術(shù)后清蛋白與總膽紅素比值對(duì)行肝切除術(shù)治療的肝細(xì)胞癌患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值*

孫愛(ài)霞,徐 攀,李 軻,曲 凱,姜 博△

聊城市人民醫(yī)院:1.檢驗(yàn)科;2.中心實(shí)驗(yàn)室,山東聊城 252000;3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科,陜西西安 710061

原發(fā)性肝癌是我國(guó)第二大癌癥死亡原因,其中85%～90%是肝細(xì)胞癌[1-2]。肝切除術(shù)是肝癌的首選治療方式,而圍術(shù)期肝臟功能的狀態(tài)是制約手術(shù)實(shí)施及影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[3]。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)等歐美指南及我國(guó)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中也指出,肝功能是影響肝癌患者預(yù)后的重要因素[4-5]。因此精準(zhǔn)評(píng)估肝癌患者肝功能對(duì)保障圍術(shù)期安全和患者預(yù)后判斷具有重要作用。目前,常用的肝功能評(píng)價(jià)方式包括Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分等。這些傳統(tǒng)肝功能評(píng)價(jià)方式在預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后方面效果一般[6-8]。此外,由于這些評(píng)分系統(tǒng)的復(fù)雜性,在臨床實(shí)際應(yīng)用中受到一定的限制[7,9]。清蛋白-膽紅素(ALBI)評(píng)分克服了對(duì)于主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)的依賴(lài)性[10]。多項(xiàng)研究證明,ALBI評(píng)分可以準(zhǔn)確地評(píng)估肝功能儲(chǔ)備并預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后[8,10-11],但絕大多數(shù)研究集中于患者術(shù)前肝功能指標(biāo)分析,而忽略了手術(shù)方式、術(shù)中情況以及圍術(shù)期恢復(fù)等直接影響肝功能的因素[9],而且ALBI評(píng)分系統(tǒng)仍存在計(jì)算復(fù)雜的問(wèn)題[12]。因此,本課題組比較了基于清蛋白和膽紅素水平評(píng)估肝功能的兩種不同方法[ALBI評(píng)分和清蛋白/總膽紅素比值(ABR)],試圖尋找預(yù)測(cè)效能更高且使用簡(jiǎn)便的評(píng)估肝癌患者肝切除術(shù)療效的方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析聊城市人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本院”)原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者手術(shù)隨訪(fǎng)隊(duì)列的臨床和隨訪(fǎng)資料。該手術(shù)隊(duì)列包括了2012年1月至2020年12月接受手術(shù)治療[包括肝切除術(shù)、肝癌射頻消融以及經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療]的原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者共1 072例。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終共納入652例患者?；颊吣挲g(55.45±10.50)歲;男性患者531例(81.44%);乙肝病毒(HBV)-DNA陽(yáng)性312例(47.85%);腫瘤高、中、低分化分別為45例(6.90%)、466例(71.47%)、141例(21.63%);腫瘤最大徑≥5 cm者273例(41.87%);TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期分別有285例(43.71%)、246例(37.73%)、121例(18.56%);AFP≥400 ng/mL有217例(33.28%);行腹腔鏡肝癌切除術(shù)者342例(52.45%)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)確診為原發(fā)性肝癌,符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)首次診斷為肝癌;(3)病理類(lèi)型為肝細(xì)胞癌;(4)接受肝切除術(shù)(包括開(kāi)放及腹腔鏡肝切除術(shù))治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡<18歲;(2)隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)不完整;(3)臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)不全;(4)合并其他系統(tǒng)腫瘤;(5)已發(fā)生肝癌轉(zhuǎn)移。

1.3儀器與試劑 甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)儀器為羅氏電化學(xué)發(fā)光分析儀;肝功能相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)儀器為羅氏全自動(dòng)生化分析儀;凝血相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)儀器為Stago全自動(dòng)血凝分析儀;血細(xì)胞相關(guān)檢測(cè)儀器為日本Sysmex血細(xì)胞分析儀;HBV-DNA定量檢測(cè)儀器為廣州安達(dá)熒光定量PCR分析儀;所用質(zhì)控品、標(biāo)準(zhǔn)品和檢測(cè)試劑均為原廠(chǎng)配套試劑。

1.4方法

1.4.1檢測(cè)項(xiàng)目參考范圍及指標(biāo)計(jì)算 確保儀器、試劑性能穩(wěn)定且質(zhì)控在控情況下,對(duì)患者血液標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。HBV-DNA>100.00 IU/mL者為陽(yáng)性;AFP>400.00 ng/mL者為陽(yáng)性;總膽紅素參考范圍為3.40～17.10 μmol/L;清蛋白參考范圍為40.00～55.00 g/L;天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)參考范圍為13.00～45.00 U/L;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)參考范圍為7.00～40.00 U/L;堿性磷酸酶(ALP)參考范圍為50.00～135.00 U/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)參考范圍為(4.00～10.00)×109/L;血小板計(jì)數(shù)(PLT)參考范圍為(100.00～300.00)×109/L;凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)參考范圍為0.94～1.30;D-二聚體參考范圍為0.00～1.00 mg/L。根據(jù)公式計(jì)算ALBI評(píng)分及ABR,ALBI評(píng)分=0.66×lg膽紅素(μmol/L)-0.085×清蛋白(g/L),ABR=清蛋白(g/L)÷總膽紅素(μmol/L)。

