PET/CT在分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

溫曉霞 趙德善

山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，太原 030001

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的一種惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%，近年來其發(fā)病率迅速上升[1]。在所有甲狀腺癌中，DTC的占比最高，可達(dá)90%，其治療方法多以外科手術(shù)為主，輔以甲狀腺激素抑制治療和131I 治療，某些情況下還可行局部放療或靶向治療。經(jīng)過治療后大多數(shù)DTC 患者預(yù)后良好，但仍有部分患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，其中約1/3的患者病灶攝取碘的能力逐漸降低甚至喪失[2]，導(dǎo)致131I 全身顯像對其的診斷靈敏度降低，出現(xiàn)顯像結(jié)果陰性的情況，這使得此類患者的常規(guī)后續(xù)管理面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。近年來PET/CT在臨床中不斷普及，其在DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移患者的診斷和治療中具有很好的臨床實用價值，筆者對其綜述如下。

1 18F-FDG PET/CT

18F-FDG 是臨床上最常用的正電子顯像劑，它是葡萄糖的結(jié)構(gòu)類似物，可以通過細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）進(jìn)入細(xì)胞。有研究結(jié)果顯示，葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）在甲狀腺癌細(xì)胞中呈高表達(dá)[3]，這使得18F-FDG PET/CT在甲狀腺癌中的應(yīng)用受到學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

1.1 在DTC 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的診斷價值

在2015年的美國甲狀腺協(xié)會指南中，不建議DTC患者在術(shù)前常規(guī)、術(shù)后常規(guī)及131I治療前評估中行18F-FDG PET/CT顯像，但強烈推薦當(dāng)DTC患者隨訪中出現(xiàn)血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平升高（>10 ng/m l）且131I 全身顯像陰性時，將18F-FDG PET/CT 顯像用于協(xié)助尋找和定位病灶[1]。Boktor 等[4]在67例血清刺激性Tg 水平升高（≥1 pmol/L，1 pmol/L=1 ng/m l）且131I 全身顯像陰性的DTC患者中行18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示其檢測DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率分別為96.5%、94.5%和95.5%，并且隨著刺激性Tg 水平的升高，18F-FDG PET/CT顯像的真陽性率升高，在刺激性Tg 水平>10 pmol/L、5～10 pmol/L 和<5 pmol/L 的3組患者中，18F-FDG PET/CT顯像的真陽性率分別為92.9%、7.1%和0%。A lbano等[5]發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT 顯像陽性組比陰性組的Tg 倍增時間更短（1.4年對4.4年），且其診斷DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的陽性率為83%。此外，對于Tg 水平無法測出、甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）持續(xù)處于高水平且131I 全身顯像陰性的DTC 患者，因其血清Tg 水平不能可靠地被測定，導(dǎo)致無法準(zhǔn)確評估患者的疾病狀態(tài)，此時18F-FDG PET/CT 對定位DTC的復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的作用至關(guān)重要。一項研究結(jié)果顯示，在49例甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）水平升高且131I 全身顯像陰性的DTC患者中，18F-FDG PET/CT檢測DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為93.33%和70.59%[6]。綜上，18F-FDG PET/CT在診斷131I 全身顯像陰性且Tg 或甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）水平升高的DTC患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中具有很好的臨床應(yīng)用價值。

