基于數(shù)據(jù)挖掘技術探析中藥熏蒸治療強直性脊柱炎用藥規(guī)律

李 猛,王心茹,張文慧,紀會敏,肖 洵,楊繼國

(山東中醫(yī)藥大學針灸推拿學院,山東 濟南 250355)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS) 是一種以骶髂關節(jié)和脊柱附著點炎癥為特征的慢性自身免疫性疾病[1],以腰背部、髖部、肌腱附著點疼痛及晨僵為主要表現(xiàn),嚴重者可導致脊柱黏連強直、關節(jié)畸形、功能喪失甚至多器官損害,致殘率高達20%～30%,嚴重影響患者生活質(zhì)量,同時給家庭和社會帶來巨大負擔[2]。我國AS發(fā)病率約為0.3%,多為青壯年男性,男女比例約(2～3)∶1[3-4]。AS病因不明,起病隱匿,進展緩慢,誤診、漏診率高,目前世界上尚無治愈的方法,對于AS的臨床治療仍以緩解癥狀,控制疾病活動進展,改善生活質(zhì)量為目的[5]。西藥治療主要以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、慢作用抗風濕藥及生物制劑為主[6],但存在價格昂貴、不良反應多等不足[7]。

中藥熏蒸是以中醫(yī)基礎理論為指導,以辨證論治為原則,選配一定的中藥組成熏蒸方劑,蒸煮沸騰產(chǎn)生蒸汽,利用中藥的藥理作用和蒸汽的熱力作用通過皮膚綜合作用于機體,而達到治療目的的一種中醫(yī)傳統(tǒng)外治療法[8]。中藥熏蒸療法操作簡單,單獨運用及聯(lián)合中藥內(nèi)服、針灸、推拿、西藥、物理療法等其他療法可顯著改善AS患者臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量,療效可靠,無不良反應,臨床應用廣泛[9]。筆者查閱文獻,尚未發(fā)現(xiàn)關于中藥熏蒸治療AS用藥規(guī)律的相關研究,故筆者基于中國中醫(yī)科學院所開發(fā)的古今醫(yī)案云平臺(V2.3.5)運用數(shù)據(jù)挖掘技術對治療AS的中藥熏蒸處方進行組方規(guī)律分析研究。筆者通過中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)中搜索關于中藥熏蒸治療AS的文獻數(shù)據(jù),運用古今醫(yī)案云平臺(V2.3.5)的統(tǒng)計分析、關聯(lián)分析、聚類分析、復雜網(wǎng)絡分析等對其進行數(shù)據(jù)挖掘,探析中藥熏蒸治療AS的組方用藥規(guī)律,以期填補文獻空白,同時為臨床提供更多的參考信息和治療方案。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源 在CNKI、VIP、Wanfang、CBM中選擇高級檢索,檢索詞為“強直性關節(jié)炎”或“脊柱性關節(jié)炎”和“中藥熏蒸”,檢索年限為建庫至2022年4月1日。

1.2納入標準 ①符合AS的中西醫(yī)診斷標準;②中藥熏蒸單用或聯(lián)合其他療法治療AS的臨床療效文獻;③病例數(shù)≥30,臨床療效有效率≥90%;④中藥處方藥味完整,劑量準確;⑤中藥處方使用方式為中藥熏蒸法。

1.3排除標準 ①未明確診斷;②綜述、動物實驗、個案等類型文獻;③治療中不包含中藥熏蒸法;④藥味不完整、劑量不明確的處方;⑤重復發(fā)表文獻、同方異名等相同處方。

1.4數(shù)據(jù)處理

1.4.1中藥名稱規(guī)范 將所得文獻錄入Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫,錄入中藥以《中華人民共和國藥典》[10](2020版)為標準,參考《中藥學》[11]進行藥物名稱規(guī)范,如:統(tǒng)一“川椒”為“花椒”,“金毛狗脊”為“狗脊”,“烏蛇”為“烏梢蛇”,“地鱉”、“土元”為“土鱉蟲”,“元胡”、“延胡”為“延胡索”,“制二烏”為“川烏”、“草烏”,“大活血皮”、“血通”為“大血藤”,“仙靈脾”為“淫羊藿”等。

1.4.2數(shù)據(jù)錄入 將符合篩選要求的處方數(shù)據(jù)經(jīng)規(guī)范化處理后,導入古今醫(yī)案云平臺(V2.3.5)并由2人負責數(shù)據(jù)的審核工作,以保證數(shù)據(jù)的完整性和準確性。

1.5數(shù)據(jù)分析 采用古今醫(yī)案云平臺(V2.3.5)功能模塊中的“數(shù)據(jù)挖掘與分析”功能,對中藥用藥頻次、藥物屬性(包括藥味、藥性、歸經(jīng))、藥物功效、關聯(lián)藥隊、聚類分析、復雜網(wǎng)絡等進行分析。