1.4.2隨訪(fǎng) 采用電話(huà)隨訪(fǎng)的方式,隨訪(fǎng)內(nèi)容主要包括患者生存狀態(tài)(死亡或生存),若患者死亡則記錄死亡時(shí)間。末次隨訪(fǎng)時(shí)間為2021年12月31日。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者基線(xiàn)資料比較及Cox分析 截至末次隨訪(fǎng)時(shí)間,死亡患者205例(死亡組),未死亡患者447例(未死亡組)。兩組HBV-DNA、腫瘤分化程度、腫瘤最大徑、TNM分期、AFP,術(shù)后PLT、INR、D-二聚體、ALBI評(píng)分、ABR比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 肝細(xì)胞癌患者的基線(xiàn)資料及Cox分析或n或M(P25,P75)]

以患者生存狀態(tài)作為因變量(生存=0,死亡=1)。單因素Cox分析顯示,HBV-DNA、腫瘤分化程度、TNM分期、AFP、腫瘤最大徑,術(shù)后ALP、PLT、INR、D-二聚體,術(shù)前ALBI評(píng)分、術(shù)后ABR、手術(shù)方式是患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的影響因素。將P<0.05的變量納入多因素Cox分析,結(jié)果顯示腫瘤分化程度、腫瘤最大徑、TNM分期、AFP、術(shù)后INR、術(shù)后ABR、手術(shù)方式是患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05),其中術(shù)后ABR的HR為0.77(P=0.02),而術(shù)前ALBI評(píng)分不是患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素(HR=1.35,P=0.13)。見(jiàn)表1。

2.2ABR和ALBI評(píng)分用于預(yù)測(cè)患者1年和5年生存情況的效能 術(shù)后ABR預(yù)測(cè)患者1年和5年生存情況的AUC分別為0.64(95%CI:0.56～0.71,P<0.001)和0.62(95%CI:0.57～0.67,P<0.001);術(shù)后ALBI評(píng)分預(yù)測(cè)患者1年和5年生存情況的AUC分別為0.54(95%CI:0.47～0.60,P=0.285)和0.53(95%CI:0.47～0.58,P=0.326)。術(shù)前ABR評(píng)分預(yù)測(cè)患者1年和5年生存情況的AUC分別為0.54(95%CI:0.47～0.61,P=0.232)和0.52(95%CI:0.48～0.58,P=0.424);術(shù)前ALBI評(píng)分預(yù)測(cè)患者1年和5年生存情況的AUC分別為0.58(95%CI:0.51～0.61,P=0.024)和0.52(95%CI:0.48～0.57,P=0.482)。術(shù)后ABR評(píng)分對(duì)患者1年和5年生存情況的預(yù)測(cè)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而術(shù)前ABR和術(shù)后ALBI對(duì)患者1年和5年生存情況的預(yù)測(cè)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);術(shù)前ALBI評(píng)分僅對(duì)患者1年生存情況的預(yù)測(cè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3術(shù)后ABR高值組和低值組患者生存預(yù)后的比較 以ROC曲線(xiàn)的約登指數(shù)最高點(diǎn)確定診斷界值:ABR的診斷界值為1.16(約登指數(shù)為0.338,靈敏度為0.812,特異度為0.526)。以此診斷界值將652例肝細(xì)胞癌患者分為ABR高值組和低值組。ABR高值組患者中位生存時(shí)間為(58.42±1.81)個(gè)月,而低值組患者中位生存時(shí)間為(39.23±2.49)個(gè)月,兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001);高值組中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期為(43.29±1.72)個(gè)月,低值組中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期為(35.06±2.71)個(gè)月,兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。見(jiàn)圖1。

圖1 術(shù)后ABR高值組和低值組患者的總體生存時(shí)間和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較

2.4不同AFP水平患者術(shù)后ABR的預(yù)測(cè)效能 ABR高值組和低值組患者基線(xiàn)資料比較,兩組患者性別、年齡、HBV感染、腫瘤分化程度、TNM分期、AST、ALT、ALP、WBC、PLT、INR、D-二聚體、手術(shù)方式比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而AFP水平分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,ABR高值組患者中AFP<400 ng/mL的患者比例低于ABR低值組患者(P<0.01),見(jiàn)表2。由于AFP是影響肝細(xì)胞癌患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立因素,為了排除其干擾,本課題組對(duì)不同AFP水平患者進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示,AFP≥400 ng/mL亞組和AFP<400 ng/mL亞組中,術(shù)后ABR高值組和低值組患者總體生存情況比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),術(shù)后ABR的預(yù)后評(píng)估效能不受AFP混雜因素的影響。見(jiàn)圖2。

圖2 不同AFP水平患者中術(shù)后ABR高值組和低值組患者總體生存情況比較

表2 ABR高值組與低值組之間患者臨床病理特征比較或n或M(P25,P75)]

