中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、胱抑素C在2型糖尿病周圍神經(jīng)病變中的診斷價(jià)值*

朱淑芹,鄧 旭,魏吉林,劉治國(guó)

南京醫(yī)科大學(xué)附屬宿遷第一人民醫(yī)院:1.內(nèi)分泌與代謝病科;2.藥學(xué)部;3.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),江蘇宿遷 223800

我國(guó)是糖尿病人口最多的國(guó)家,糖尿病患病率為12.8%(ADA標(biāo)準(zhǔn))或11.2%(WHO標(biāo)準(zhǔn))[1-2],糖尿病及其并發(fā)癥給患者及其家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)壓力及心理負(fù)擔(dān)。糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)是患者反復(fù)住院及非創(chuàng)傷性截肢的主要原因,同時(shí)可導(dǎo)致睡眠功能障礙、抑郁及性功能障礙,它的診斷主要取決于神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)試,早期確診率低。DPN具有高發(fā)病率及致殘率,對(duì)臨床工作者來(lái)講,對(duì)DPN的治療和管理是一大挑戰(zhàn),因此有效的篩查指標(biāo)對(duì)于指導(dǎo)臨床治療尤為重要。DPN是慢性炎癥反應(yīng)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙、自身免疫、糖脂代謝異常及氧化損傷等多因素共同作用結(jié)果,其中炎癥因子為DPN發(fā)生、發(fā)展的重要因素。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是一項(xiàng)近年臨床較為關(guān)注的新型炎癥指標(biāo),具有易獲取、敏感及特異度較高等優(yōu)勢(shì),可較穩(wěn)定地反映機(jī)體炎癥狀態(tài)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)NLR與2型糖尿病及其并發(fā)癥,如腎臟病變、視網(wǎng)膜病變等相關(guān)[4-5],有望成為糖尿病及其慢性并發(fā)癥的預(yù)測(cè)因子。有學(xué)者指出,NLR與DPN具有相關(guān)性[6]。本研究通過檢測(cè)在2型糖尿病并發(fā)DPN患者血NLR及胱抑素C(CysC)的變化,探討這兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)疾病的診斷價(jià)值,為臨床醫(yī)生早期診斷及有效干預(yù)DPN進(jìn)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 將2019年1月至2020年4月本院收治的350例在2型糖尿病患者納入研究。根據(jù)肌電圖檢測(cè)結(jié)果將納入研究者分為單純2型糖尿病患者(DM組)和2型糖尿病合并DPN患者(DPN組)。DM組有198例患者,其中男120例,女78例;中位年齡59歲,平均(50.04±11.7)歲。DPN組有152例患者,其中男83例,女69例;中位年齡51歲,平均(58.15±10.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],無(wú)其他急慢性并發(fā)癥;(2)DPN組患者符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[8],存在對(duì)稱性遠(yuǎn)端神經(jīng)病變的癥狀,如針刺痛、麻木、感覺異常等,以及踝反射、震動(dòng)覺、壓力覺、針刺痛覺及溫度覺異常的體征,同時(shí)神經(jīng)電生理檢測(cè)存在神經(jīng)傳導(dǎo)異常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非糖尿病引起的神經(jīng)損害,如椎體疾病、腦梗塞、格林-巴利綜合征等;嚴(yán)重動(dòng)靜脈血管性病變;(2)近3個(gè)月內(nèi)使用葉酸、維生素B12、B6等營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物;(3)合并嚴(yán)重多臟器功能不全;(4)近2周患急性感染性疾病或血常規(guī)示炎癥指標(biāo)異常;(5)長(zhǎng)期大量吸煙及酗酒者。

1.2方法 收集納入研究者的基礎(chǔ)資料,包括病程、性別、年齡、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等,測(cè)量身高、體重,并計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。受試者至少空腹8 h,于次日清晨抽取空腹靜脈血,血常規(guī)檢查使用2 mL EDTA抗凝管采集全血標(biāo)本,免疫及生化指標(biāo)檢查使用分離膠管采集全血標(biāo)本5 mL,以3 000 r/min離心15 min分離血清。使用Sysmex血液分析儀進(jìn)行外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)分析,檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT);使用Beckman Coulter AU5831生化分析儀檢測(cè)空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、CysC、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、尿酸(UA)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、餐后2 h葡萄糖(2 hPG)等;使用AutoLumo電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)空腹胰島素(FINS)、C肽(CP)水平;使用Bio-Rad VARIANT Ⅱ測(cè)定儀采用高壓液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)。根據(jù)檢測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),HOMA-IR=FPG×FIN/22.5。常規(guī)篩查糖尿病慢性并發(fā)癥。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床資料的比較 與DM組比較,DPN組年齡、糖尿病病程,CysC、BUN、NLR、FPG水平均顯著增加,LYM顯著降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余指標(biāo)兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2并發(fā)DPN的危險(xiǎn)因素分析 以年齡、糖尿病病程、BMI、SBP、DBP、CysC、BUN、Cr、UA、TC、TG、HbA1c、WBC、NEUT、LYM、NLR為自變量,以是否合并DPN為因變量,進(jìn)行二元Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病病程、NLR、CysC、FPG是發(fā)生DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05),見表2。

表2 并發(fā)DPN危險(xiǎn)因素的Logostic回歸分析

2.3NLR、CysC對(duì)DPN的診斷價(jià)值 NLR和CysC診斷DPN的ROC曲線AUC分別為0.599(95%CI:0.525～0.673,P<0.05)和0.614(95%CI:0.542～0.687,P<0.05)。以約登指數(shù)最大值對(duì)應(yīng)的點(diǎn)確定最佳臨界值,NLR和CysC診斷DPN的最佳臨界值分別為2.24和0.72 mg/L。以2.24作為NLR診斷DPN的臨界值時(shí),靈敏度為42.9%,特異度為78.9%,約登指數(shù)為0.218;以0.72 mg/L作為CysC診斷DPN的臨界值時(shí),靈敏度為53.3%,特異度為71.1%,約登指數(shù)為0.244,見圖1。