2 結 果

2.1文獻篩選 初步檢索數(shù)據(jù)庫,共得到文獻641篇,其中CNKI 191篇,Wanfang 182篇,VIP 119篇,CBM 149篇,經(jīng)篩選后,最終得到符合標準的文獻73篇,涉及處方73首。

2.2藥物頻次分析 運用“頻次統(tǒng)計”功能模塊進行藥物頻次分析,結果顯示73 首處方中共有126 味中藥,藥物使用總頻次896次,其中使用頻次≥10次者有30味,頻次≥20次者有13味,以川芎頻次最高,達49次。其中使用頻次最高的前10味中藥分別是:川芎、桂枝、透骨草、川烏、獨活、草烏、羌活、紅花、伸筋草。高頻中藥使用頻次及頻率見表 1。中藥熏蒸治療AS涉及的藥物與AS關系見圖1。

圖1 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎涉及藥物與強直性脊柱炎關系

2.3藥物屬性統(tǒng)計

表1 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎處方中藥物頻次分布(頻次≥10次)

2.3.1藥物四氣統(tǒng)計 通過藥物四氣統(tǒng)計功能將最終納入統(tǒng)計的73首方劑,126味中藥進行統(tǒng)計得出8種四氣,總頻次為883次,其中以溫(476次,53.12%)為主,其次是微溫(120次,13.39%)、平(116次,12.95%)。見表2。

表2 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎處方中藥物四氣分布

2.3.2藥物五味統(tǒng)計 運用藥物五味統(tǒng)計功能進行統(tǒng)計得出9種藥味,總頻次為 1 469 次,其中以辛(672次,75.00%)、苦(443次,49.44%)為主、甘(238次,26.56%)為其次。見表3。

表3 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎處方中藥物五味分布

2.3.3藥物歸經(jīng)統(tǒng)計 運用藥物歸經(jīng)統(tǒng)計功能進行統(tǒng)計得出各經(jīng)分布情況,總頻次為2 140 次,處方中的中藥主要為肝經(jīng)(614次,68.53%),其次為脾經(jīng)(340次,37.95%)、腎經(jīng)(340次,37.95%)、心經(jīng)(273次,30.47%)。見表4。

表4 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎處方中藥物歸經(jīng)分布

2.4藥物功效統(tǒng)計 運用藥物功效統(tǒng)計功能將最終納入統(tǒng)計的73首方劑,126味中藥進行統(tǒng)計得出功效216個,總功效頻次為2 521次,由表中統(tǒng)計可見祛風除濕頻次最高,高頻功效前6位為祛風除濕(218 次,24.33%)、祛風濕(101 次,11.27%)、祛風止痛(92 次,10.27%)、補肝腎(73 次,8.15%)、溫經(jīng)止痛(66 次,7.37%)、強筋骨(65次,7.25%)。高頻功效見表5。

表5 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎處方中藥物功效分布(頻次≥45次)

2.5關聯(lián)分析 對73首處方進行關聯(lián)藥隊分析,設置置信度為≥0.7,支持度≥0.2,同現(xiàn)頻次≥17的藥對,最終得到關聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)27條。置信度表示

前者出現(xiàn)時后者出現(xiàn)的概率;支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率;提升度反映了關聯(lián)規(guī)則中的A與B的相關性,提升度>1且越高表明正相關性越高;共現(xiàn)度表示數(shù)據(jù)A 和數(shù)據(jù)B同時出現(xiàn)的次數(shù)。如川芎-桂枝的置信度為0.92,表示川芎出現(xiàn)時,桂枝的出現(xiàn)概率為92%;支持度為0.62,說明桂枝和川芎同時出現(xiàn)的概率為62%;共現(xiàn)度為45,表示川芎和桂枝在73首處方中同時出現(xiàn)的次數(shù)為45次。有效強關聯(lián)的藥對為川芎-桂枝、紅花-川芎、羌活-川芎,見表6。

表6 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎處方中藥物關聯(lián)規(guī)則分析(共現(xiàn)度≥17)

圖2 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎處方中核心藥物聚類分析

圖3 中藥熏蒸治療強直性脊柱炎處方中核心藥物復雜網(wǎng)絡分析

2.6聚類分析 對處方中頻次≥16的前19味中藥采用歐氏距離、最長距離法進行聚類規(guī)則分析,以橫向聚類圖進行展示聚類規(guī)則分析結果見圖 2。結合中醫(yī)學理論,以距離6為分界,可將其分為3類:類Ⅰ為:防風、海風藤、獨活、羌活、細辛、川芎、桂枝;類Ⅱ為紅花、川烏、草烏、透骨草、伸筋草;類Ⅲ為當歸、乳香、沒藥、狗脊、威靈仙、杜仲、牛膝。

