選擇性淋巴引流區(qū)照射對臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者根治性放化療后長期生存的影響

閆 可,魏菀怡,王朋增,李曙光,董 靜,張雪原

(1. 河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院,河北 石家莊 050011;2. 河北省人民醫(yī)院,河北 石家莊 050051)

手術(shù)切除是早期食管癌的主要治療方式[1],但臨床中仍有相當(dāng)比例的早期患者因高齡、合并內(nèi)科疾病、病變位置較高及自身意愿等原因無法或拒絕手術(shù)治療,而根治性同步放化療成為這部分患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。食管淋巴引流系統(tǒng)豐富互連的特點(diǎn)導(dǎo)致食管癌易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,為盡可能抑制淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,選擇性淋巴引流區(qū)照射(elective nodal irradiation,ENI)的擴(kuò)大野放療方式被用于臨床[3],但其效果是否優(yōu)于傳統(tǒng)累及野照射仍存在較大爭議[4-5]。炎癥免疫狀態(tài)在惡性腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)歸過程中發(fā)揮重要作用[6],筆者前期研究發(fā)現(xiàn)放療前系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)對食管癌患者預(yù)后有一定預(yù)測價(jià)值[7],但對于其在放化療過程中的變化以及哪一階段指標(biāo)可以更好地預(yù)測患者預(yù)后尚不明確。本研究回顧分析 76例臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者臨床病理資料,探討ENI聯(lián)合同期化療這一治療模式下患者的長期生存狀況,分析放療不同階段SII的變化及對預(yù)后的影響,為提高食管癌臨床診療水平提供一定參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷符合《食管癌規(guī)范化診治指南》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌者;臨床分期為T1～3N0～1M0即Ⅰ～Ⅱ期;行根治性同步放化療;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月,無遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移;患者治療前均簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 存在食管穿孔、急性感染、血象過低等放化療禁忌證者;患有嚴(yán)重心肺功能不全及肝腎功能障礙者;單純放療或序貫放化療者;臨床病理資料及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失者。

1.3一般資料 選取2013年1月—2018年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放三科接受根治性同步放化療并符合上述納排標(biāo)準(zhǔn)的食管癌患者76例,其中男51例,女25例;年齡51～75(63.9±5.1)歲;病變部位:頸胸上段48例,胸中下段28例;臨床分期:Ⅰ期15例,Ⅱ期61例。本研究通過河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2021KY134)。

1.4治療方法 所有患者均應(yīng)用6 MV X射線行三維適形調(diào)強(qiáng)放療,并采用ENI方式勾畫放療靶區(qū),具體勾畫如下:根據(jù)患者食管造影、內(nèi)窺鏡、定位CT等影像資料在治療計(jì)劃系統(tǒng)中勾畫食管大體腫瘤靶區(qū)(GTV),上下外擴(kuò)2.0～3.0 cm,軸向外擴(kuò)0.5～0.8 cm為臨床靶區(qū)(CTV),CTV均勻外擴(kuò)0.5～0.8 cm為計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。勾畫鎖骨上、縱隔及腹腔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為GTV-nd,外擴(kuò)0.6～1.0 cm為PTV-nd。選擇性淋巴引流區(qū)CTV1定義為頸胸上段CTV1,包括雙側(cè)鎖骨上、食管旁、2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū),下界至氣管隆突下3～4 cm;胸中段CTV1包括2區(qū)、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)、8區(qū)及賁門旁;胸下段CTV1包括4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)、8區(qū)及賁門旁、胃左淋巴結(jié)區(qū),CTV1均勻外擴(kuò)0.5～0.8 cm為PTV1。要求95%PTV及PTV-nd接受處方劑量為54～68 Gy,PTV1處方劑量46～54 Gy,1.75～2.10 Gy/次;同時(shí)勾畫肺、心臟、脊髓等相鄰組織器官并限量:雙肺V20<28%,平均受量<14 Gy;心臟V30<45%,平均受量<25 Gy;脊髓最大受量<45 Gy?；颊叻暖熗诮邮躎P方案(紫杉醇135 mg/m2,第1天;順鉑25 mg/m2,第1～3天)或LFP方案(亞葉酸鈣200 mg/次,第1～5天;替加氟1.0 g/次,第1～5天;順鉑20 mg/次,第1～5天)化療,以上方案均間隔3～4周1次。放化療結(jié)束后根據(jù)患者療效、體質(zhì)及自身意愿決定是否給予鞏固化療。

