依帕司他聯合胰激肽原酶在2 型糖尿病周圍神經病變（DPN）患者中的應用效果

金明慧，趙桂增，侯文麗

山東省郯城縣第一人民醫(yī)院藥學部，山東郯城 276199

2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2, T2DM）是由于各種原因引起的體內胰島素分泌不足或不能被有效利用[1]，從而引起機體的持續(xù)高血糖，并伴隨血管、神經等疾病的發(fā)生，從而對相應器官組織等造成威脅。糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是T2DM 最常見的并發(fā)癥之一，對感覺和運動神經造成損害。最新的國際流行病學研究表明，50%～60%的糖尿病患者會出現PI3K 信號通路異常。目前臨床上對DPN 的治療主要是控制病情，改善臨床癥狀。胰激肽原酶是一類血管擴張藥，可有效改善微循環(huán)和神經損傷，但其單獨使用尚不能完全適應糖尿病周圍神經病變的需要。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑[2]，具有抑制醛糖分解，改善神經功能的作用。鑒于此，本研究選取2020 年1 月—2021 年1 月山東省郯城縣第一人民醫(yī)院收治的2 型糖尿病周圍神經病變患者128 例為研究對象，以探究依帕司他聯合胰激肽原酶的療效?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的2 型糖尿病周圍神經病變患者128 例為研究對象，隨機分為觀察組、對照組，各64例。對照組男34 例，女30 例；年齡53～78 歲，年齡（67.63±4.57）歲。觀察組男33 例，女31 例；年齡53～79 歲，平均（68.09±4.24）歲。兩組研究對象的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。此次研究經本院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中的診斷標準且經肌電圖診斷確診；②病史資料齊全；③簽署知情同意書。

排除標準：①其他因素所致神經病變者；②合并其他嚴重疾病者；③肝腎功能異常者；④不耐受治療者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 應用胰激肽原酶治療，空腹服用胰激肽原酶腸溶片（國藥準字H19993611，規(guī)格：120 U×40 片），120 U/次，3 次/d[3]，持續(xù)用藥3 個月。

1.3.2 觀察組 在對照組基礎上應用依帕司他片（國藥準字H20040012，規(guī)格：50 mg×10 片）治療，于飯前口服，50 mg/次，3 次/d，持續(xù)用藥3 個月。

1.4 觀察指標

①臨床療效。顯效：臨床癥狀消失，膝腱反射恢復，神經傳導速度顯著提升；有效：臨床癥狀有所緩解，膝腱反射有好轉，神經傳導速度有所好轉；無效：臨床癥狀無變化，膝腱反射未改變，神經傳導速度無變化或變化不明顯。總有效率=（有效例數+顯效例數）/總例數×100%。

②神經功能。使用多倫多臨床評分系統(tǒng)（Toronto Clinical Scoring System, TCSS）評價，包括神經癥狀、神經反射及感覺功能維度，神經癥狀0～10分，神經反射0～4 分，感覺功能0～5 分，分數越高神經功能越差[4]。

③神經傳導速度。包括正中及腓總運動、感覺神經傳導速度，采用電學方法進行測定。

④不良反應。對比兩組患者的不良反應發(fā)生率，包括頭痛、腹部不適、肝腎功能損傷。不良反應發(fā)生率=總發(fā)生例數/總例數×100%。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計學軟件處理數據，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較進行t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間差異比較進行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床效果比較

2.2 兩組患者的神經功能比較

觀察組神經功能評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的神經功能比較［(±s)，分］

表2 兩組患者的神經功能比較［(±s)，分］

images/BZ_33_1317_2570_2275_2620.png觀察組（n=64）對照組（n=64）t 值P 值3.31±0.41 5.25±0.56 22.362＜0.001 1.36±0.35 2.17±0.40 12.192＜0.001 1.76±0.33 2.41±0.46 9.185＜0.001

2.3 兩組患者的神經傳導速度比較

觀察組神經傳導速度指標優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者的神經傳導速度比較［(±s)，cm/s］

表3 兩組患者的神經傳導速度比較［(±s)，cm/s］

images/BZ_34_271_375_1229_475.png觀察組（n=64）對照組（n=64）t 值P 值52.51±4.33 47.62±3.57 6.971＜0.001 46.68±4.38 41.21±3.30 4.980＜0.001 47.77±3.66 40.52±2.28 13.451＜0.001 41.83±4.31 37.05±4.19 6.362＜0.001

