黃芪顆粒對支氣管肺發(fā)育不良嬰兒炎癥指標(biāo)及免疫功能的影響

齊 驥,侯 曉,魏 麗,張 輝,陳勤利

(山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院, 山東 泰安 271000)

支氣管肺發(fā)育不良(BPD)是目前嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒存活率及生活質(zhì)量的慢性呼吸系統(tǒng)疾病,其主要病理特征包括肺部炎癥、肺微血管發(fā)育障礙、肺泡數(shù)量減少及肺間質(zhì)纖維化[1]。BPD的發(fā)展是一個持續(xù)的過程,常因合并生長遲緩、肺動脈高壓、氣道高反應(yīng)性等問題,出院后面臨再入院的高風(fēng)險[2]。如何控制BPD患兒肺損傷進(jìn)展并促進(jìn)其出院后恢復(fù),目前尚無有效方法。黃芪作為我國的傳統(tǒng)中藥,目前已有充分證據(jù)表明其具有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗氧化及抗臟器纖維化等功效[3],對多種肺部疾病均有改善作用[4],但黃芪對BPD的治療鮮少見有報道。本研究旨在通過觀察BPD患兒在規(guī)范管理的基礎(chǔ)上加用黃芪顆粒治療后炎癥指標(biāo)及免疫功能的變化,探討黃芪顆粒對BPD患兒的影響,以期為BPD患兒的治療提供更多的思路。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合BPD診斷標(biāo)準(zhǔn):出生后累計用氧超過28 d;并根據(jù)病情給予分度[5]:胎齡<32周,根據(jù)矯正胎齡36周或出院時需FiO2進(jìn)行評估,胎齡≥32周,根據(jù)出生56 d或出院時需FiO2進(jìn)行評估:①不需吸氧者為輕度;②需吸氧,FiO2<0.30為中度;③需吸氧,FiO2≥0.30或需正壓通氣者為重度。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并先天性心臟病者;②合并膈疝或肺部占位性病變者;③合并Ⅳ級顱內(nèi)出血者;④合并早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)或壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)并進(jìn)行手術(shù)治療者。

1.3終止標(biāo)準(zhǔn) ①治療過程中依從性差,未按時隨訪及主動退出研究者;②發(fā)生嚴(yán)重病情變化,無法繼續(xù)完成本治療方案者。

1.4一般資料 選取2017年1月—2019年12月山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的BPD患兒60例,隨機(jī)分為研究組及對照組各30例。2組患兒胎齡、性別、出生體重、病情分度、用氧時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見表1。本研究經(jīng)山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過(2017-052),患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

表1 2組支氣管肺發(fā)育不良患兒一般資料比較

1.5治療方案 2組患兒均依據(jù)《實用新生兒學(xué)》[6]給予BPD常規(guī)治療護(hù)理,包括限制液量、營養(yǎng)支持、補充維生素AD、糾正貧血等,并按要求定期來院隨訪。研究組在此基礎(chǔ)上自矯正胎齡(CGA)3月齡時加服黃芪顆粒(四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字Z20003380,規(guī)格:4 g/袋),0.2 g/(kg·次),2次/d,14 d為1個療程,每月治療1個療程,共使用3個療程。

1.6觀察指標(biāo) 2組患兒分別于CGA 3月齡及6月齡時檢測并記錄血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)及T淋巴細(xì)胞亞群水平,并記錄2組患兒3個月體重及身長增長差值和治療后1年內(nèi)因感染再入院情況。

2 結(jié) 果

2.12組CGA 3月齡及6月齡時血清IL-6、ECP、TGF-β1、MMP-9水平比較 CGA 3月齡時2組血清IL-6、ECP、TGF-β1、MMP-9水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05);CGA 6月齡時研究組上述指標(biāo)均明顯低于CGA 3月齡時及對照組(P均<0.05),對照組與CGA 3月齡時比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組支氣管肺發(fā)育不良患兒矯正胎齡3月齡及6月齡時血清IL-6、ECP、TGF-β1、MMP-9水平比較

2.22組CGA 3月齡及6月齡時T淋巴細(xì)胞亞群比較 CGA 3月齡時2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05);CGA 6月齡時研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于CGA 3月齡時及對照組(P均<0.05);對照組與CGA 3月齡時比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組支氣管肺發(fā)育不良患兒矯正胎齡3月齡及6月齡時T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.32組患兒體格發(fā)育情況及治療后1年內(nèi)因感染再住院情況比較 研究組3個月體重增長值明顯高于對照組(P<0.05),1年內(nèi)因感染再入院率明顯低于對照組(P<0.05);2組身長增長值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0. 05)。見表4。