1.5觀察指標(biāo) ①近期療效:放療結(jié)束后復(fù)查食管造影和胸腹部CT并依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行近期療效評價(jià),分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。②不良反應(yīng):依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)對急性放射不良反應(yīng)進(jìn)行評價(jià),血液學(xué)毒性反應(yīng)依據(jù)常見治療不良反應(yīng)(CTCAE)進(jìn)行評價(jià)。③遠(yuǎn)期生存情況:治療結(jié)束后定期對患者進(jìn)行門診或電話隨訪,記錄患者食管局部復(fù)發(fā)、射野內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處器官血行轉(zhuǎn)移、死亡等事件和總生存時(shí)間、無進(jìn)展生存期,計(jì)算總生存率和無進(jìn)展生存率(隨訪≥3年患者納入5年生存率計(jì)算)。總生存時(shí)間為病理診斷至患者死亡或末次隨訪時(shí)間;無進(jìn)展生存期為從病理診斷至患者出現(xiàn)病情進(jìn)展、死亡或末次隨訪時(shí)間,失訪患者按末次隨訪時(shí)間計(jì)算。④放療不同階段SII :患者分別于放療前1周內(nèi)、放療期間每周、放療結(jié)束后1周內(nèi)采集外周血,依據(jù)血常規(guī)結(jié)果計(jì)算SII(SII=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)),并分別將放療前SII、放療中期SII(第3周、第4周SII均值)、放療后SII及放療前后SII差值納入分析。⑤預(yù)后影響因素:對上述資料進(jìn)行單因素及多因素分析,明確對患者總生存率、無進(jìn)展生存率的影響因素。

2 結(jié) 果

2.1近期療效 76例患者放化療后完全緩解17例,部分緩解57例,疾病穩(wěn)定2例,無疾病進(jìn)展者。

2.2急性不良反應(yīng) 76例患者中,發(fā)生≥2級骨髓抑制37例(48.7%),其中2級25例(32.9%),3級10例(13.2%),4級2例(2.6%);發(fā)生≥2級急性放射性食管炎36例(47.4%),其中2級27例(35.5%),3級9例(11.8%);發(fā)生≥2級急性放射性肺炎14例(18.4%),其中2級12例(15.8%),3級2例(2.6%)。

2.3隨訪結(jié)果及生存狀況 隨訪截止2022年9月30日,中位隨訪時(shí)間75.3個(gè)月,其中20例患者出現(xiàn)食管病變復(fù)發(fā),16例患者發(fā)生遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移,其中3例患者合并局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移;2例患者(鎖骨上區(qū)1例,2區(qū)1例)出現(xiàn)野內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,1例患者發(fā)生野外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移);42例患者生存,34例患者死亡,無失訪患者。76例患者1,3,5年總生存率分別為92.1%(70/76)、67.1%(51/76)、55.3%(42/76),無進(jìn)展生存率分別為85.5%(65/76)、59.2%(45/76)、51.3%(39/76)。見圖1。

圖1 76例臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者接受選擇性淋巴引流區(qū)照射聯(lián)合同期化療后預(yù)后

2.4放療不同階段SII 76例患者放療前、放療中、放療后SII均值分別為635.41±49.11,1 199.43±84.82,1 350.19±157.22,放療前后SII差值為714.78±152.40。依據(jù)預(yù)測總生存的ROC曲線,放療前、放療中、放療后、放療前后SII差值的最佳截?cái)嘀捣謩e為740.56,1 175.67,1 078.94,1 354.00,測量曲線下面積(AUC)分別為0.562,0.537,0.647,0.599,見圖2。

