滑膜炎顆粒及其聯(lián)合雙醋瑞因治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響

范志勇,楊 冰,張 華,史正亮,馬 維,蔡亞琳

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院,河北 石家莊 050000)

骨性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性和丟失及關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨質(zhì)再生為特征的慢性關(guān)節(jié)炎疾病,臨床主要癥狀有疼痛、僵硬、摩擦音、腫脹等,可伴關(guān)節(jié)積液[1]。目前,早期骨性關(guān)節(jié)炎主要以藥物治療為主,但長(zhǎng)期使用非甾體類抗炎藥等藥物易導(dǎo)致消化道出血等不良反應(yīng),且對(duì)部分患者的療效差強(qiáng)人意。近年聯(lián)合中藥治療骨性關(guān)節(jié)炎越來(lái)越受到重視。中醫(yī)認(rèn)為膝骨性關(guān)節(jié)炎屬“痹證”,為肝腎虧虛、風(fēng)寒濕邪侵襲所致,治療以補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨、祛風(fēng)除濕為主[2]?；ぱ最w粒有清熱利濕、活血消腫的功效,用于治療膝關(guān)節(jié)急、慢性滑膜炎及骨性關(guān)節(jié)炎,可明顯減輕患者疼痛,促進(jìn)關(guān)節(jié)積液吸收,且無(wú)明顯不良反應(yīng)[3-4]。本研究通過(guò)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì),進(jìn)一步研究了滑膜炎顆粒及其聯(lián)合雙醋瑞因治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并關(guān)節(jié)積液患者的臨床療效,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》[1]制定:①近1個(gè)月內(nèi)反復(fù)膝關(guān)節(jié)疼痛;②X射線片示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成;③年齡≥50歲;④晨僵時(shí)間≤30 min;⑤活動(dòng)時(shí)有骨擦音(感)。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)①+②③④⑤條中的任意2條。

1.1.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合肝腎不足、筋脈瘀滯證或脾腎兩虛、濕注骨節(jié)證或肝腎虧虛、痰瘀交阻證辨證,主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、脛軟膝酸、腫脹積液、痿弱少力。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②膝關(guān)節(jié)積液:超聲檢查膝關(guān)節(jié)股骨與脛骨間腔內(nèi)積液無(wú)回聲大于0.3 cm;③浮髕試驗(yàn)陽(yáng)性;④年齡40～80歲,性別不限;⑤K-L分級(jí)為0～3級(jí);⑥自愿加入本研究。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 存在其他如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、結(jié)核或變態(tài)反應(yīng)、感染、骨折等膝關(guān)節(jié)疾病者;合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者;對(duì)本研究用藥已知成分過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)者;有藥物濫用史、酗酒史或精神病史者;研究者認(rèn)為不宜參加本項(xiàng)研究者。

1.4一般資料 選取2018年6月—2019年11月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院就診的膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者108例,通過(guò)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì),將患者隨機(jī)分為滑膜炎顆粒組、聯(lián)合組、安慰劑組,每組36例。3組患者年齡、性別、關(guān)節(jié)K-L分級(jí)、關(guān)節(jié)積液量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(2022-R037)。

表1 3組膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者一般資料比較

1.5治療方法 滑膜炎顆粒組給予滑膜炎顆粒[神威藥業(yè)(張家口)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z13020929,規(guī)格:12 g/袋]口服,12 g/次,3次/d;雙醋瑞因膠囊安慰劑(神威藥業(yè)提供)口服,50 mg/次,2次/d。聯(lián)合組給予相同劑量及頻次滑膜炎顆粒及雙醋瑞因膠囊(TRB Pharma S.A,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20150131,規(guī)格:50 mg/粒)口服。安慰劑組給予相同劑量及頻次滑膜炎顆粒安慰劑(神威藥業(yè)提供)及雙醋瑞因膠囊安慰劑口服。3組均治療4周,期間若患者出現(xiàn)疼痛無(wú)法緩解等情況,評(píng)估后給予布洛芬片( 北京太洋藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H11020839,規(guī)格:0.1 g/片)2片/次口服解救。研究期間所有受試者適當(dāng)臥床休息、限制活動(dòng),給予健康教育、運(yùn)動(dòng)及生活指導(dǎo)。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1臨床療效 治療1,2,4周后各評(píng)定1次。治愈:腫脹疼痛消失,關(guān)節(jié)活動(dòng)正常,無(wú)關(guān)節(jié)積液,骨性標(biāo)志明顯;好轉(zhuǎn):腫脹疼痛程度降低,關(guān)節(jié)活動(dòng)功能改善,關(guān)節(jié)積液較少,皮膚紋理消失;無(wú)效:腫脹疼痛程度及關(guān)節(jié)活動(dòng)功能較治療前無(wú)改善或加重,關(guān)節(jié)積液較多,皮膚緊。