1.2 在DTC 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的治療指導(dǎo)價值

在Tg 水平可測且131I 全身顯像陰性、隨訪期間沒有發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)性病變的患者中，經(jīng)驗性131I 治療可以更好地定位及治療疾病，但是為了防止在部分對碘無反應(yīng)的患者中進(jìn)行不適當(dāng)?shù)?31I 治療，有必要準(zhǔn)確選擇需要進(jìn)一步行經(jīng)驗性131I 治療的患者，在此過程中，18F-FDG PET/CT可能發(fā)揮重要作用。Leboulleux 等[7]比較了18F-FDG PET/CT 顯像與經(jīng)驗性131I 治療后131I 全身顯像對于DTC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的檢測效能，結(jié)果顯示前者檢測病灶的靈敏度高于后者（88%對16%）。這一結(jié)果并不令人意外，因為部分DTC 復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的分化程度較低，對131I 的攝取能力較差，但是其攝取18F-FDG 的程度較高，因此18F-FDG PET/CT顯像陽性患者可能不適合進(jìn)行131I 治療，此時必須考慮其他替代治療方法。有研究者根據(jù)18F-FDG PET/CT顯像結(jié)果，對顯像陽性DTC患者的復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶行局部手術(shù)或放療，結(jié)果顯示約50%的患者在隨訪時無疾病存在[8]。綜上，經(jīng)驗性131I 治療適用于18F-FDG PET/CT顯像陰性的患者，應(yīng)避免在18F-FDG PET/CT顯像陽性的患者中應(yīng)用。不過，應(yīng)該注意的是，18F-FDG 的攝取不具有特異性，其假陽性率可達(dá)39%[1]，因此在手術(shù)前應(yīng)該行細(xì)針穿刺活體組織檢查以確定病灶類型。

2 124 I PET/CT

目前，124IPET/CT主要用于評估DTC 病灶的吸收劑量，從而優(yōu)化治療的給藥劑量，避免對骨髓和肺等敏感器官造成損害。在臨床實踐中，通過連續(xù)124IPET/CT掃描獲得病灶的放射性攝取時間分布曲線，并描繪出病灶的容積大小，可以預(yù)測病灶單位容積給予的131I 劑量[9]。同時，研究者們對于124IPET/CT在評估DTC患者接受131I 治療的劑量-反應(yīng)的關(guān)系中的價值進(jìn)行了深入研究。W ierts 等[10]在47例被給予固定131I 治療劑量的DTC患者中發(fā)現(xiàn)，完全反應(yīng)病灶的吸收劑量明顯高于不完全反應(yīng)病灶，對于>0.15m l的病灶，轉(zhuǎn)移灶的最佳吸收劑量閾值為40Gy，甲狀腺殘余灶為90Gy。Plyku 等[11]采用124IPET/CT 對4例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DTC患者（總計19處病灶）進(jìn)行131I治療劑量學(xué)的評估，結(jié)果顯示82%（9/11）的完全緩解或部分緩解病灶的吸收劑量、生物有效劑量和等效均勻劑量均>75Gy，且其值越高，131I治療產(chǎn)生治療反應(yīng)的可能性就越大；而穩(wěn)定和進(jìn)展性病灶的上述各值均<75Gy。

另外，124IPET/CT具有更好的空間分辨率和診斷靈敏度[12]，其對DTC病灶的檢測靈敏度為94.2%，特異度為49.0%，可以檢測出診斷性131I全身顯像漏診的病灶，還可以更好地檢測出治療后131I全身顯像未顯示的侵襲性較弱及無播散性的肺轉(zhuǎn)移病灶[13]。此外，124IPET/CT在給藥后不同時間點顯像時的病灶檢出率不同。Wu 等[14]的研究結(jié)果顯示，124IPET/CT雙時相顯像（48 h+72 h 或48 h+96 h）對于DTC局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的檢出率更高，分別為94%和97%；而對于單時相顯像，48 h 顯像的病變檢出率最高，當(dāng)48 h 顯像結(jié)果示ROI 完全為陰性，特別是肺部顯像為陰性時，應(yīng)考慮行72 h 或96 h 顯像。但是，由于124I 的生產(chǎn)過程復(fù)雜、價格昂貴，目前主要是作為一種研究工具來使用，尚沒有廣泛應(yīng)用于臨床。