圖2 放療不同階段SII預(yù)測臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者生存的ROC曲線

2.5預(yù)后影響因素 單因素分析顯示,腫瘤位置、化療方案、近期療效、放療前SII、放療后SII、放療前后SII差值為總生存率、無進(jìn)展生存率的影響因素(P均<0.05),見表1。進(jìn)一步將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入COX回歸模型進(jìn)行多因素分析,顯示放療前SII為總生存率、無進(jìn)展生存率的獨(dú)立影響因素(P均<0.05),見表2及表3。

表1 76例臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者總生存率和無進(jìn)展生存率單因素分析

表3 76例臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者無進(jìn)展生存率多因素分析

3 討 論

食管癌一直是威脅我國居民生命健康的主要惡性腫瘤,河北省南部太行山地區(qū)為高發(fā)地域[9]。其病因復(fù)雜,多與長期吸煙飲酒、不良飲食習(xí)慣等相關(guān),且具有一定遺傳易感性[10]。對于T1～3N0～1M0的臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌,手術(shù)切除為主要治療手段,5年總生存率約38%～62%[11-12]。臨床實(shí)際中仍有一部分早期患者因心肺功能較差、高齡等原因無法耐受手術(shù)或考慮器官完整性、生活質(zhì)量等問題拒絕手術(shù),選擇相對創(chuàng)傷較小、并發(fā)癥較少的根治性放療。路娜等[2]報(bào)道,196例T1～2N0M0食管癌行根治性放療患者5年總生存率為55.8%。本研究包括50例N1期患者,全組5年總生存率達(dá)到55.4%,這可能在于本組患者均接受同期化療,化療藥物在放療增敏、降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)方面有一定優(yōu)勢[13],提示對于早期食管癌患者,同步放化療是一種可選擇的長期生存狀況良好且不劣于手術(shù)切除的根治手段。由于食管癌豐富的淋巴引流網(wǎng)絡(luò)及可出現(xiàn)跳躍式轉(zhuǎn)移的特性[14],有別于局部晚期患者食管病變復(fù)發(fā)為主要局部失敗模式,早期食管癌易發(fā)生野內(nèi)淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因此,近些年多項(xiàng)回顧性研究探討早期食管癌行ENI與累及野照射(IFI)生存預(yù)后比較:沈文斌等[15]對268例T2～3N0M0期食管鱗癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)放療方式為總生存及無瘤生存的獨(dú)立影響因素,放療方式為ENI的患者預(yù)后生存明顯優(yōu)于IFI;祝淑釵等[3]納入924例行根治性放療的食管癌患者,其中臨床Ⅰ～Ⅱ期的亞組分析顯示,接受ENI者的無區(qū)域復(fù)發(fā)生存、總生存等預(yù)后均顯著優(yōu)于接受IFI者。本研究共納入76例接受ENI聯(lián)合同期化療的臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者,隨訪期內(nèi)僅2例(2.6%)出現(xiàn)野內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,表明早期食管癌可以通過進(jìn)行ENI控制野內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而改善生存預(yù)后。

采用ENI的擴(kuò)大野照射聯(lián)合同期化療這一高強(qiáng)度治療方案的安全性即患者耐受性如何,這是放療工作者以及患者較為關(guān)心的話題。既往RTOG 94-05研究中,接受擴(kuò)大野照射聯(lián)合同期化療的食管癌患者,高、低劑量組發(fā)生中重度(≥3級)急性不良反應(yīng)的比例均為70%左右[16]?？紤]該研究應(yīng)用二維放療技術(shù),無法對心肺等重要器官進(jìn)行適當(dāng)?shù)膭┝肯拗?而在三維適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)廣泛應(yīng)用的精準(zhǔn)放療時(shí)代,保證腫瘤靶區(qū)根治劑量的前提下降低周圍正常組織器官受量,加之不良反應(yīng)提前干預(yù)理念的不斷更新成熟,因此即使采用ENI聯(lián)合同期化療,其不良反應(yīng)也明顯減少,例如李巧芳等[17]報(bào)道的128例接受ENI聯(lián)合化療的食管癌患者3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為21.9%。本研究入組患者均應(yīng)用三維調(diào)強(qiáng)放療技術(shù),結(jié)果出現(xiàn)≥3級不良反應(yīng)比例在15%以內(nèi),僅2例(2.6%)患者出現(xiàn)4級骨髓抑制,表明目前先進(jìn)放療技術(shù)支持下進(jìn)行ENI聯(lián)合同期化療的治療方案患者耐受性良好,嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低,可在臨床中推廣應(yīng)用。