1.6.2關(guān)節(jié)炎程度 治療前及治療1,2,4周后對(duì)3組患者進(jìn)行西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨性關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)分,包括骨關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能3項(xiàng)。

1.6.3血清玻璃質(zhì)酸鈉(HA)和Ⅱ型膠原羧基端肽(CTX-Ⅱ)水平 治療前及治療1,2,4周后取3組患者靜脈血,采用上海酶研科技人HA與CTX-Ⅱ ELISA檢測(cè)試劑盒測(cè)定HA與CTX-Ⅱ水平,嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)操作。

1.6.4不良事件及應(yīng)用緊急藥物情況 記錄3組患者不良事件發(fā)生情況及應(yīng)用緊急藥物次數(shù)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析。計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn),等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn),應(yīng)急藥物使用情況比較采用Fisher確切概率法;正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示,多組間比較采用單因素方差分析,治療后數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.13組治療效果比較 治療1,2,4周后,滑膜炎顆粒組、聯(lián)合組總有效率均明顯高于安慰劑組(P均<0.05);聯(lián)合組總有效率雖有高于滑膜炎顆粒組的趨勢(shì),但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2～4。

表2 3組膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者治療1周后療效比較 例(%)

表3 3組膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者治療2周后療效比較 例(%)

表4 3組膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者治療4周后療效比較 例(%)

2.23組治療前后WOMAC評(píng)分比較 重復(fù)測(cè)量方差分析,Mauchly球性檢驗(yàn)顯示不滿足球形分布假設(shè)(W=0.818,P=0.00),參看多變量檢驗(yàn),各時(shí)間點(diǎn)間WOMAC評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=104.00,P=0.00),與時(shí)間相關(guān)的各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=210,P=0.22)。隨用藥時(shí)間延長(zhǎng),滑膜炎顆粒組、聯(lián)合組WOMAC評(píng)分逐漸下降,且聯(lián)合組下降更明顯,治療后組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);安慰劑組各時(shí)間點(diǎn)WOMAC評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 3組膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者治療前后WOMAC評(píng)分比較分)

2.33組治療前后血清HA與CTX-Ⅱ水平比較重復(fù)測(cè)量方差分析比較,各組血清HA與CTX-Ⅱ水平均不滿足球形分布(M=0.925,P=0.02;M=0.579,P=0.00),采用多變量檢驗(yàn),各時(shí)間點(diǎn)間HA與CTX-Ⅱ水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=282.63,P=0.00),各組間總體HA與CTX-Ⅱ水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=27.57,P=0.00)。隨用藥時(shí)間延長(zhǎng),滑膜炎顆粒組、聯(lián)合組HA與CTX-Ⅱ水平逐漸下降,且聯(lián)合組下降更明顯,治療后組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05);安慰劑組各時(shí)間點(diǎn)血清HA與CTX-Ⅱ水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表6及表7。

表6 3組膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者治療前后血清 HA水平比較

表7 3組膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者治療前后血清CTX-Ⅱ水平比較

2.43組不良事件及應(yīng)急藥物使用情況比較 3組患者治療前與治療2周、4周血尿常規(guī)、生化全項(xiàng)檢查、心電圖檢查均未見(jiàn)明顯異常,治療期間無(wú)嚴(yán)重不良事件(休克、臟器衰竭、感染、呼吸衰竭等)發(fā)生?；ぱ最w粒組有1例出現(xiàn)腹痛;聯(lián)合組有1例出現(xiàn)腹痛,1例出現(xiàn)嘔吐,休息后緩解;治療期間,滑膜炎顆粒組應(yīng)用應(yīng)急藥物2次,聯(lián)合組應(yīng)用1次,安慰劑組應(yīng)用3次。各組間不良反應(yīng)發(fā)生率及應(yīng)急藥物應(yīng)用次數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3 討 論