3 討 論

手術(shù)是目前肝細(xì)胞癌首選的治療方式。肝癌患者的肝功能狀態(tài)與患者預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。對(duì)接受肝切除術(shù)的肝癌患者進(jìn)行準(zhǔn)確的肝功能評(píng)估,能夠?yàn)轭A(yù)后判斷提供依據(jù)。

既往有研究報(bào)道了腫瘤分化程度、腫瘤最大徑、TNM分期、AFP、術(shù)后INR、手術(shù)方式對(duì)肝癌患者預(yù)后的影響[9-10,13]。本研究提出,ABR也具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)效能,并且進(jìn)一步比較了同樣基于清蛋白、總膽紅素的兩個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)ABR和ALBI對(duì)肝細(xì)胞癌患者肝切除術(shù)后1年和5年生存率的預(yù)測(cè)效能。

Child-Pugh評(píng)分是目前應(yīng)用最廣泛的肝功能評(píng)估方法[14]。然而Child-Pugh評(píng)分體系中存在相對(duì)主觀的評(píng)價(jià)指標(biāo),難以完全量化[2]。同時(shí),肝切除手術(shù)方式及操作等所帶來(lái)的凝血障礙、低蛋白血癥以及腹腔積液將嚴(yán)重干擾Child-Pugh評(píng)分。因此,開(kāi)發(fā)一種客觀、簡(jiǎn)便的肝功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),具有重要的臨床意義[15]。ALBI評(píng)分的提出解決了量化評(píng)價(jià)的問(wèn)題,但其由于計(jì)算的復(fù)雜性,在臨床中的應(yīng)用受限[9]。目前的肝功能評(píng)價(jià)方法大多未充分考慮患者術(shù)后肝功能狀態(tài),對(duì)于急性創(chuàng)傷應(yīng)激后的肝功能評(píng)估效能有限。在此基礎(chǔ)上,本課題組希望開(kāi)發(fā)出一種基于術(shù)后檢測(cè)指標(biāo)且易于臨床操作的評(píng)分。

本研究中,本課題組建立了一個(gè)更加簡(jiǎn)化的將術(shù)后ABR用于肝切除患者預(yù)后判斷的方法。ABR高值組患者中位生存時(shí)間為(58.42±1.81)個(gè)月,中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為(43.29±1.72)個(gè)月,而ABR低值組患者中位生存時(shí)間為(39.23±2.49)個(gè)月,中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為(35.06±2.71)個(gè)月。不同AFP水平亞組中,術(shù)后ABR仍能實(shí)現(xiàn)患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層。作為基于清蛋白和總膽紅素的評(píng)分,術(shù)后ABR是肝細(xì)胞癌患者行肝切除術(shù)后遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立影響因素,而ALBI評(píng)分并不是獨(dú)立影響因素。既往一些研究均只關(guān)注了評(píng)分系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)分層效能,并未采用ROC曲線(xiàn)的AUC進(jìn)行效能的評(píng)估[16-17]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后ABR的AUC高于ALBI評(píng)分,可以清晰地將患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層,而且術(shù)后ABR對(duì)患者的近期和遠(yuǎn)期預(yù)后顯示出比ALBI更加穩(wěn)定且高效的預(yù)測(cè)能力。

術(shù)后ABR之所以能夠預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌患者預(yù)后,可能是因?yàn)榭偰懠t素和清蛋白都是反映肝功能的重要指標(biāo)[18]。術(shù)后ABR使用的是術(shù)后第1天的檢測(cè)指標(biāo),更能反映急性創(chuàng)傷應(yīng)激后的肝功能狀態(tài),能更加準(zhǔn)確地反映肝臟儲(chǔ)備功能。本研究結(jié)果顯示,ABR并不受性別、年齡、HBV感染、腫瘤分化程度及TNM分期等混雜因素的干擾。臨床醫(yī)師可根據(jù)肝細(xì)胞癌患者術(shù)后ABR,實(shí)現(xiàn)患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)分層,及早干預(yù)以增加患者生存時(shí)間和生存質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明術(shù)后ABR在行肝切除術(shù)治療的肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后判斷中具有重要價(jià)值,但仍然存在一定局限性。首先,本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究,希望未來(lái)采取前瞻性、多中心、大樣本臨床研究對(duì)結(jié)果予以驗(yàn)證。其次,本研究選擇術(shù)后第1天的肝功能指標(biāo)計(jì)算ABR?；颊咴诤罄m(xù)病程中是出現(xiàn)持續(xù)性肝功能損害,還是持續(xù)好轉(zhuǎn),并不能通過(guò)術(shù)后第1天的ABR來(lái)反映。因此需要使用動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與趨勢(shì)分析,這些也有待于后續(xù)研究中來(lái)進(jìn)行。

本研究提出的術(shù)后ABR,獲取方式簡(jiǎn)單,而且對(duì)行肝切除手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后具有良好且穩(wěn)定的預(yù)測(cè)能力,能指導(dǎo)臨床醫(yī)生采取相應(yīng)的干預(yù)措施。