動態(tài)MRI 檢測進一步證實MD內(nèi)耳積水由耳蝸頂圈至底圈發(fā)展趨勢，隨后累及前庭，而前庭積水是MD 眩暈發(fā)作的前提[4]。有研究者認為，內(nèi)耳積水可能是內(nèi)耳電生理環(huán)境失衡而改變所導致內(nèi)淋巴液流出受阻，進一步影響前庭毛細胞和耳蝸毛細胞的信號傳導。最近內(nèi)耳釓造影顯示MD 患者不僅表現(xiàn)內(nèi)淋巴積水，同時顯示耳蝸底圈外淋巴液相對于對側正常耳呈高信號，提示患者內(nèi)耳血迷路屏障受損[5]。與血腦屏障類似，血迷路屏障允許小分子物質(zhì)如牛磺酸、類固醇和釓造影劑等滲透，國外研究證實血迷路屏障受損可導致內(nèi)淋巴產(chǎn)生增加，導致內(nèi)淋巴積水。同時血迷路屏障受損與內(nèi)淋巴積水程度呈正相關，而內(nèi)淋積水的程度與病程、聽力損失和跌倒發(fā)作的發(fā)生率也呈正相關。因此認為內(nèi)耳血迷路屏障功能障礙是內(nèi)耳積水的可能原因，豐富了MD 發(fā)病機制學說[6，7]。近年來對MD 發(fā)病原因與病理生理學機制的研究不斷深入對造成內(nèi)淋巴積水的原因提出了不同學說，如內(nèi)淋巴吸收障礙與機械阻塞學說、變態(tài)反應與免疫性損害學說、自主神經(jīng)功能紊亂及內(nèi)耳微循環(huán)障礙學說、膜迷路破裂學說，以及鈣離子超載學說。日本學者對MD 患者在眩暈前后行內(nèi)耳釓造影，他們的結果發(fā)現(xiàn)其內(nèi)淋巴積水在眩暈發(fā)作前后并沒有改變，不足以支持膜迷路破裂學說[8]。近年來排水理論得到重視，認為MD 患者橢圓囊球囊管由于病變而被阻塞，當壓力升高到足以沖開阻塞物，橢圓囊球囊管在壓力作用下開放，刺激前庭毛細胞導致眩暈發(fā)作。

1.2 MD 相當于中醫(yī)的“耳眩暈”，屬于中醫(yī)古籍文獻中“眩暈”“眩冒”“真眩運”等病范疇。最早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有關于眩暈與耳鳴、惡心嘔吐、目系急并見的記載。《壽世保元》云：“眩者言其黑，暈言其轉，冒言其昏，眩暈之與冒眩，其義一也。其狀目閉眼暗，身轉耳聾，如立舟車之上，起則欲倒?！狈浅＞唧w的描述了眩暈與耳聾并存的癥狀。

2 梅尼埃的病因

MD 確切病因尚不明了，該病的發(fā)生包括自身免疫，病毒感染，外傷，血管缺血，以及遺傳基因異常等多個因素。新近的病因及病理學研究顯示，水通道蛋白、離子通道、腎上腺素和抗利尿激素等重要激素分泌失調(diào)可致內(nèi)淋巴穩(wěn)態(tài)失衡[9]。過敏反應或自身免疫反應引起的組織損傷及病毒感染可導致前庭導水管、耳蝸導水管、中耳肌肉等壓力調(diào)節(jié)器官功能障礙從而影響內(nèi)淋巴流動等[9]。另有研究提出內(nèi)淋巴囊作為內(nèi)耳免疫反應的關鍵部位，其免疫活性失調(diào)可誘發(fā)MD。此外屬于終末動脈的內(nèi)耳動脈，其缺血后易造成內(nèi)耳區(qū)域性微循環(huán)障礙，進一步導致內(nèi)淋巴囊微循環(huán)紊亂而使?jié)B透壓增高，最終引發(fā)膜迷路積水。另有學者提出的鈣離子超載學說認為鈣離子濃度升高繼而同步引起蝸管滲透壓增高，最終造成內(nèi)淋巴積水。