骨關(guān)節(jié)炎的治療目的是減輕或消除疼痛,矯正畸形,改善或恢復(fù)關(guān)節(jié)功能,改善生活質(zhì)量[1]。雙醋瑞因是指南推薦的改善病情類藥物,可抑制在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中參與重要炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等,從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用,但其不能有效改善關(guān)節(jié)積液,長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致胃腸道癥狀[5]。

中醫(yī)認(rèn)為骨性關(guān)節(jié)炎主要病因病機(jī)可分為肝腎虧虛、瘀血阻滯、痰瘀互結(jié)、風(fēng)寒濕痹,以肝腎虧虛為本,治療以補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)除濕、散寒通絡(luò)、活血化瘀等為主[6]?；ぱ最w粒組方中防己、黃芪益氣祛風(fēng),健脾利濕;女貞子益腎養(yǎng)陰,健腰膝;土茯苓、豨薟草、絲瓜絡(luò)通利關(guān)節(jié),舒經(jīng)通絡(luò);川牛膝、當(dāng)歸活血化瘀,消腫止痛;以上諸藥聯(lián)用具有清熱利濕、活血舒筋、扶正祛邪功效?，F(xiàn)代藥理研究表明,黃芪總黃酮能明顯降低關(guān)節(jié)炎大鼠足趾腫脹度,減輕滑膜增生,減少血管翳生成[7];防己可抑制炎癥反應(yīng),減輕關(guān)節(jié)疼痛,保護(hù)關(guān)節(jié)滑膜[8];女貞子具有抗炎、抗骨質(zhì)疏松、保肝、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用[9];土茯苓具有利尿、鎮(zhèn)痛、抗菌、免疫抑制作用[10];川牛膝可清除自由基,降低急性血瘀模型大鼠的全血黏度、血漿黏度和血漿IL-6、TNF-α、一氧化氮(NO)、環(huán)氧化酶-2(COX-2)水平[11]。既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),滑膜炎顆粒治療辨證屬于濕熱阻絡(luò)證的急、慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎患者,可明顯改善關(guān)節(jié)腫脹、疼痛[3-4,12]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后滑膜炎顆粒組和聯(lián)合組總有效率均較高,膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀明顯緩解,關(guān)節(jié)功能恢復(fù)較好,且聯(lián)合組疼痛、腫脹癥狀緩解和關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況較滑膜炎顆粒組更明顯,2組不良反應(yīng)及應(yīng)急藥物應(yīng)用次數(shù)比較差異不明顯,證實(shí)滑膜炎顆粒聯(lián)合雙醋瑞因膠囊治療效果更好,且安全。

炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子在骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色。炎癥刺激造成滑膜增生肥厚,關(guān)節(jié)液成分改變,導(dǎo)致關(guān)節(jié)液內(nèi)HA含量下降及血清中HA含量升高,血清HA含量與骨關(guān)節(jié)炎患者病情嚴(yán)重程度、關(guān)節(jié)積液量呈正相關(guān)[13-14]。CTX-Ⅱ是關(guān)節(jié)軟骨磨損的主要標(biāo)志物之一,尤其是在骨性關(guān)節(jié)炎的早期,可反映軟骨損傷的程度[15]。本研究發(fā)現(xiàn),與安慰組相比,隨治療時(shí)間延長(zhǎng),滑膜炎顆粒組和聯(lián)合組血清HA、CTX-Ⅱ水平均明顯下降,且聯(lián)合組更低,證明滑膜炎顆粒單用及與雙醋瑞因膠囊聯(lián)用均可有效減輕關(guān)節(jié)炎病情,減少關(guān)節(jié)積液,減緩膝關(guān)節(jié)軟骨損傷,且滑膜炎顆粒聯(lián)合雙醋瑞因膠囊治療作用更明顯。

綜上所述,滑膜炎顆粒單用及聯(lián)合雙醋瑞因膠囊治療膝骨關(guān)節(jié)炎伴關(guān)節(jié)積液患者均有較好療效,二者聯(lián)合應(yīng)用關(guān)節(jié)腫脹、炎癥損傷減輕更明顯,血清HA、CTX-Ⅱ水平更低。但本研究隨訪時(shí)間較短,病例數(shù)較少,研究結(jié)果有待驗(yàn)證;且滑膜炎顆粒的作用機(jī)制尚不完全明確,有待進(jìn)一步研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。