• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腸道微生態(tài)/膽汁酸代謝/FXR途徑在NAFLD發(fā)展進(jìn)程中的作用機(jī)制*

    2023-08-01 06:04:14譚欽文杜沅沁黃鴻娜吳穎升黃晶晶
    關(guān)鍵詞:膽酸膽汁酸穩(wěn)態(tài)

    譚欽文 杜沅沁 黃鴻娜 徐 健 吳穎升 黃晶晶

    1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2021級碩士研究生班 (廣西 南寧, 530023) 2.廣西高發(fā)傳染病中西醫(yī)結(jié)合轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院仙葫院區(qū)脾胃肝病科

    非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積,包括從單純的NAFLD到非酒精性脂肪性肝炎(NASH),再嚴(yán)重則發(fā)展為脂肪性肝纖維化、肝硬化甚至肝癌(HCC)[1]。NAFLD是全球肝病最重要的原因之一,其流行病學(xué)和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征在世界范圍內(nèi)因肥胖的流行而各不相同,并與世界各地人口、經(jīng)濟(jì)、文化水平等因素息息相關(guān),發(fā)達(dá)國家患病率通常比發(fā)展中國家高。Estes等[2]根據(jù)2016年以前成人肥胖和2型糖尿病(DM)患病率的數(shù)據(jù),建立NAFLD動態(tài)模型,指出了2016~2030年NAFLD全球病例總數(shù)將適度增長(0%~30%),其中,中國的增長率最高,平均年齡最小。NAFLD已進(jìn)展為HCC的高危風(fēng)險(xiǎn)因素,且易導(dǎo)致肝外并發(fā)癥,強(qiáng)化對NAFLD篩查和治療勢在必行。

    NAFLD發(fā)病機(jī)制尚未明確,早期以“兩次打擊”假說為主,近年來關(guān)于NAFLD發(fā)病機(jī)制已向 “多次打擊”假說發(fā)展。“多次打擊”主要包括胰島素抵抗、脂肪毒性和脂肪代謝紊亂等;同時(shí),炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能障礙及腸道菌群紊亂等多種因素參與其中,相互促進(jìn);主流研究認(rèn)為胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病機(jī)制中的主要特征[3]。目前,國內(nèi)缺乏批準(zhǔn)用于治療NAFLD的藥物,最有效的治療方式仍是減肥及運(yùn)動,但在當(dāng)代人目前的生活方式下難以實(shí)現(xiàn)。因此,NAFLD需要尋求有效的藥物治療。膽汁酸由肝臟中的膽固醇合成,排泄到膽汁中,以促進(jìn)脂肪在腸道中的吸收,在脂質(zhì)、葡萄糖和能量穩(wěn)態(tài)中起重要作用。多項(xiàng)研究表明,NAFLD與膽固醇-膽汁酸密切相關(guān),而膽汁酸是法尼醇X受體(FXR)的主要內(nèi)源性配體,具有控制膽汁酸和脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用[4]。近年來,國外較多研究從膽固醇-膽汁酸代謝途徑入手,探索有效治療NAFLD的藥物。

    1 膽固醇-膽汁酸代謝

    1.1 游離膽固醇肝內(nèi)蓄積 研究表明,NAFLD/NASH的發(fā)病機(jī)制與肝膽固醇穩(wěn)態(tài)紊亂和肝游離膽固醇(FC)積累息息相關(guān),且膽固醇體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)有助于NAFLD中游離膽固醇的積累[5]。膽固醇穩(wěn)態(tài)在NAFLD中的不同水平上廣泛失調(diào),因此促進(jìn)了FC的積累。NAFLD肝內(nèi)FC積聚的原因是細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的改變和細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)的失衡,其特征是膽固醇生物合成途徑的激活,膽固醇脫酯的增加,膽固醇輸出和膽汁酸合成途徑的減弱。FC蓄積通過激活Kupffer細(xì)胞(KCs)、星狀細(xì)胞(HSCs)和肝細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)信號通路導(dǎo)致肝損傷。KC和HSC的激活促進(jìn)炎癥和纖維化的形成[6]。此外,FC在肝線粒體的積聚導(dǎo)致線粒體功能障礙,導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生增加,并觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)的未折疊蛋白應(yīng)答,導(dǎo)致ER應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[7]。NAFLD患者線粒體FC積累通過線粒體谷胱甘肽(mGSH)耗竭,可導(dǎo)致肝細(xì)胞對TNF和Fas敏感,從而發(fā)展為NASH[8]。