2.1 自身免疫反應

有學者研究表明，內(nèi)淋巴囊作為免疫應答器官，借由抗原抗體復合物附著在內(nèi)淋巴囊基底膜上產(chǎn)生免疫應答，過激免疫應答可致內(nèi)淋巴囊吸收功能障礙[10]。近年來,越來越多的研究證實MD 與I型過敏反應存在密切相關性[11]，部分食物或吸入性過敏源致病的MD 患者在進行脫敏療法后眩暈也得到了良好控制[12]。

2.2 自主神經(jīng)功能紊亂

改革開放40年來，國家與農(nóng)民關系發(fā)生了巨大變化，其中標志性的變化：一是改革開放之初農(nóng)村分田到戶、人民公社解體，農(nóng)民重新獲得農(nóng)業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營自主權；二是20世紀末農(nóng)民負擔居高不下，農(nóng)村干群矛盾激化，進入21世紀，國家實行農(nóng)村稅費改革，并最終在2006年取消了歷時千年的農(nóng)業(yè)稅；三是取消農(nóng)業(yè)稅后，國家開始向農(nóng)村轉移大量資源，并探索新型的國家與農(nóng)民關系形式以及探索新型的鄉(xiāng)村治理模式。

有研究證實自主神經(jīng)功能紊亂會引起交感神經(jīng)應激性增高，抑制副交感神經(jīng)使其興奮性降低，繼而誘發(fā)小血管痙攣及血管滲透壓增強導致內(nèi)耳淋巴囊的微循環(huán)障礙，導致MD 的典型臨床表現(xiàn)。據(jù)臨床觀察多數(shù)MD 患者在發(fā)病前有情緒異常、精神焦慮、過度勞累史[13]。國內(nèi)外學者提出情緒障礙也可導致MD 發(fā)作，相關神經(jīng)解剖學研究也發(fā)現(xiàn)了前庭神經(jīng)核同情緒相關的藍斑核、杏仁核、中縫背核、大腦邊緣系統(tǒng)以及調(diào)控應激反應的下丘腦室旁核等存在解剖功能聯(lián)系。同時前庭神經(jīng)核團與海馬、大腦額葉、齒狀回等也有聯(lián)系，此為前庭性眩暈與精神心理的解剖生理聯(lián)系[14]。

2.3 炎癥因素

曾有學者研究證實，在某些特異性炎性疾病如中耳炎、耳硬化癥、皰疹病毒、梅毒感染等病的患者中檢查出膜迷路積水。國內(nèi)外學者做了大量顳骨病理研究顯示在有過內(nèi)耳淋巴囊手術史的MD 患者標本中，約78%的標本中提取出巨細胞病毒，該病毒可誘發(fā)一系列炎性、微血管免疫反應造成內(nèi)淋巴管、血管紋及內(nèi)耳暗細胞等功能受損[15]。另有研究證實，伴隨機體炎癥細胞因子釋放，使毛細血管內(nèi)皮細胞的活性增加，進而增加毛細血管的通透性[16]。

2.4 遺傳因素

隨著遺傳學和基因技術研究不斷深入，多個候選基如免疫相關基因,離子和水通道基因，家族性基因等與MD 發(fā)生密切相關。Javor 等[17]研究證實，目前已知基因中多態(tài)性最復雜的基因復合體人類組織相容性白細胞抗原（Human Leucocyte Antigen,HLA），其主要參與人體自我識別、免疫應答，與異種抗原結合發(fā)揮免疫排斥等。Dabiri 等[18]研究證實免疫因素與MD 的發(fā)生密切相關，而多態(tài)性HLA 在MD 相關免疫基因中高度表達。MD 作為復雜的多因素疾病,其基因相關性已得到眾多學者的認可，國內(nèi)外學者提出MD 是由多個基因參與且與環(huán)境密切相關的多因素疾病，而其具體的致病基因仍需進一步探明[19]。