表4 2組支氣管肺發(fā)育不良患兒治療前后體格發(fā)育情況及1年內(nèi)因感染再住院情況比較

3 討 論

BPD是由于早產(chǎn)、感染、氧刺激及氣壓傷導(dǎo)致肺泡數(shù)量減少,小氣道發(fā)育不良,肺間質(zhì)纖維化。

BPD在新生兒期表現(xiàn)為氧依賴或反復(fù)機(jī)械通氣治療,在嬰兒期、兒童期甚至成年后,肺功能異常、反復(fù)呼吸系統(tǒng)感染、哮喘樣癥狀、睡眠呼吸暫停等發(fā)生率較高,同時BPD 患兒容易合并免疫功能低下、生長發(fā)育遲緩、神經(jīng)系統(tǒng)障礙等遠(yuǎn)期并發(fā)癥[7-8]。目前研究認(rèn)為細(xì)胞因子在BPD的發(fā)生發(fā)展過程中起了巨大作用,如IL-6是導(dǎo)致早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的獨立危險因素,介導(dǎo)了肺組織炎癥反應(yīng)并加速了肺重塑過程[9];ECP是活化嗜酸性粒細(xì)胞釋放的特異性堿性單鏈糖蛋白,是反映氣道炎癥活動的重要指標(biāo);TGF-β1具有促炎和促纖維化作用,可影響肺發(fā)育,并在高氧性肺損傷、肺纖維化中發(fā)揮重要作用[10];MMP-9在BPD的發(fā)展過程中會破壞肺基底膜,使肺滲透性增加,在肺泡基底膜的重建中發(fā)揮了重要作用[11]。同時正常早產(chǎn)兒生后相對于足月兒T淋巴細(xì)胞免疫功能低下,在1～3個月始達(dá)到足月兒水平[12],BPD患兒的T細(xì)胞亞群具有更為明顯的失衡表現(xiàn),會導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降[13]。如何提高BPD患兒免疫功能,減輕肺炎性反應(yīng)及肺纖維化程度是目前研究的熱點。

黃芪在中國已有二千多年的藥用歷史,其性甘、微溫,歸脾、肺二經(jīng),有補肺健脾之功效。黃芪顆粒是以黃芪為主要原料制成的中藥制劑,具有抗氧化、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,可緩解多種炎癥引起的肺部炎癥性損傷[14-15]。有研究表明,黃芪顆?？烧{(diào)節(jié)慢性阻塞性肺疾病模型大鼠內(nèi)皮素(ET)與一氧化氮(NO)平衡,改善血管內(nèi)皮功能障礙,減輕氣道炎癥反應(yīng)[16];黃芪多糖可能通過調(diào)控mir-34a/sirt1軸抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng),實現(xiàn)對BPD新生大鼠的保護(hù)作用[17]。此外,黃芪還可通過調(diào)節(jié)多種信號傳導(dǎo)通路、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化關(guān)鍵因子及基因的表達(dá),降低肺組織中的TGF-β1表達(dá)水平,并對MMP及MMP組織抑制劑均有降解作用,進(jìn)而減輕肺纖維化[18];同時黃芪還可以刺激T淋巴細(xì)胞增殖,增強(qiáng)機(jī)體免疫力[19]。本次研究發(fā)現(xiàn),BPD患兒給予黃芪顆粒治療后血清IL-6、ECP、TGF-β1及MMP-9水平明顯下降,T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯增高,同時監(jiān)測患兒體重增長明顯優(yōu)于對照組,因感染再入院率明顯低于對照組, 提示使用黃芪顆粒后BPD患兒機(jī)體免疫功能增強(qiáng),炎性反應(yīng)降低,生長發(fā)育亦有所改善,發(fā)生感染的風(fēng)險也隨之下降。

綜上所述,在規(guī)范治療的基礎(chǔ)上加用黃芪顆?？梢越档虰PD患兒的炎癥指標(biāo),增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,促進(jìn)生長發(fā)育,降低感染概率。但因樣本量較少,尚需要進(jìn)一步完善多中心隨機(jī)對照研究驗證結(jié)果;同時是否有其他劑型、不同劑量或時間使用黃芪可以取得更大療效,尚需進(jìn)一步研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。