妊娠期糖尿病孕婦幽門(mén)螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1表達(dá)及與糖脂代謝和妊娠結(jié)局的關(guān)系*

王國(guó)文,王文斌,高 林,張玉琴

1.武威市涼州醫(yī)院檢驗(yàn)科,甘肅武威 733000;2.武威市人民醫(yī)院病理科,甘肅武威 733000;3.武威市涼州醫(yī)院婦產(chǎn)科,甘肅武威 733000

妊娠期糖尿病(GDM)是由妊娠后母體糖代謝異常而首次發(fā)生的糖尿病,是妊娠期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一,臨床表現(xiàn)無(wú)明顯癥狀,容易漏診、延誤治療[1]。世界各國(guó)報(bào)道的GDM發(fā)生率為1%～14%,我國(guó)發(fā)生率為1%～5%,近年有明顯增高趨勢(shì)[2]。GDM易造成孕產(chǎn)婦感染、羊水過(guò)多、高血壓等,主要可引起胎兒胰島素分泌過(guò)多、巨大胎兒等一系列并發(fā)癥[3]。幽門(mén)螺桿菌(Hp)易定植于胃中,感染影響世界大約1/2的人口,且在發(fā)展中國(guó)家更為普遍。既往研究[4]報(bào)道,Hp感染與通過(guò)脂多糖激活的toll樣受體間接相關(guān),導(dǎo)致代謝變化和胰島素抵抗,最終引起GDM。幽門(mén)螺桿菌細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A-IgG抗體(Hp-CagA-IgG)檢測(cè)通常用于Hp感染的流行病學(xué)調(diào)查,相關(guān)研究[5]報(bào)道,自身免疫性糖尿病患者的Hp-CagA-IgG抗體陽(yáng)性率顯著增加。脂肪因子網(wǎng)膜素-1(Omentin-1)是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子,由內(nèi)臟脂肪組織分泌,相關(guān)研究[6]報(bào)道,血漿網(wǎng)膜素-1與糖尿病及其并發(fā)癥呈負(fù)相關(guān)。可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)與機(jī)體炎癥過(guò)程相關(guān),并可作為組織內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物,相關(guān)研究[7]報(bào)道,GDM孕婦血液中sVCAM-1顯著增加。本研究通過(guò)探討GDM孕婦Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1表達(dá)水平,并分析其與糖脂代謝和妊娠結(jié)局的關(guān)系,旨在為臨床診治Hp感染GDM患者提供更多循證支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年6月至12月在甘肅武威涼州醫(yī)院就診的孕婦作為研究對(duì)象,其中GDM孕婦118例為GDM組,平均年齡(30.67±3.65)歲(范圍25～39歲),孕前BMI(23.36±2.88)kg/m2(范圍18.5～29.1 kg/m2),孕周(26.03±1.37)周(范圍24～28周),孕次(1.96±0.68)次(范圍1～4次)。同期健康孕婦118例為對(duì)照組,平均年齡(30.49±3.96)歲(范圍25～40歲),孕前BMI(23.14±2.89)kg/m2(范圍18.5～29.5 kg/m2),孕周(25.99±1.36)周(范圍24～28周),孕次(1.93±0.75)次(范圍1～4次)。兩組孕婦以上基礎(chǔ)資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)GDM組孕婦均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]中GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn):妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)實(shí)驗(yàn),空腹、口服葡萄糖后1 h、2 h的血糖閾值分別為5.1、10.0、8.5 mmol/L,任何時(shí)間點(diǎn)血糖值≥上述標(biāo)準(zhǔn)即診斷為GDM;(2)均為單胎妊娠、且胎位正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)孕前就患有糖尿病、高血壓、脂質(zhì)紊亂、腎臟疾病和溶血性貧血、地中海貧血、血紅蛋白變異,或診斷不明確;(2)除GMD外還患有其他妊娠相關(guān)疾病者;(3)年齡>40歲,或年齡<25;(4)孕周<24 周,或>28 周;(5)雙胎或多胎妊娠者;(6)臨床資料不完整者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò),所有入組孕婦均自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2儀器與試劑 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1水平,檢測(cè)儀器為恩普生EMPSUN M201酶標(biāo)分析儀,檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自武漢益普生物科技有限公司。使用西門(mén)子ADVI-A1800全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑檢測(cè)總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG),羅氏E411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)空腹胰島素(FINS),計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR):HOMA-Ir=FPG×FINS/22.5。