    1.2 膽汁酸的合成與分泌 初級膽汁酸的合成主要分為經(jīng)典途徑和替代途徑。在此過程中,膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)、甾醇12α-羥化酶(CYP8B1)和甾醇-27羥化酶(CYP27A1)等酶起重要調(diào)節(jié)作用,維持膽汁酸穩(wěn)態(tài);在經(jīng)典途徑中,膽固醇經(jīng)CYP7A1催化生成7α-羥基膽固醇,并在CYP8B1的作用下進(jìn)一步催化生成膽酸(CA),人體至少75%的膽汁酸通過該途徑產(chǎn)生。替代途徑中膽固醇通過甾醇-27-羥化酶(CYP27A1)催化生成27-羥基膽固醇,進(jìn)一步被氧固醇7α-羥化酶(CYP7B1)催化生成鵝脫氧膽酸(CDCA),通過該途徑可產(chǎn)生總膽汁酸量的9%~25%[9]。最后,初級膽汁酸與甘氨酸或?;撬峤Y(jié)合,經(jīng)膽汁酸輔酶A合成酶和氨基酸-N-?;D(zhuǎn)移酶催化,形成生成?;悄懰?TCA)或甘氨膽酸(GCA),并在膽鹽輸出泵(BSEP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP2)等運(yùn)輸下將TCA或GCA分泌到膽汁中[10]。膽汁排入腸道內(nèi),膽汁酸進(jìn)入轉(zhuǎn)運(yùn)與重吸收階段。

    1.3 膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)與重吸收 膽汁酸進(jìn)入腸道后分為兩個(gè)代謝途徑。95%的結(jié)合膽汁酸(TCA、GCA)被回腸遠(yuǎn)端腸上皮細(xì)胞刷狀緣側(cè)頂端的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ASBT)主動重吸收至腸上皮細(xì)胞,并在膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(IBAT)的促進(jìn)作用下,轉(zhuǎn)運(yùn)至基底膜,進(jìn)而由基底外側(cè)膜上的有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OSTα/OSTβ)重吸收至經(jīng)門靜脈血液循環(huán)系統(tǒng)[11]。膽汁酸被重吸收回肝臟過程中,經(jīng)肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP)的作用,與肝細(xì)胞內(nèi)合成的結(jié)合型膽汁酸再次分泌至膽汁中,此過程又稱為膽汁酸的肝腸循環(huán)[12]。NAFLD發(fā)生時(shí)一方面膽固醇-膽汁酸代謝失衡,另一方面膽汁酸腸肝循環(huán)也受到限制。

    1.4 膽汁酸代謝過程中的重要蛋白 各轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在膽汁酸代謝過程中發(fā)揮著重要作用,其代謝異常與膽汁淤積相關(guān)性疾病密切相關(guān)。BSEP是一種存在于肝臟中的特異性ATP依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,是膽汁酸從肝細(xì)胞到膽道系統(tǒng)的主要轉(zhuǎn)運(yùn)器,BSEP發(fā)生突變易導(dǎo)致膽汁淤積癥,甚至導(dǎo)致肝硬化或肝癌[13]。MRP2主要在肝細(xì)胞基底膜上表達(dá),在小腸中也有表達(dá),是ATP依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)的膜蛋白,其底物是谷胱甘肽(GSH)、葡萄糖醛酸鹽或硫酸鹽的親脂性物質(zhì),具有保護(hù)肝細(xì)胞,促進(jìn)膽汁分泌的作用[14]。ASBT主要表達(dá)于回腸腸上皮細(xì)胞的頂膜,少量在近端腎旋渦小管細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞中表達(dá),是回腸重吸收膽汁酸的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體,在膽汁酸-膽固醇平衡和膽汁酸腸肝循環(huán)起關(guān)鍵樞紐作用[15]。OSTα/OSTβ在人體所有組織中均有表達(dá),但在小腸、腎臟、肝臟等組織中表達(dá)較豐富,可促進(jìn)膽汁酸鹽與甾醇根據(jù)穿過細(xì)胞膜。在膽汁淤積時(shí),OSTα/OSTβ可使從肝臟排泄至體循環(huán)的膽汁酸鹽增加,從而減輕肝損傷[16]。 牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)主要分布于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上,不僅是膽汁酸鹽(CDCA、GCDC等)最為重要的轉(zhuǎn)運(yùn)體,還是HBV和HDV的進(jìn)入受體,常用于為病毒感染的細(xì)胞培養(yǎng)模型[17]。OATP與NTCP類似,主要分布于肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上,部分分布于腸道中,肝細(xì)胞內(nèi)OATP主要為OATP1B1和OATP1B3,其主要底物為內(nèi)源性的膽汁鹽、膽紅素等,參與各種藥物和飲食成分的轉(zhuǎn)運(yùn)[18]??傊?MRP2、BESP、ASBT、OSTα/OSTβ、OATP、NTCP是膽汁酸代謝的重要靶點(diǎn),這些靶點(diǎn)異常調(diào)節(jié)通常引起膽汁淤積相關(guān)性疾病,未來有望成為治療NAFLD/NASH的重要靶點(diǎn)。