2.7復雜網(wǎng)絡分析 對126首中藥處方進行復雜網(wǎng)絡分析,設置邊權重為17,得到核心組方為:川芎、桂枝、紅花、羌活、透骨草、獨活、川烏、草烏、伸筋草、防風、細辛、海風藤。見圖 3。

3 討 論

AS總屬中醫(yī)學“痹證”范疇,古代文獻中雖無強直性脊柱炎這一具體病名,但根據(jù)其癥狀體征,與文獻中“骨痹”“腎痹”“龜背風”“竹節(jié)風”等病相似[12],目前中醫(yī)學界普遍認可國醫(yī)大師焦樹德教授提出的“大僂”這一中醫(yī)病名[13],認為AS病機多為本虛標實,早期以風寒濕等邪實為主,邪實日久、瘀血阻絡,后期以肝腎虧損、督脈虛空為本。其病位在脊柱、筋骨關節(jié),涉及肝腎、脾胃等臟腑。治療上應辨證論治,治療原則多為祛風除濕、行氣活血、溫經(jīng)止痛、補益肝腎、強益筋骨[14-15]。

中藥熏蒸療法是通過蒸煮一定配伍的中藥將其固態(tài)形式轉(zhuǎn)化為氣態(tài)形式,更借助蒸汽的溫熱效應以促進皮膚對藥物的充分吸收,綜合了中藥的藥理作用和蒸汽的熱力作用,二者相輔相成、直接作用于病所以改善局部微循環(huán)和促進炎癥因子的吸收,對AS的治療更加具有針對性和目的性。研究證明中藥熏蒸能有效緩解AS患者疼痛、增加功能活動度以及提高患者的免疫功能[16-17]。

本研究結果顯示,中藥熏蒸治療AS的126味中藥,藥性均以溫、微溫為主,藥味以辛、苦為主,辛可散風,苦能燥濕,溫可散寒,符合風寒濕邪侵襲AS發(fā)病的外因。此組方中有少部分寒性藥物,旨在平調(diào)藥性,以免溫燥太過,耗傷陰液。歸經(jīng)以肝經(jīng)藥物為最多,其次為脾經(jīng)、腎經(jīng)。肝主筋、腎主骨,肝在體合筋,若肝失所養(yǎng)則筋失濡養(yǎng),導致關節(jié)屈伸不利;腎藏精生髓,腎氣衰退、髓海失養(yǎng)則致骨枯;脾主運化,為后天之本、氣血生化之源。因此氣血生化、肝腎精血互化充足是機體筋骨關節(jié)功能正常的生理基礎。功效分類以祛風除濕、補肝腎、強筋骨、溫經(jīng)止痛為主,兼以通經(jīng)絡、活血行氣、舒筋活絡、止痛等。綜上所述,本研究分析所得中藥性味、歸經(jīng)、功效均切合本病的病因病機和治療原則。

藥對關聯(lián)分析的提升度均大于1,說明本研究所得藥對均呈現(xiàn)正相關性,具有統(tǒng)計學意義。關聯(lián)分析所得最高共現(xiàn)度藥對為川芎-桂枝,川芎辛溫香竄,走而不守,能“旁通絡脈”,善于活血行氣,祛風止痛,為血中之氣藥;桂枝辛溫通陽,溫通經(jīng)脈, 助陽化氣。二藥相伍,集溫、通、行于一體,具有祛風寒,溫經(jīng)脈,利關節(jié),止痹痛之功。此外還有紅花-川芎、羌活-川芎等強關聯(lián)藥隊?？梢姶ㄜ号c其他藥物的關聯(lián)性最強,是中藥熏蒸治療AS最核心的藥物。現(xiàn)代研究證明,川芎醇提物能顯著改善疼痛閾值,提高鎮(zhèn)痛活性[18],還可通過IL1B、STAT等節(jié)點作用于TNF、HIF-1等信號通路,參與細胞因子的調(diào)控、炎性因子的抑制過程,提高機體免疫功能,發(fā)揮抗炎作用[19]。

