推動(dòng)我國兒童肝移植全面高質(zhì)量發(fā)展

楊洋，高偉（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心兒童器官移植科，天津 300192）

我國肝移植事業(yè)在一代又一代醫(yī)學(xué)前輩鍥而不舍的努力下，于20 世紀(jì)90 年代末取得重大突破，在隨后的20 多年中得到蓬勃發(fā)展［1-2］。在完成早期的學(xué)習(xí)曲線和經(jīng)驗(yàn)累積后，我國部分肝移植中心開始涉足更為復(fù)雜的兒童肝移植領(lǐng)域，但是由于多種原因，早期兒童肝移植發(fā)展較為緩慢，直到近10 年才出現(xiàn)“井噴式”爆發(fā)［2］。兒童肝移植效果也得到顯著改善，5 年生存率提高至83.6%［3］，在大型兒童肝移植中心甚至可超過90%［4］，達(dá)到國際先進(jìn)水平［5-6］。手術(shù)數(shù)量的增加和手術(shù)質(zhì)量的改善，為我國兒童肝移植臨床基礎(chǔ)研究走向世界前列奠定了基礎(chǔ)，但與發(fā)達(dá)國家相比，我們?cè)诙鄬W(xué)科合作、術(shù)后長期隨訪管理以及臨床科研數(shù)據(jù)庫建設(shè)等方面仍有不同程度的差距，需要逐步積累經(jīng)驗(yàn)。

1 兒童肝移植特點(diǎn)

對(duì)于肝移植來說，兒童并不是縮小版的成人。兒童肝移植與成人肝移植的相關(guān)疾病譜有較大差異，且更為多樣。占比最大的為膽汁淤積性疾病，以膽道閉鎖為主要代表，早期可達(dá)國內(nèi)兒童肝移植總數(shù)的75%以上［7-9］。其次為遺傳代謝性疾病，此類疾病為罕見性疾病，但種類較多，總體發(fā)病率可達(dá)1/100，因此絕對(duì)數(shù)量并不少，隨著治療觀念的轉(zhuǎn)變，此類疾病在兒童肝移植中的比例逐步提高［10-11］。此外還包括各種原因?qū)е碌募毙愿喂δ芩ソ咭约案闻K腫瘤等，比例較低。如前所述，兒童肝移植群體以膽道閉鎖為主，葛西手術(shù)的開展在一定程度上延緩了病情進(jìn)展，部分效果良好的患兒可長期依靠自體肝生存，但大部分患兒仍需要接受肝移植。目前對(duì)于葛西手術(shù)的必要性有不同見解，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)的膽道閉鎖患兒應(yīng)先行葛西手術(shù)治療。

由于兒童自身特點(diǎn)及原發(fā)病的特殊性，其肝移植術(shù)式較成人更為多樣化，根據(jù)供肝來源可分為活體、尸體、多米諾肝移植，根據(jù)供肝類型可分為全肝、部分供肝肝移植，對(duì)于遺傳代謝性疾病還可選擇輔助、交叉輔助肝移植等［12］。目前，我國兒童肝移植仍以活體為主，為緩解供肝短缺的問題，筆者認(rèn)為一方面應(yīng)鼓勵(lì)兒童逝世后器官捐獻(xiàn)的開展，另一方面應(yīng)增加劈離式肝移植的數(shù)量，對(duì)于符合條件的成人供肝或體重大于15 kg 的兒童供肝，在技術(shù)條件允許的情況下應(yīng)盡可能予以劈離。此外，隨著遺傳代謝性疾病患兒行肝移植的比例增加，可適當(dāng)增加多米諾及輔助性肝移植的數(shù)量。

在手術(shù)技巧上，兒童肝移植相對(duì)成人則更為復(fù)雜，對(duì)于供受者血管、膽道解剖、修整及吻合需要更加精細(xì)，以減少外科并發(fā)癥。由于供受者往往存在血管口徑不匹配，需要根據(jù)不同情況采用不同的血管成型方式。兒童受者腹腔容積有限，減體積肝移植較成人更為多見。膽道重建絕大多數(shù)為膽腸吻合，只有膽道正常的患兒，在口徑合適的情況下選擇端端吻合。