圖1 NLR和CysC診斷DPN的ROC曲線

3 討 論

隨著飲食結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變及生活水平提高,全球糖尿病患病人數(shù)迅猛增加,根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù),目前全球糖尿病患者高達(dá)5.37億[9]。據(jù)統(tǒng)計(jì)約有60%～70%的糖尿病患者合并DPN[10],由于病變?cè)缙谌狈μ禺愋耘R床癥狀,一旦出現(xiàn)肢體麻木、刺痛、運(yùn)動(dòng)功能障礙等癥狀,多數(shù)周圍神經(jīng)已發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的病理變化,如不及時(shí)規(guī)范診治,將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量、加劇疾病進(jìn)展。DPN診斷目前公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)仍是神經(jīng)電生理檢查,但該檢查不僅耗時(shí)、昂貴,部分患者對(duì)檢查存在恐懼感,而且對(duì)于早期的神經(jīng)纖維病變敏感性較差,所以需要尋找一些靈敏、可靠、廉價(jià)且易于實(shí)施的方法,特別是檢查一些臨床生物標(biāo)志物,以檢測(cè)糖尿病周圍神經(jīng)功能障礙,早期識(shí)別,盡早干預(yù),延緩DPN的發(fā)生、發(fā)展。

隨著病因?qū)W研究的深入,近來(lái)慢性炎癥在其發(fā)病中的作用受到廣泛關(guān)注[11],炎癥因子可損傷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞,進(jìn)一步誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化、聚集,加重組織損傷,最終導(dǎo)致神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏,神經(jīng)組織缺氧、變性[12-13]。NLR作為新型炎癥指標(biāo),相較于單一的炎癥標(biāo)志物如WBC、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等而言,其優(yōu)勢(shì)在于易于檢測(cè),具有特異度及靈敏度高等的優(yōu)勢(shì)[14]。有研究顯示,NLR與hs-CRP呈正相關(guān),NLR可更準(zhǔn)確、更穩(wěn)定地反映機(jī)體炎癥狀態(tài)[15-16]。目前NLR已被證實(shí)對(duì)多種慢性疾病如腫瘤、糖尿病、代謝綜合征等的不良結(jié)局及療效評(píng)估有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值[17]。有研究表明,在2型糖尿病患者血液中NLR可作為在2型糖尿病相關(guān)的炎癥預(yù)測(cè)因子[18]。DPN患者具有很高的NLR,隨著NLR的增加,DPN的發(fā)病率也逐漸增加,NLR可用來(lái)預(yù)測(cè)DPN的發(fā)生、發(fā)展[19]。有研究報(bào)道,NLR為DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.960),隨著NLR的升高,會(huì)有更高的DPN發(fā)生率[20]。本研究結(jié)果顯示,DPN組的NLR水平明顯高于DM組(P<0.05),Logostic回歸分析顯示NLR是發(fā)生DPN的危險(xiǎn)因素,OR值為0.746。

CysC在體內(nèi)水平相對(duì)穩(wěn)定,可作為早期腎損害診斷的重要指標(biāo),CysC參與炎癥反應(yīng)、自噬功能的調(diào)節(jié),與細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生及降解關(guān)系密切,在血管損傷中發(fā)揮重要作用。CysC可升高同型半胱氨酸(Hcy)水平并協(xié)同Hcy作用,激發(fā)氧化應(yīng)激,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,導(dǎo)致血管微循環(huán)障礙,促進(jìn)DPN的發(fā)生、發(fā)展,高CysC水平是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21-22]。有研究表明,CysC可增加糖尿病發(fā)生DPN的風(fēng)險(xiǎn),CysC是DPN的重要危險(xiǎn)因素[23]。HU等[24]通過對(duì)937例2型糖尿病患者的橫斷面研究,揭示了2型糖尿病患者血清CysC水平與DPN之間的密切關(guān)系,研究結(jié)果提示相較于DM組,DPN患者的CysC水平明顯升高,高血清CysC水平表明DPN風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究結(jié)果顯示DPN組CysC水平較DM組有明顯升高(P<0.05),這與向鵬月等[25]研究結(jié)論相符。Logostic回歸分析提示血清CysC為并發(fā)DPN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此在腎小球?yàn)V過率相似的情況下,CysC水平可反映DPN病情的嚴(yán)重程度。

目前有關(guān)NLR、CysC等指標(biāo)與DPN關(guān)系的研究相對(duì)較少,本研究探討了NLR、CysC與DPN的關(guān)系及對(duì)DPN的診斷價(jià)值,進(jìn)一步說明了炎癥在DPN發(fā)生中的作用,并為DPN臨床診斷找到了新的血液學(xué)指標(biāo),也為下一步更深入的研究提供了理論依據(jù)。本研究尚存在一定的局限性。首先,只有2型糖尿病患者被納入DPN的篩查,因此本研究的結(jié)果可能不適用于其他類型的糖尿病。其次,本研究納入的均為住院患者,與門診患者相比,更容易完成肌電圖檢查,而且未排除影響DPN發(fā)病的其他一些混雜因素。最后,本研究樣本量偏少,仍需要開展更多的前瞻性研究來(lái)證實(shí)本研究的結(jié)論。

綜上所述,NLR、CysC均為并發(fā)DPN的危險(xiǎn)因素,有望成為并發(fā)DPN早期的診斷指標(biāo)。