聚類分析結果得到3個有效聚類方,類Ⅰ為防風、海風藤、獨活、羌活、細辛、川芎、桂枝;類Ⅱ為紅花、川烏、草烏、透骨草、伸筋草;類Ⅲ為當歸、乳香、沒藥、狗脊、威靈仙、杜仲、牛膝?！端貑枴け哉摗吩?“風寒濕三氣雜至,合而為痹也。其風氣勝者為行痹;寒氣勝者為痛痹;濕氣勝者為著痹也”。Ⅰ類方以祛風濕藥、解表藥為主,重在祛風,適用于AS早期偏行痹者,重在祛風通絡,兼以散寒祛濕;Ⅱ類方以祛風濕藥為主,輔以活血止痛藥,重在除濕,適用于AS早中期偏寒濕痹者,重在除濕通絡,兼以舒筋活血、散寒止痛;Ⅲ類方為祛風濕藥、活血藥和補虛藥的綜合運用,適用于AS后期肝腎虧虛者,重在補益肝腎、強筋壯骨以固本,兼以祛風除濕、活血止痛。與《醫(yī)宗必讀》中:“治行痹者散風為先,御寒利濕仍不可廢,大抵參以補血之劑,蓋治風先治血,血行風自滅也”相一致。

對126首中藥處方進行復雜網(wǎng)絡分析,設置邊權重為17,得到核心組方為川芎、桂枝、紅花、羌活、透骨草、獨活、川烏、草烏、伸筋草、防風、細辛、海風藤。方中川芎為核心藥物,與關聯(lián)分析結果一致,與桂枝相伍,集溫、通、行于一體,具有祛風寒,溫經(jīng)脈,利關節(jié),止痹痛之功。紅花味辛,性溫,歸心、肝經(jīng),具有活血通經(jīng)、散瘀止痛之功效[10]?，F(xiàn)代藥理研究表明,紅花具有擴張血管、改善微循環(huán),消炎鎮(zhèn)痛和增強機體免疫功能等作用[20]。羌活、獨活性微溫,味甘、苦、辛,均可祛風除濕,蠲痹止痛,適用于治療風寒濕痹[10]。但羌活氣雄,獨活氣細,羌活性升而獨活喜降,故羌活散寒祛風、勝濕止痛行氣分, 主治上肢痹癥;獨活祛風除濕、解表止痛行血分, 善攻下肢痹癥。二藥相須為用,氣血同調(diào),上下同治,可增強針對風寒濕痹之療效?，F(xiàn)代藥理研究表明二者可調(diào)節(jié)免疫反應,抑制炎癥因子產(chǎn)生,從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[21]。教材、藥典中未收錄透骨草相關記載,《中藥志》中記載:透骨草性溫,味辛、苦,歸肺經(jīng)、肝經(jīng), 具有除濕、祛風、舒筋、止痛、活血等功效;《山東中草藥手冊》對透骨草亦有祛風濕、活血、止痛的功效記載;此外,《本草綱目》中記載透骨草善治筋骨一切風濕疼痛攣縮,寒濕腳氣?，F(xiàn)代研究證明透骨草中含有的槲皮素和山柰酚具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用[22]。草烏和川烏均有祛風除濕、溫經(jīng)止痛的功效,統(tǒng)稱為“烏頭”, 《長沙藥解》中記載:“烏頭溫燥下行,其性疏利迅速,開通關腠,驅(qū)逐寒濕之力甚捷”,二者常配伍應用于治療風寒濕痹,諸痛等癥[23-24]。伸筋草味微苦、辛,性溫,歸肝、脾、腎經(jīng),能祛風除濕、舒筋活絡[10]。辛散、苦燥、溫通,能祛風濕,入肝經(jīng)尤善通經(jīng)絡,故長于治風寒濕痹,關節(jié)疼痛,屈伸不利等?，F(xiàn)代研究證明,伸筋草醇提取物有明顯鎮(zhèn)痛作用,水浸液有解熱作用[25]。防風、細辛、羌活、桂枝為解表藥,川芎、紅花為活血止痛藥,透骨草、獨活、川烏、草烏、伸筋草、海風藤為祛風濕藥。此方以祛風濕藥為主、輔以活血藥、解表藥,可以總結出此方治療AS的基本原則為:祛風除濕、溫經(jīng)止痛、活血化瘀;從現(xiàn)代藥理角度分析,多數(shù)藥物具有改善微循環(huán),消炎鎮(zhèn)痛和增強機體免疫功能等作用,與AS的中西醫(yī)治則相吻合,亦切合中藥熏蒸“發(fā)汗解表以祛邪, 疏通氣血以散瘀”的治病機制。

本研究運用現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘技術,通過藥物屬性統(tǒng)計、關聯(lián)藥對規(guī)則分析、聚類分析、復雜網(wǎng)絡分析等對中藥熏蒸治療AS的用藥規(guī)律進行了歸納總結分析,顯示中藥熏蒸治療AS以祛風除濕、溫經(jīng)止痛為主,兼以活血化瘀、補益肝腎。本研究為臨床上中藥熏蒸治療AS提供了一定參考。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。