在術(shù)后恢復(fù)及隨訪過程中，兒童較成人亦有較大不同。首先，兒童受者由于身體機(jī)能發(fā)育不完善，抗打擊能力弱，調(diào)節(jié)能力差，因此病情進(jìn)展快，需要更加密切關(guān)注病情變化。其次，兒童與成人存在生理差異，免疫抑制劑的吸收、分布、代謝及排泄大不相同［13］，導(dǎo)致兒童受者術(shù)后更容易發(fā)生排斥反應(yīng)，因此需要更充分的免疫抑制。再次，由于兒童免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，免疫抑制狀態(tài)下更容易發(fā)生頻繁的EB 病毒感染及移植后淋巴增殖性疾?。╬osttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）等，但同時(shí)也對(duì)移植物有更好地相容性，更容易產(chǎn)生免疫耐受［14-15］。此外，兒童受者預(yù)計(jì)生存時(shí)間更久，意味著更長時(shí)間的免疫抑制暴露以及隨之而來的藥物不良反應(yīng)。

2 兒童肝移植相關(guān)技術(shù)革新

與傳統(tǒng)技術(shù)相比，兒童肝移植技術(shù)革新主要體現(xiàn)在微創(chuàng)技術(shù)以及顯微外科技術(shù)的應(yīng)用等方面。

在活體供肝切取上，傳統(tǒng)開腹手術(shù)存在創(chuàng)傷大、手術(shù)切口不美觀的缺點(diǎn)。隨著微創(chuàng)理念的深入、腹腔鏡技術(shù)的成熟以及供者需求的增加，越來越多的兒童肝移植中心將腹腔鏡供肝切取作為一種有效的補(bǔ)充常規(guī)開展。研究表明，腹腔鏡活體左外葉供肝切取術(shù)可獲得與傳統(tǒng)開腹手術(shù)同等的安全性，其在減少術(shù)中出血、降低術(shù)后并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間等方面優(yōu)勢(shì)顯著［16-17］。但腹腔鏡手術(shù)技術(shù)相對(duì)更為復(fù)雜，視野相對(duì)局限，位置感差，對(duì)于解剖復(fù)雜的供者發(fā)生殘肝血管、膽道損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高，同時(shí)在處理一些突發(fā)緊急情況時(shí)也更為困難。在活體肝移植術(shù)中，保證供者的安全永遠(yuǎn)是第一位的，對(duì)于腹腔鏡活體供者的選擇應(yīng)制定嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，并由經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生完成手術(shù)。近年來，隨著達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)的興起，包括筆者所在的兒童肝移植中心開始嘗試機(jī)器人活體供肝切取術(shù)［18-19］，其除了具備傳統(tǒng)腹腔鏡的優(yōu)點(diǎn)外，同時(shí)提供更高倍率和穩(wěn)定三維影像，通過震顫過濾和動(dòng)作縮放提高手的穩(wěn)定性和靈活性，但目前昂貴的使用及維護(hù)費(fèi)用、較長的操作時(shí)間以及移植物溫缺血時(shí)間，是限制其在肝移植領(lǐng)域廣泛開展的主要原因。目前，有少量研究報(bào)道了全腹腔鏡及機(jī)器人輔助在成人活體肝移植受者手術(shù)中的應(yīng)用［20-21］，兒童受者尚無此類報(bào)道。因此，在平衡患者收益與風(fēng)險(xiǎn)的情況下，對(duì)受者行全腹腔鏡及機(jī)器人輔助肝移植仍存在較大爭(zhēng)議。

顯微外科技術(shù)很早便應(yīng)用于兒童肝移植肝動(dòng)脈的重建，顯著降低了肝動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率［22］。以筆者所在中心的經(jīng)驗(yàn)來看，在兒童肝移植中，供受者動(dòng)脈較纖細(xì)，且口徑不匹配的情況較為常見，裸眼或手術(shù)放大鏡吻合難度大，出血、血栓等并發(fā)癥發(fā)生率高，手術(shù)顯微鏡吻合視野清晰，吻合確切，可顯著降低動(dòng)脈并發(fā)癥。顯微外科技術(shù)在兒童肝移植膽管重建中的應(yīng)用尚不具備普遍性，其優(yōu)勢(shì)是吻合確切，尤其是在面對(duì)口徑細(xì)小的膽管，可有效降低術(shù)后膽道并發(fā)癥的發(fā)生率［23］。

3 多學(xué)科合作管理

兒童肝移植圍術(shù)期管理是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，不僅包括術(shù)前嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u(píng)估、感染的防治、營養(yǎng)的管理，術(shù)中麻醉管理和護(hù)理、不同術(shù)式的選擇，以及術(shù)后早期重癥管理、免疫抑制方案、移植肝功能監(jiān)測(cè)、并發(fā)癥防治等等。與成人肝移植相比，兒童肝移植圍術(shù)期管理更為精細(xì)復(fù)雜，涉及移植外科、兒科、麻醉科、營養(yǎng)科、放射科、超聲科、重癥監(jiān)護(hù)和護(hù)理科等多個(gè)學(xué)科，多學(xué)科聯(lián)合的規(guī)范化的管理減少術(shù)后并發(fā)癥是提高患兒和移植肝圍術(shù)期存活率、提升患兒短期及長期生活質(zhì)量的重要因素［24］。