2.5 梅尼埃病的中醫(yī)病因病機

中醫(yī)認為眩暈多為臟腑失和，經(jīng)絡失調(diào)，屬“本虛標實”證。脾腎虛為其本，風、火、痰、瘀為其標。中醫(yī)關于MD 的病因病機，歷代醫(yī)家有較多不同的論述。如《素問·至真要大論》曰：“諸風掉眩，皆屬于肝”為眩暈之理論根源；《素問玄機病原式》云：“所謂風氣甚，而頭暈目眩者，由風木旺，必是金衰不能制木；陽主乎動，兩動相搏則為旋轉”；《丹溪心法·頭?！氛J為：“無痰不作眩，眩因火動”；根據(jù)近來國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)梅尼埃病眩暈患者中，與痰證相關的病例最多[20]，這與現(xiàn)代醫(yī)學對MD 膜迷路積水的病理改變不謀而合?！毒霸廊珪ぱ＿\》則認為：“余則曰無虛不能作眩，當以治虛為主，而酌情兼其標”。清代醫(yī)家陳修園在總結前人論述眩暈的各種觀點提出其病因病機不外乎風、火、痰、虛四個方面，主張據(jù)虛實不同辨證論治。本病病位主要在肝脾腎三臟，尤以肝為主。

3 梅尼埃病的臨床表現(xiàn)

MD 的主要臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的眩暈，眩暈多持續(xù)20min～12h，但在疾病晚期其眩暈持續(xù)時間可能縮短為數(shù)分鐘，約10%的患者在疾病的后期會出現(xiàn)跌倒發(fā)作[21]，但不伴意識喪失。大多數(shù)MD 患者同時還伴有患耳聽力下降，耳鳴及耳悶脹感，典型的MD 患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、自發(fā)性眼震等自主神經(jīng)功能紊亂癥狀。波動性聽力下降作為MD 主要癥狀，早期以低中頻的聽力下降為主且多為可逆性，聽力在間歇期可恢復至患病前。耳鳴可能是MD 出現(xiàn)最早的主觀癥狀，國內(nèi)學者臨床觀察發(fā)現(xiàn)MD 患者在眩暈發(fā)作前85%的患者有耳鳴加重現(xiàn)象[22]。另有部分患者伴有耳悶脹感或壓迫感等明顯主觀不適癥狀。既往研究認為僅50%的患者同時出現(xiàn)聽力下降、眩暈和耳鳴耳悶脹感等MD 的典型臨床表現(xiàn)，約26%的患者僅出現(xiàn)反復發(fā)作性聽力下降，不伴眩暈發(fā)作，而19%的患者僅有眩暈出現(xiàn)，因此并非所有患者均同時出現(xiàn)MD 的典型癥狀[23]。

4 梅尼埃病的西醫(yī)治療

MD 眩暈發(fā)作時嚴重影響患者的日常生活和工作，因此MD 的治療目的都是為了預防或減少眩暈的嚴重程度和發(fā)作頻率，最大限度地提高患者的生活質(zhì)量。Green 等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者在2～8 年內(nèi)會自發(fā)緩解，正是因為MD 的自發(fā)性緩解率較高，在臨床實踐中對MD 的處理不應過于激進，尤其是破壞性手術治療應謹慎使用。MD 的治療主要分為急性發(fā)作期和間歇期的治療，治療原則應采取階梯治療方案，急性發(fā)作期的治療原則為對癥治療，控制眩暈為主；間歇期的治療原則為預防和減少眩暈的發(fā)作頻率，減輕和預防聽力損失、耳鳴或耳悶脹感提高患者的生活質(zhì)量[24]。

4.1 改變生活方式

MD 急性發(fā)作期的治療首選改變患者既往飲食結構即要求患者低鹽飲食，忌煙、酒、茶和咖啡，提高睡眠質(zhì)量。國外研究發(fā)現(xiàn)飲食結構調(diào)整，限制鈉和咖啡因能緩解MD 患者的眩暈。低鈉飲食能升高血漿醛固酮濃度，調(diào)節(jié)內(nèi)耳微循環(huán)及離子通道，促進內(nèi)淋巴囊對內(nèi)淋巴液的吸收，從而改善膜迷路積水。健康的生活方式能使50%的MD 患者眩暈得到有效控制2020 版指南推薦等級為：推薦）[25]。