1.3方法

1.3.1Hp的檢測(cè)[9]均用14C尿素呼吸試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)幽門(mén)螺桿菌,空白試驗(yàn)及第2次、第3次所采集的試管用同位素質(zhì)譜儀檢測(cè),超基準(zhǔn)值(DOB)>4.4為陽(yáng)性,DOB<3.6為陰性。

1.3.2血清標(biāo)本采集 所有孕婦入組后抽取空腹肘靜脈血,分離血清于-80 ℃保存,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1水平,使用全自動(dòng)生化分析儀和全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)糖脂代謝指標(biāo)。

1.3.3收集圍生期結(jié)局 記錄兩組孕婦早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、胎兒窘迫、巨大胎兒、轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)的發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1兩組Hp感染率的比較 GDM組孕婦Hp感染陽(yáng)性率為37.29%(44/118),明顯高于對(duì)照組的17.80%(21/118),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.232,P=0.001)。

2.2兩組血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1水平的比較 GDM組孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體、sVCAM-1水平高于對(duì)照組,血清Omentin-1水平低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。見(jiàn)表1。

表1 血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1水平的比較

2.3兩組糖脂代謝指標(biāo)的比較 GDM組孕婦FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C水平高于對(duì)照組,HDL-C水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 糖脂代謝指標(biāo)的比較

2.4GDM組血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1表達(dá)與糖脂代謝指標(biāo)的關(guān)系 Pearson相關(guān)性結(jié)果顯示,血清Hp CagA-IgG抗體與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)(r=0.508、0.535、0.528、0.490、0.519、0.487,均P<0.001),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.518,P<0.001);血清Omentin-1與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.552、-0.578、-0.574、-0.541、-0.560、-0.533,均P<0.001),與HDL-C呈正相關(guān)(r=0.567,P<0.001);血清sVCAM-1與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān)(r=0.513、0.548、0.542、0.505、0.524、0.498,均P<0.001),與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(r=-0.523,P<0.001)。

2.5兩組妊娠結(jié)局的比較 GDM組孕婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為50.00%(59/118),明顯高于對(duì)照組的14.41%(17/118),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=34.236,P<0.001)。且GDM組孕婦早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)發(fā)生率均高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.874、21.991,均P<0.001)。見(jiàn)表3。

表3 妊娠結(jié)局的比較[n(%)]

2.6不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立相關(guān)因素 根據(jù)GDM孕婦是否發(fā)生不良妊娠結(jié)局,采用多因素Logistic回歸分析其影響因素,結(jié)果顯示血清Hp-CagA-IgG抗體、Omentin-1、sVCAM-1表達(dá)與不良妊娠結(jié)局不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立相關(guān)因素,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立相關(guān)因素

3 討 論

GDM對(duì)母兒的影響及程度取決于糖尿病病情及血糖控制水平,病情較重或血糖控制不良者,孕婦妊娠期高血壓疾病、羊水過(guò)多、胎膜早破、剖宮產(chǎn)、生殖道感染及產(chǎn)后出血等發(fā)生率均較高,新生兒胎兒窘迫、巨大兒、早產(chǎn)及新生兒窒息等發(fā)生率均較高[10]。由于孕婦的特殊性質(zhì),該病尚無(wú)有效手段徹底治愈,臨床處理原則為維持血糖正常范圍,減少母嬰并發(fā)癥,降低圍生兒死亡率。GDM易出現(xiàn)糖脂代謝紊亂[11],本研究中,與健康孕婦比較,GDM孕婦糖脂代謝指標(biāo)明顯異常,進(jìn)一步證實(shí)上述結(jié)論。多項(xiàng)研究表明,糖脂代謝紊亂可增加產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[12-13]?！秶?guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟妊娠期糖尿病倡議:妊娠期糖尿病診斷、管理和護(hù)理指南》[14]指出早期明確GDM相關(guān)生理病理因子變化,積極控制危險(xiǎn)因素,對(duì)降低GDM產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