2.4 兩組患者的不良反應比較

兩組不良反應發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者的不良反應比較

3 討論

DPN 是一種嚴重危害人類健康的疾病。在1 型和2 型糖尿病中，DPN 的發(fā)病率都較高，男性和女性的發(fā)病率相當。DPN 可侵犯感覺神經、運動神經和自主神經[5]，引起運動和感覺功能障礙。患者的主要癥狀是四肢遠端和軀干局部出現麻木、疼痛和異樣的感覺，并有類似于“襪子”或“手套”的感覺，嚴重時還會出現肌肉萎縮。其中50%～75%的非創(chuàng)傷性截肢是由DPN 所致，其發(fā)病5～10 年間，病死率高達25%～50%，而DPN 所致的5～8 年病死率高達29%～44%，嚴重影響了患者的身心健康和生活質量。糖尿病的神經系統(tǒng)損傷中，以感覺障礙為主要表現的是糖尿病的多發(fā)性周圍神經病，其病理變化包括神經遠端變性、纖維丟失、階段性脫髓鞘及髓鞘化，因此被稱為遠端軸突疾病[6]。目前，糖尿病的發(fā)病機理仍不十分明確，多項研究將其歸結為慢性高血糖所致的代謝紊亂、微循環(huán)功能障礙及自身免疫功能障礙。目前普遍認為，長期高血糖會造成脂質代謝異常，造成血管內膜增生、毛細血管基底膜增厚、血管及內皮細胞水腫、糖蛋白沉積、管壁變窄、微循環(huán)受阻等，造成腦缺血、低氧、氧化應激、過度產生自由基及終末糖基化產物（advanced glycation end products, AGEs），而AGEs 的過度積累又會加劇氧化應激，從而形成一個惡性循環(huán)，最終導致DPN。

DPN 其發(fā)病機制尚不明確，胰激肽原酶是一種蛋白水解酶，在進入人體內進行分解后[7]，能夠促進DPN 患者的血管擴張，增加組織血流量，降低血液黏稠度，從而改善細胞長期缺血缺氧狀態(tài)，改善神經營養(yǎng)、促進受損神經修復。胰激肽原酶中的有效成分能夠與血管產生相互作用，促進激肽原降解，激肽系統(tǒng)被有效激活，產生更多的激肽，然后人體血管在激肽的作用下，會出現血管擴張、血流量增加、血管通透性提高等癥狀，從而改善血液循環(huán)系統(tǒng)。與此同時，在糖尿病患者使用胰激肽原酶進行糖尿病治療的過程中，血管中所形成的血栓可通過緩激肽、組胺多肽的共同作用，形成負反饋，之后，人體血管內皮細胞可生成前列環(huán)素（prostaglandin-I-2, PGI2），對血管中血小板聚集效應起到了良好的干預作用，最終導致血栓消失[8]。此外，此藥物的有效成分可在人體中生成纖溶酶，能夠有效降低患者血液中的纖維蛋白量，從而規(guī)避血栓形成風險。除此之外，對于糖尿病患者來說，使用胰激肽原酶可以降低腎臟血管阻力，同時還可以改善外周血液狀況，降低血液黏稠度，減少心肌的耗氧量，緩解缺氧和心肌細胞的損傷，從而提高自己的心臟收縮能力，讓心功能逐漸恢復。但單獨使用胰激肽原酶效果并不理想，需與其他藥物聯合使用才能提高療效。

糖尿?。╠iabetes mellitus, DM）患者體內的多羥基葡萄糖在醛糖還原酶催化下轉變?yōu)樯嚼娲糩9]，導致體內山梨醇含量增加，從而引起氧化應激。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，能夠抑制與神經損傷密切相關的多元醇代謝通路。醛糖還原酶（aldose reductase, ARG）抑制劑是一種理想的治療藥物，不僅可以改善患者的神經傳導速率，改善患者的感覺及運動能力，還可以改善患者的麻木、疼痛等癥狀。此外，還能有效控制高血糖，對糖尿病有很好的治療作用。服用藥物后，血藥濃度在1 h 內就會達到高峰，在24 h 內就會排出，主要集中在消化道、肝臟和腎臟等部位。藥理研究顯示，依帕司他能明顯提高坐骨神經內的髓鞘厚度和髓神經纖維的致密程度[10]，同時還能提高軸突的直徑和直徑，明顯改善坐骨神經形態(tài)。同時，它還可以通過非競爭性、可逆性地抑制醛糖還原酶的活性，干擾醛糖還原酶的代謝途徑，從而降低山梨醇的形成、積累。臨床應用證明依帕司他和胰激肽原酶對2 型尿病周圍神經病變有良好的治療效果，對緩解2 型糖尿病周圍神經病變的氧化應激、改善神經功能有一定的作用。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，可以抑制體內的醛糖還原酶的釋放，從而降低體內葡萄糖轉化為山梨醇的速度。前期研究發(fā)現，依帕司他和胰激肽原酶可以相互補充，更好地改善神經傳導速度，提高患者的神經功能，從而達到更好的治療效果。因此，臨床可以根據需要及時應用此種治療方法，以提升臨床效果[11]。

研究結果表明，觀察組總有效率高于對照組，神經功能評分低于對照組，神經傳導速度指標優(yōu)于對照組（P＜0.05）。兩組不良反應發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。可見，在2 型糖尿病周圍神經病變患者的治療中，單用胰激肽原酶效果并不顯著，因此可以聯用依帕司他進行治療，此種用藥方法能顯著提升臨床療效。這主要是因為：兩種藥物聯用后可以形成優(yōu)勢互補，從而提升整體效果，并改善觀察組神經傳導速度，繼而確?；颊哒w狀況的改善。

綜上所述，依帕司他聯合胰激肽原酶效果顯著，可改善患者神經功能，改善神經傳導速度，且不良反應較少，值得推廣。