3 18F-四 氟 硼 酸 鹽（18F-tetrafluoroborate，18F-TFB）PET/CT

18F-TFB是碘化物類似物，在生理條件下具有良好的穩(wěn)定性和低毒性，注射后，其在甲狀腺中特異性聚集，且具有較高的甲狀腺/血液比值，近年來被用作鈉碘轉(zhuǎn)運體（NIS）成像的PET 顯像劑[15-16]。18F-TFB的初步臨床試驗已經(jīng)在健康人群[17]和甲狀腺癌患者[16,18-19]中開展。Samnick等[18]比較了18F-TFB PET/CT與124IPET/CT在DTC 及其復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的診斷價值，結(jié)果顯示在9例患者中，2種顯像方法對病灶診斷的總體一致性為91%，但是124IPET/CT 更易顯示殘余甲狀腺組織，而18F-TFB PET/CT在復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中具有更高的攝取，在2例124IPET/CT顯像陰性的患者中，18F-TFB PET/CT顯示其存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。出現(xiàn)這種差異的原因：一是18F-TFB在甲狀腺癌患者中的生物分布與99TcmO4?相似，其在甲狀腺細(xì)胞中不發(fā)生有機(jī)化，可能會檢測到失去轉(zhuǎn)運及聚集碘能力的病變組織；二是2種顯像的圖像采集時間不同。Dittmann 等[19]比較了25例復(fù)發(fā)性DTC 患者18F-TFB PET/CT顯像和診斷性131I 全身顯像的情況，結(jié)果顯示前者可以發(fā)現(xiàn)更多的局部復(fù)發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，且診斷準(zhǔn)確率更高。針對診斷性131I 顯像陰性的復(fù)發(fā)性DTC病灶，18F-FDG PET/CT顯像陽性僅能說明其腫瘤細(xì)胞存在去分化，但不能評估病灶的去分化程度，聯(lián)合應(yīng)用18F-TFB PET/CT 與18F-FDG PET/CT顯像對于病灶是否完全去分化的診斷具有較高的價值[19]。在Dittmann 等[19]的研究中，有6例患者的頸部淋巴結(jié)出現(xiàn)18F-FDG 異常攝取，診斷性131I 全身顯像為陰性，但18F-TFB PET/CT顯像為陽性，這提示病灶為部分去分化；另有2例患者18F-FDG PET/CT 顯像為陽性，但診斷性131I 全身顯像和18F-TFB PET/CT顯像均為陰性，這提示病灶為完全去分化。綜上，18F-TFB具有合成方法簡單、穩(wěn)定性高、毒性低等潛在的優(yōu)勢，有望成為診斷DTC 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的有用工具。

4 68Ga-或18F-前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membraneantigen，PSMA）PET/CT