4.2 西醫(yī)藥物治療

急性發(fā)作期的MD 患者可短期使用前庭抑制劑控制其眩暈、惡心、嘔吐等癥狀。然而長期使用前庭抑制劑會抑制中樞對前庭功能的代償，可造成慢性失衡癥狀長期存在，因此在癥狀有效控制后即停用前庭抑制劑。2020 版指南也將前庭抑制劑作為推薦用以控制嚴重的眩暈急性發(fā)作。在緩解期可考慮使用利尿劑和倍他司汀等藥物，但2016 年的一項雙盲隨機對照研究認為倍他司汀高劑量，低劑量及安慰劑的長期服用對梅尼埃病眩暈的控制無差異[26]。2020 版指南僅將利尿劑和倍他司汀作為可選藥物，用于減輕癥狀或預防MD 的發(fā)作（2020 版指南推薦等級為：可選用）。

4.3 鼓室內(nèi)給藥治療

4.3.1 鼓室內(nèi)注射慶大霉素的治療

國內(nèi)學者通過研究慶大霉素鼓室內(nèi)注射后在內(nèi)耳毛細胞中的分布，證實了此給藥途徑的有效性和安全性，眩暈控制率在90%左右[27]。肖漢瓊等通過研究證實，小劑量慶大霉素鼓室內(nèi)注射對難治性MD聽力無明顯影響且眩暈控制安全有效[28]。2020版指南也推薦臨床醫(yī)生行慶大霉素鼓室內(nèi)注射治療難治性MD 患者（2020 版指南推薦等級為：推薦）。

4.3.2 鼓室內(nèi)注射地塞米松的治療

既往研究證實地塞米松在內(nèi)耳的作用時間極短，甚至無法吸收作用于耳蝸頂圈，而慶大霉素鼓室內(nèi)注射后可在前庭中維持更高的藥物，進而有效作用于前庭毛細胞，改善患者的眩暈發(fā)作。Naple 等[29]比較鼓室慶大霉素和地塞米松對梅尼埃病眩暈的控制發(fā)現(xiàn)，鼓室慶大霉素注射對梅尼埃病眩暈的控制率為90%，眩暈復發(fā)一般在注射后的27 個月，而鼓室地塞米松注射后對梅尼埃病眩暈的控制率為62%，其眩暈的復發(fā)一般在注射后的第5 個月[29]。綜合以上研究表明慶大霉素對MD 眩暈控制更安全有效[30]。2020 版指南提出臨床醫(yī)生可選擇性行鼓室內(nèi)注射地塞米松注射以改善MD 患者眩暈（2020 版指南推薦等級為：可選用）。

4.4 外科治療

通過以上方法治療，大部分患者眩暈控制良好，仍有5%～10%的MD 患者眩暈的治療效果不佳，可考慮手術治療。內(nèi)淋巴囊減壓術、半規(guī)管填塞，迷路切除術和前庭神經(jīng)切斷術是常規(guī)手術方案。內(nèi)淋巴囊減壓術作為臨床常用的治療眩暈的外科手段之一，但因其不確定性以及Cochrane 系統(tǒng)評價結果表示內(nèi)淋巴手術對于治療MD 無明顯療效[31，32]。2020 版指南提出對經(jīng)保守治療無效且患耳無實用聽力的MD 患者推薦迷路切除手術（2020 版指南推薦等級為：推薦）。

4.5 前庭康復治療

MD 的慢性失衡癥應選擇前庭康復（vestibular rehabilitation,VR）治療，包括MD 發(fā)作間歇期和化學或手術迷路切除治療之后的平衡障礙。有研究表明VR[33]可有效緩解MD 患者慢性失衡癥，改善其主觀性頭暈、姿勢不穩(wěn)和動態(tài)視力下降等臨床表現(xiàn)，2020 版指南推薦為患有慢性失衡癥的MD 患者提供VR 或物理治療（A 級證據(jù)，證據(jù)置信度：高）。然而，在對VR 的研究，Cochrane 系統(tǒng)評價中并沒有針對于VR 在急性眩暈癥治療的研究，故無證據(jù)支持VR 可以治療MD 的急性眩暈發(fā)作。2020 版指南不推薦為急性眩暈發(fā)作的MD 患者提供VR 或物理治療。