近些年,腫瘤微環(huán)境與臨床預(yù)后的相關(guān)性成為研究熱點(diǎn),而炎癥水平及免疫狀態(tài)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[18-19]。SII是反映炎癥水平與抗腫瘤免疫功能平衡狀態(tài)的指標(biāo),筆者前期研究證實(shí)治療前SII可顯著預(yù)測食管癌患者預(yù)后,但往往炎癥免疫狀態(tài)可隨放化療等治療介入發(fā)生變化,如何選擇更能準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后的階段性生物標(biāo)志物成為難點(diǎn)。目前有研究開始探討SII的動(dòng)態(tài)變化與預(yù)后的相關(guān)性,如Wang等[20]納入180例接受根治性放療的食管癌患者進(jìn)行預(yù)后分析,發(fā)現(xiàn)放療中期SII、放療前后SII比值為預(yù)后的獨(dú)立影響因素。本研究分析76例臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者不同放化療階段SII與其預(yù)后的相關(guān)性,結(jié)果顯示放療前SII、放療后SII以及放療前后SII差值均能顯著預(yù)測患者預(yù)后,但僅放療前SII為生存的獨(dú)立影響因素,與文獻(xiàn)[20]研究結(jié)果的差異可能在于本研究采用ENI聯(lián)合同期全身化療,強(qiáng)度較大的治療方案在治療期間對患者外周血細(xì)胞的影響是復(fù)雜而不穩(wěn)定的,因此建議選擇可真實(shí)反映腫瘤患者炎癥免疫狀態(tài)的治療前SII作為預(yù)后指標(biāo)。另外本研究顯示SII隨放化療進(jìn)程呈升高趨勢,即使在放療結(jié)束也未見明顯下降,這可能與擴(kuò)大野照射持續(xù)顯著破壞循環(huán)池中成熟淋巴細(xì)胞,而中性粒細(xì)胞、血小板隨放化療結(jié)束逐漸恢復(fù),因此放療結(jié)束后SII仍呈較高水平。此外,放療前后SII的動(dòng)態(tài)變化及放療后SII不僅反映腫瘤本身狀態(tài),更能體現(xiàn)治療因素,其雖不是獨(dú)立預(yù)后指標(biāo),但ROC曲線下面積高于放療前SII,后續(xù)可開展證據(jù)級別更高的前瞻性隨機(jī)對照研究來探討放化療對患者炎癥免疫狀態(tài)的影響以及SII動(dòng)態(tài)變化對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

本研究存在一些不足之處:首先,食管癌非手術(shù)分期及非侵入性療效評價(jià)系統(tǒng)準(zhǔn)確性相對較差,可能干擾最終的分析結(jié)果;其次,不同階段的SII預(yù)測總生存的ROC曲線下面積均相對較低,需要進(jìn)一步尋找預(yù)測價(jià)值更高的生物標(biāo)志物;最后,由于是小樣本回顧性研究,未將可能出現(xiàn)的甲狀腺功能減退、食管良性狹窄、心臟損傷、肺纖維化等晚期放射性損傷納入分析。

綜上所述,在三維調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)應(yīng)用背景下,臨床Ⅰ～Ⅱ期食管癌接受ENI聯(lián)合同期化療后長期生存預(yù)后良好,野內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低,嚴(yán)重不良反應(yīng)少見。SII在放化療期間呈升高趨勢,放療前SII、放療后SII及SII的動(dòng)態(tài)變化均可預(yù)測患者預(yù)后,放療前SII預(yù)測價(jià)值可能更高。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。