PSMA 是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白受體，可在正常前列腺組織中表達(dá)，但在前列腺癌細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜中呈過度表達(dá)，與前列腺癌不同的是，PSMA 在DTC細(xì)胞上未見表達(dá)，而主要在DTC尤其是碘難治性及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DTC患者的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中過度表達(dá)[20-21]。Sollini等[22]采用免疫染色技術(shù)研究了59例DTC患者的微血管中PSMA 的表達(dá)情況，結(jié)果顯示其中80%的患者微血管中PSMA 的表達(dá)為陽性，且PSMA 高表達(dá)的患者占71%。目前眾多研究結(jié)果顯示，PSMA 的潛在用途是可以作為DTC患者尤其是不攝取131I 的DTC患者的PET/CT 顯像劑[23-26]，同時其可篩選出可行放射性核素靶向治療的患者[27]。Santhanam 等[23]發(fā)現(xiàn)，2-（3-（1-羧基-5-（（6-18F-吡啶-3-羰基）-氨基）-戊基）-脲基）-戊二酸（18F-DCFPyL）可以通過檢測腫瘤內(nèi)新生血管的生成來定位碘難治性DTC的轉(zhuǎn)移灶。一項研究對比了131I 全身顯像與68Ga-PSMA-11 PET/CT顯像對于10例DTC患者中轉(zhuǎn)移灶的顯示情況，結(jié)果顯示前者僅發(fā)現(xiàn)了55個轉(zhuǎn)移灶，而后者發(fā)現(xiàn)了64 個轉(zhuǎn)移灶，這表明68Ga-PSMA-11 PET/CT可以更好地識別碘難治性DTC轉(zhuǎn)移灶[24]。Verma等[25]的研究結(jié)果顯示，68Ga-PSMA-HBED-CC（HBED-CC為N,N'-雙[2-羥基-5-（羧基乙基）芐基]乙二胺-N,N'-二乙酸）PET/CT可以顯示64.28%（9/14）的DTC轉(zhuǎn)移灶，且病變位于骨骼和肺部，而18F-FDG PET/CT 可以顯示78.57%（11/14）的轉(zhuǎn)移灶。Lawhn-Heath 等[26]同樣發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET比68Ga-PSMA-11 PET具有更高的病灶檢出率（93.8%對53.1%），這可能是由于新生血管的形成只是腫瘤細(xì)胞生成、增殖的一個階段，并非所有的腫瘤都停留或處于這一階段，因此，較少或無新生血管形成的病灶不易被檢出。de Vries 等[27]對5例碘難治性DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT顯像，從中篩選出2例患者接受了177Lu-PSMA-617放射性配體治療，盡管在后續(xù)的隨訪中發(fā)現(xiàn)1例患者的治療效果不佳、病情進(jìn)展，另1例患者表現(xiàn)出輕微的、暫時的對治療的應(yīng)答反應(yīng)，后期病情出現(xiàn)反復(fù)，但該研究結(jié)果仍表明68Ga-PSMA PET/CT在指導(dǎo)放射性核素靶向治療中具有一定的潛力。綜上，對于68Ga-或18F-PSMA PET/CT 在甲狀腺癌中的應(yīng)用目前僅限于小樣本量的研究，大規(guī)模的前瞻性研究仍然缺乏，因此，其尚不能常規(guī)應(yīng)用于非前列腺腫瘤。

5 68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸環(huán)肽二聚體[1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N,N'-tetraacetic acid- （arginine-glycine-aspartate ）2，68Ga-DOTA-RGD2]PET/CT

整合素是一類普遍存在于細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白細(xì)胞黏附分子，參與細(xì)胞-細(xì)胞以及細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)的黏附，可分為識別精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycineaspartate，RGD）的受體肽基序、膠原蛋白受體、層黏連蛋白受體和白細(xì)胞特異性整合素[28]。RGD 對甲狀腺癌和其他腫瘤脈管系統(tǒng)及腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的整合素αvβ3具有較高的親和力和特異性，是一種很好的新生血管生成生物標(biāo)志物[29]。Parihar 等[30]發(fā)現(xiàn)，68Ga-DOTA-RGD2PET/CT與18F-FDG PET/CT對碘難治性DTC病灶的檢測靈敏度相當(dāng)，均為82.3%，且均隨著刺激性Tg 水平的升高而提高，但是前者的特異度（100%）高于后者（50%），對于頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的探測效率亦高于后者。68Ga-DOTA-RGD2PET/CT不僅可以檢測出碘難治性DTC 患者的結(jié)構(gòu)性病變，還可以篩選出可行基于RGD治療的患者，以對其施行177Lu 標(biāo)記的RGD 以及各種化療藥物結(jié)合RGD等靶向治療[31]。目前，68Ga-DOTA-RGD2PET/CT 在DTC中的研究極少，且仍處于臨床前研究階段，但其為碘難治性DTC患者提供了一種可供選擇的治療方案，未來應(yīng)對其進(jìn)行更深入地研究。

6 68Ga-成纖維細(xì)胞活化蛋白抑制劑（fibroblast activation protein inhibitor，F(xiàn)API）PET/CT