國(guó)外一項(xiàng)meta分析的結(jié)果顯示,Hp感染在GDM中極為常見(jiàn),對(duì)于GDM孕婦,Hp感染可能會(huì)增加胎兒發(fā)育不良的風(fēng)險(xiǎn),妊娠前篩查和根除Hp可能有助于降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[15]。CagA為Hp主要毒力因子之一,CagA-IgG陽(yáng)性菌在Hp致病中起重要作用,與臨床疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān),可能會(huì)加重GDM的病情[16]。本研究中,GDM孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體表達(dá)水平顯著高于健康孕婦;Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,GDM孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體表達(dá)與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān),與HDL-C呈負(fù)相關(guān);同時(shí),多因素Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),高水平Hp-CagA-IgG抗體表達(dá)是GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊宇璇等[17]的研究報(bào)道,Hp-CagA-IgG陽(yáng)性會(huì)增加GDM孕婦糖脂代謝紊亂,增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。可能原因是,CagA-IgG抗體作為高毒力病株,能夠刺激促炎性細(xì)胞因子的分泌,胰島β細(xì)胞在炎性細(xì)胞因子的刺激下,使得胰島素分泌減少[18]。基于此,推測(cè)通過(guò)藥物控制GDM孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體表達(dá),可能降低GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

omentin-1參與了腸道細(xì)胞對(duì)微生物的防御機(jī)制,臨床研究[19-20]顯示,肥胖、2型糖尿病患者血漿omentin-1水平顯著降低,而減輕體重、使用降糖藥物后,患者血漿中omentin-1的水平上升,推測(cè)omentin-1可能參與糖脂代謝紊亂病理過(guò)程。本研究中,GDM孕婦血清omentin-1表達(dá)水平顯著低于健康孕婦;Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,GDM孕婦血清omentin-1表達(dá)與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈負(fù)相關(guān),與HDL-C呈正相關(guān);同時(shí),多因素Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),低水平omentin-1表達(dá)是GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。李麗等[21]的研究報(bào)道GDM孕婦血清omentin-1表達(dá)與糖脂代謝密切相關(guān),MIERZYNSKI等[22]的研究報(bào)道GDM孕婦血清omentin-1表達(dá)與早產(chǎn)密切相關(guān)?；诖?推測(cè)通過(guò)提高GDM孕婦血清omentin-1表達(dá),可能降低GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

VCAM-1是免疫球蛋白超家族的一員,在活化的內(nèi)皮細(xì)胞和間皮細(xì)胞上表達(dá),促進(jìn)白細(xì)胞附著于血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,誘發(fā)胰島素抵抗[23];同時(shí)VCAM-1可損傷胎盤(pán)血管床,造成胎盤(pán)功能不全,增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24]。本研究中,GDM孕婦血清sVCAM-1表達(dá)水平顯著低于健康孕婦;Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示,GDM孕婦血清sVCAM-1表達(dá)與FPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、LDL-C呈正相關(guān),與HDL-C呈負(fù)相關(guān);同時(shí),多因素Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),高水平sVCAM-1表達(dá)是GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ZAWIEJSKA等[25]的研究報(bào)道GDM孕婦血清sVCAM-1表達(dá)可能與糖脂代謝紊亂相關(guān),范洋陽(yáng)等[26]的研究報(bào)道GDM孕婦血清sVCAM-1表達(dá)與妊娠結(jié)局密切相關(guān)?；诖?推測(cè)通過(guò)降低GDM孕婦血清sVCAM-1水平,可能降低GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,GDM孕婦血清Hp-CagA-IgG抗體和sVCAM-1表達(dá)升高、omentin-1表達(dá)降低,血清Hp-CagA-IgG抗體、omentin-1、sVCAM-1表達(dá)與糖脂代謝顯著相關(guān),高水平Hp-CagA-IgG抗體和sVCAM-1表達(dá)、低水平omentin-1表達(dá)是GDM孕婦不良妊娠結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究仍存在不足之處,如未實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清Hp-CagA-IgG抗體、omentin-1、sVCAM-1變化,單一時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)在預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的準(zhǔn)確性方面可能存在一定的局限性,后期需進(jìn)一步深入探究。