5 梅尼埃病中醫(yī)治療

5.1 梅尼埃病的辨證論治

MD 患者發(fā)病機制及病因復雜難辨，而辨證論治作為中醫(yī)診治疾病的基本理論與思維方法，其個體化地治療是取得療效的關鍵。劉蓬等[34]將MD 的病因病機總結為以下七類，并據(jù)此分為7 個相對應的癥候類型，施以不同主方辨證論治，隨癥加減。主要如下：①風邪外襲證者，治以疏風散邪，清利頭目之法，方用桑菊飲加減；②痰濁中阻者，治以燥濕健脾，滌痰息風之法，方用半夏白術天麻湯加減；③肝陽上亢證者，治以平肝息風，滋陰潛陽之法，方用天麻鉤藤飲加減；④寒水上犯證者，治以溫壯腎陽，散寒利水之法，方用真武湯加減；⑤髓海不足證者，治以滋陰補腎，填精益髓之法，方用杞菊地黃丸加減；⑥氣血虧虛證者，治以補益氣血，健脾安神之法，方用歸脾湯加減；⑦氣滯血瘀證者治以活血祛瘀，辛溫通竅之法，方用通竅活血湯加減。在此基礎上現(xiàn)代學者進行了大量發(fā)揮[35]，如李喜情等[36]從肝論治MD，以平肝潛陽，活血通竅為治則治療MD 效果良好。傅秒玲等[37]從脾胃角度立論，百病皆由脾胃衰而生也，主張通過調(diào)理脾胃來治療MD，同時兼顧機體內(nèi)外環(huán)境的整體性，臨床療效顯著。近年來隨著網(wǎng)絡藥理學的不斷發(fā)展，其中以澤瀉湯為代表治療MD 的研究不斷深入，澤瀉湯出自《金匱要略》，由澤瀉、白術兩味藥組成，具有健脾化痰，降逆止眩之功，乃治療痰飲所致眩暈之經(jīng)方。陳與豐等[38]通過網(wǎng)絡藥理學探討澤瀉湯治療MD 作用機制，證實了澤瀉湯中69 種有效成分可作用于88 個MD 相關基因，以及相關的核因子介導的炎癥反應從而減少MD 炎癥反應，進而有效緩解膜迷路積水。中醫(yī)治療除了中藥湯劑外，還有如參苓白術散、五苓散、逍遙丸等經(jīng)方中成藥，因其處方靈活，服用方便，療效確切等優(yōu)點得到廣泛臨床運用，從而進一步提升了中醫(yī)藥對梅尼埃病的治療效果。

5.2 梅尼埃病的針灸治療

針灸治療作為傳統(tǒng)中醫(yī)上的一顆璀璨明珠，在治療MD 方面，經(jīng)臨床證實針灸能有效控制MD 患者急性發(fā)作期與慢性緩解期臨床癥狀,。2020 版指南首次將中醫(yī)針刺治療作為推薦治療方案，由此可見針灸治療MD 已經(jīng)得到國內(nèi)外學者的廣泛共識。中醫(yī)在治療MD 除了中藥內(nèi)服，還可聯(lián)合針灸、艾灸治療、穴位注射等，這些治法通過不同作用機制以改善MD 患者眩暈、耳鳴、耳聾等癥狀，經(jīng)臨床證實療效喜人[39]。現(xiàn)代醫(yī)家旴江謝氏喉科流派第六代傳承人謝強教授在明代旴江名醫(yī)李梃針灸的基礎上闡發(fā)經(jīng)旨，結合多年臨床實踐創(chuàng)立“溫督祛霾”針灸法，治療MD 效果顯著[40]。針灸以其治療方式多樣化，對患者實施個體化辨證治療，為MD 提供了多元化的治療方案，顯著提升了MD 的臨床療效[41]。

結語

伴隨人們生活節(jié)奏的日益加快，社會壓力不斷增加，MD 的發(fā)病趨勢也日益年輕化，發(fā)病率也在逐年增加，越來越多的證據(jù)表明MD 患者生活和工作壓力的增加以及情緒障礙[42]同眩暈的發(fā)生呈正相關，探索前庭神經(jīng)核同情緒相關核團間的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)系，在臨床醫(yī)學進一步準確闡明其機理的基礎上，輔以中西醫(yī)治療，發(fā)揮中醫(yī)藥獨特的調(diào)情志，安神助眠等治法將為今后治療MD 提供了新的研究方向。同時應進一步探究MD 患者血迷路屏障受損的病因及生物學基礎，從而為MD 患者提供更為科學精準的個體化治療方案。