在腫瘤微環(huán)境中，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞參與了促進(jìn)腫瘤生長和入侵、上調(diào)血管生成、動員促腫瘤細(xì)胞和促免疫抑制的生長因子的生成等過程，而超過90%的人類惡性腫瘤細(xì)胞中癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞過度表達(dá)成纖維細(xì)胞活化蛋白（fibroblastactivation protein，F(xiàn)AP），因此，F(xiàn)API 最初是作為抗癌藥物研發(fā)的，后來才應(yīng)用到腫瘤放射性核素靶向治療中[32]。68Ga-FAPI 作為一種新型的PET/CT顯像劑在惡性腫瘤中的應(yīng)用越來越多[33]。Chen 等[34]發(fā)現(xiàn)，68Ga-FAPI-04 PET/CT對于原發(fā)惡性腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、骨和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移灶的檢測靈敏度均高于18F-FDG PET/CT（98.2%對82.1%、86.4%對45.5%、83.8%對59.5%），并且前者具有較高的腫瘤/背景比值，因此更易檢測出病變。另有研究結(jié)果顯示，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞的存在會增加甲狀腺乳頭狀癌患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[35]。目前多項個案報道結(jié)果顯示，131I 全身顯像陰性的DTC 患者在68Ga-FAPIPET/CT 顯像中表現(xiàn)出高攝取[36-37]。FAP 除可作為影像診斷的靶點，還可以作為腫瘤治療的靶點。目前，已針對FAP為靶點設(shè)計出了靶向各種惡性腫瘤（如胰腺癌[38]、乳腺癌[32,39]、結(jié)腸癌[39]等）的治療方法，但在DTC中的研究較少。Ballal 等[40]研究了177Lu-DOTAGA.（SA.FAPi）2在15例碘難治性DTC 患者中的治療作用，結(jié)果顯示患者治療后Tg 水平下降，表明177Lu-DOTAGA.（SA.FAPi）2治療是安全且有效的，這為后續(xù)開展FAP 靶向治療積累了經(jīng)驗。綜上，68Ga-FAPI PET/CT是一種很有前途的顯像方法，其在DTC中的應(yīng)用還處于初步探索階段，大部分研究樣本量小或?qū)儆趥€案報道，但其在診斷和指導(dǎo)DTC 的FAP靶向放射性核素治療中仍具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

7 小結(jié)與展望

隨著PET/CT 的不斷發(fā)展及其在臨床上廣泛且深入的應(yīng)用研究的開展，其在DTC患者中的應(yīng)用前景越來越好。其中，18F-FDG PET/CT 顯像對于Tg 水平異常增高且131I 全身顯像陰性的DTC病灶的診斷、臨床分期及預(yù)后評估有很好的應(yīng)用價值，在臨床中的應(yīng)用最廣泛；124IPET/CT 在評估DTC病灶的吸收劑量方面具有獨特優(yōu)勢，但由于價格昂貴，在一定程度上限制了其應(yīng)用。新型放射性顯像劑，如18F-TFB、68Ga-或18F-PSMA、68Ga-RGD2、68Ga-FAPI 在DTC的臨床研究中同樣取得了不錯的效果。18F-TFB是碘化物類似物，作為新型PET顯像劑，近年來被應(yīng)用于鈉碘轉(zhuǎn)運體（NIS）顯像，有望取代124IPET/CT顯像；以PSMA、RGD、FAP為靶點的放射性核素腫瘤診療一體化方案逐漸在DTC患者中應(yīng)用，有望為DTC 尤其是碘難治性DTC 的治療提供新的策略。新型顯像劑PET/CT顯像在DTC中的研究目前多屬于小規(guī)模臨床試驗和個案報道，其臨床價值有待進(jìn)一步探索，今后還需要開展大樣本量臨床研究來探索新型分子探針和新型顯像技術(shù)在DTC 中的臨床應(yīng)用價值，以進(jìn)一步推動DTC精準(zhǔn)診療的實施。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明溫曉霞負(fù)責(zé)命題的提出與設(shè)計、文獻(xiàn)的檢索、綜述的撰寫；趙德善負(fù)責(zé)命題的提出、綜述的審閱和最終版本的修訂