兒童肝移植術(shù)前應(yīng)聯(lián)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)仔細(xì)評(píng)估，嚴(yán)格把握肝移植適應(yīng)證，選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，以降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后并發(fā)癥。對(duì)于合并肺炎、膽管炎、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎等感染者，應(yīng)聯(lián)合兒科、重癥監(jiān)護(hù)室、麻醉科等相關(guān)科室制定合適的抗感染方案及評(píng)估麻醉風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于合并營養(yǎng)不良的患兒，應(yīng)聯(lián)合營養(yǎng)科制定營養(yǎng)加強(qiáng)方案，改善營養(yǎng)狀態(tài)。對(duì)于合并心臟、腎臟等器質(zhì)性病變者，應(yīng)協(xié)同心外科、泌尿外科制定適宜的診療方案。對(duì)于遺傳代謝性肝病患兒，在移植醫(yī)院就診前多經(jīng)過長期的專科治療，與相關(guān)?？茀f(xié)作治療對(duì)維持患兒術(shù)前病情意義重大。

兒童肝移植術(shù)中病肝切除需要反復(fù)搬動(dòng)肝臟，新肝植入前后涉及到門靜脈、下腔靜脈血流的阻斷與開放，外科醫(yī)生應(yīng)與麻醉醫(yī)生做好充分的溝通交流，盡可能維持患兒生命體征平穩(wěn)。

兒童肝移植術(shù)后早期需要重癥監(jiān)護(hù)及支持治療，待病情平穩(wěn)后才能轉(zhuǎn)入普通病房，期間移植外科醫(yī)生與重癥監(jiān)護(hù)室醫(yī)生之間應(yīng)密切配合，對(duì)于可能存在的問題做到盡早預(yù)防及治療。兒童肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥包括血管并發(fā)癥、膽道并發(fā)癥、排斥反應(yīng)、感染等。超聲檢查是監(jiān)測(cè)術(shù)后移植肝血流及膽道情況的有效手段，與超聲醫(yī)生密切合作十分重要，特別是在面對(duì)需要緊急處理的情況時(shí)，如肝動(dòng)脈、門靜脈血栓以及急性流出道及膽道梗阻等。兒童肝移植術(shù)后導(dǎo)致肝功能異常的原因很多，而肝穿活檢在其診斷過程中具有不可替代的作用，強(qiáng)大的病理支持，對(duì)改善兒童肝移植預(yù)后至關(guān)重要。此外，對(duì)于兒童肝移植術(shù)后感染、PTLD 的治療應(yīng)有兒科、血液科、感染科的醫(yī)生參與，血管膽管并發(fā)癥的治療需要放射介入醫(yī)生的主導(dǎo)，而生長發(fā)育、疫苗接種及營養(yǎng)等問題亦均應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的介入下進(jìn)行。

4 長期管理及隨訪

隨著國內(nèi)兒童肝移植快速進(jìn)步，不僅在手術(shù)數(shù)量上實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展，短期內(nèi)療效也達(dá)到國際先進(jìn)水平，但與發(fā)達(dá)國家相比，尚存在起步晚、累積時(shí)間較短的不足，在長期管理及隨訪方面經(jīng)驗(yàn)欠缺［5］。

兒童肝移植術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要包括移植肝纖維化、慢性排斥反應(yīng)及免疫抑制劑不良反應(yīng)，如代謝綜合征、腎毒性、新生腫瘤等［25-26］。隨著時(shí)間推移，我們已經(jīng)或即將面臨上述問題。加強(qiáng)與國外兒童肝移植中心交流學(xué)習(xí)，借鑒其成熟的管理經(jīng)驗(yàn)，有助于提高患者長期生存率。

規(guī)律的定期隨訪與肝移植患兒及移植物的長期生存率密切相關(guān)。目前，國內(nèi)醫(yī)療資源分布極不均衡，肝移植特別是兒童肝移植中心，多分布在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的少數(shù)幾個(gè)地區(qū)，而肝移植患兒多數(shù)來自經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件和水平往往不能滿足隨訪和就醫(yī)的需求，這不僅加大了隨訪的難度和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成家庭貧困的患兒不能按時(shí)隨訪，同時(shí)也延誤了病情的診治。隨著兒童肝移植在全國逐步推廣、基層醫(yī)療水平的提高以及互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院建設(shè)的推進(jìn)，“云隨訪”將為肝移植患兒提供快捷便利的隨訪服務(wù)，對(duì)提高長期生存率具有重要作用。

此外，隨著肝移植患兒成長，如長期脫離正常的學(xué)習(xí)和社交，青春期易出現(xiàn)叛逆、自卑等社會(huì)及心理健康問題，長期隨訪應(yīng)重視宣教及正確引導(dǎo)，加強(qiáng)心理疏導(dǎo)，使患兒形成良性認(rèn)知。此期間服藥依從性管理也應(yīng)逐步由監(jiān)護(hù)人向患兒本人轉(zhuǎn)換，以降低不規(guī)律服藥甚至自行停藥的風(fēng)險(xiǎn)。

5 臨床診療規(guī)范建立

建立臨床診療規(guī)范有助于促進(jìn)兒童肝移植規(guī)范化的診斷與治療，中國兒童肝移植臨床診療指南（2015 版）［27］以及中國兒童肝移植操作規(guī)范（2019 版）［28］等標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布從總體原則上對(duì)我國兒童肝移植的診治方案提出了統(tǒng)一規(guī)范，但不同移植中心在具體的診治細(xì)節(jié)方面仍存在或多或少的差異，這可能導(dǎo)致預(yù)后良莠不齊。筆者認(rèn)為，加強(qiáng)不同中心的經(jīng)驗(yàn)交流，以客觀數(shù)據(jù)為依據(jù)，根據(jù)各中心實(shí)際情況制定詳細(xì)的診療規(guī)范，對(duì)促進(jìn)我國兒童肝移植整體質(zhì)量的提升意義重大。

6 臨床科研數(shù)據(jù)庫建設(shè)

目前，中國肝移植注冊(cè)（China Liver Transplant Registry，CLTR）為我國國家肝移植注冊(cè)系統(tǒng)，是僅次于美國移植受者科學(xué)注冊(cè)和歐洲肝移植注冊(cè)的世界第三大肝移植數(shù)據(jù)庫［29］，為記錄分享我國肝移植成長歷程、總結(jié)分析經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)、認(rèn)識(shí)不足及促進(jìn)持續(xù)發(fā)展提供了理論依據(jù)。但與發(fā)達(dá)國家相比，我國肝移植數(shù)據(jù)庫還存在數(shù)量少、分類少等不足，尚缺乏專業(yè)的兒童肝移植數(shù)據(jù)庫，而北美地區(qū)早在1995 年便成立了由38 個(gè)兒童移植中心組成的兒童肝移植研究合作網(wǎng)絡(luò)，是目前全球最大的兒童肝移植數(shù)據(jù)庫。目前，我國兒童肝移植較多，建立專業(yè)兒童肝移植數(shù)據(jù)庫尤為必要。

對(duì)于較大的兒童肝移植中心來說，建立本中心的臨床數(shù)據(jù)庫意義重大。翔實(shí)記錄患兒術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后隨訪相關(guān)數(shù)據(jù)，一方面為回顧患兒既往病史提供了便利，有助于病情分析及診治。另一方面大量數(shù)據(jù)的匯總為臨床科研提供了基礎(chǔ)，通過數(shù)據(jù)分析提高科研產(chǎn)出，同時(shí)總結(jié)既往經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，指導(dǎo)進(jìn)一步臨床工作。根據(jù)本中心的經(jīng)驗(yàn)，臨床數(shù)據(jù)庫建設(shè)是一個(gè)漫長、繁瑣的過程，涉及到大量數(shù)據(jù)的收集、錄入、校對(duì)等，必須由專人維護(hù)，做到標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、真實(shí)有效。

7 展 望

我國兒童肝移植已跨越快速發(fā)展期，總體進(jìn)入平穩(wěn)發(fā)展階段，隨著外科技術(shù)的成熟及初步經(jīng)驗(yàn)的累積，圍術(shù)期及術(shù)后早期生存率已達(dá)到國際先進(jìn)水平，這使得我國兒童肝移植有望在臨床和科研領(lǐng)域均走在世界的前列。但總體而言，我們?cè)谶h(yuǎn)期管理及隨訪方面仍經(jīng)驗(yàn)不足，在控制并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)技術(shù)革新及科研產(chǎn)出等方面仍有差距。借鑒國外經(jīng)驗(yàn)應(yīng)對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，加強(qiáng)多學(xué)科合作降低圍術(shù)期病死率、推進(jìn)技術(shù)革新降低外科并發(fā)癥、完善臨床數(shù)據(jù)庫建設(shè)提高科研產(chǎn)出，與時(shí)俱進(jìn)，深入探索，將是下一階段我國兒童肝移植高質(zhì)量發(fā)展的方向。