    2 FXR在NAFLD/NASH中的作用

    2.1 FXR介導(dǎo)膽汁酸代謝 法尼類X受體(FXR)是一種膽汁酸激活的轉(zhuǎn)錄因子,屬于核激素受體超家族成員,在肝臟、膽囊、胃腸道、腎等均有高度表達(dá),對維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)有著舉足輕重的作用[19]。CYP7A1是膽汁酸合成經(jīng)典通路中的重要限速酶,當(dāng)體內(nèi)膽汁酸過多時(shí),則會與FXR結(jié)合,激活SHP表達(dá),促使SHP與肝X受體α(LXRα)、肝受體類似物1(LRH-1)、肝細(xì)胞核因子4α(HNF4α)結(jié)合,并促使三者失活,間接抑制了三者對CYP7A1表達(dá)的促進(jìn)作用,使膽汁酸合成減少,而FXR同樣可以通下調(diào)CYP8B1基因的表達(dá)來抑制肝臟膽汁酸的合成[20]。FXR也可以通過直接調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長因子-19(FGF-19)的表達(dá),并通過c-Jun N-末端激酶(JNK)依賴性途徑,抑制人肝細(xì)胞和小鼠肝臟原代培養(yǎng)物中CYP7A1的表達(dá),從而減少膽汁酸生成[21]。FXR刺激BSEP與MRP2蛋白的表達(dá),促使膽汁酸合成增多,同時(shí)還可下調(diào)NTCP的表達(dá),抑制膽汁酸的攝入,維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)[22]。在腸道中,膽汁酸還可以通過FXR誘導(dǎo)FGF19表達(dá)并從腸道釋放,從而激活肝臟中的FGFR4/bKlotho受體,共同抑制肝臟CYP7A1和CYP8B1的表達(dá),調(diào)節(jié)膽汁酸的合成[23]。

    2.2 FXR調(diào)控脂代謝 NAFLD主要表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪過量沉積,而膽汁酸是膽固醇的代謝的最終產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)表明,FXR可以降低小鼠肝臟和血清中的甘油三酯和膽固醇水平升高,對脂質(zhì)代謝有重要調(diào)節(jié)作用[24]。Schmitt等[25]通過動物實(shí)驗(yàn)表明,FXR激動劑對肝臟脂代謝具有重要調(diào)節(jié)作用,一方面FXR激動劑可激活SHP的表達(dá),下調(diào)CYP7A1,抑制膽汁酸合成,加劇使肝內(nèi)膽固醇沉積;另一方面,在FXR基因敲除小鼠中,脂肪生成轉(zhuǎn)錄因子(LXR)被膽固醇的氧化衍生物(氧化甾醇)激活,發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,被激活的LXR通過上調(diào)CYP7A1的表達(dá)誘導(dǎo)膽固醇分解代謝,增加膽汁酸的合成,維持膽固醇穩(wěn)態(tài)。肝臟B族Ⅰ型清道夫受體(SR-B1)是膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的調(diào)節(jié)因子,肝臟依賴SR-B1對HDL膽固醇進(jìn)行清除,而FXR激動劑則可以使肝臟SR-B1缺失小鼠肝臟中ABC膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因的mRNA水平保持不變,同時(shí)增加回腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá),促進(jìn)腸道膽固醇排泄[26]。過氧化物酶體增殖劑激活受體-γ(PPARγ)表達(dá)于脂肪組織中,與脂肪細(xì)胞分化及胰島素抵抗有密切關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),PPARγ可以通過激活FXR表達(dá),從而增加脂肪細(xì)胞中硬脂酰輔酶A去飽和酶(SCD)基因的表達(dá)以及其對PPARγ 依賴性,促進(jìn)脂肪生成,促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化[27]。眾多研究認(rèn)為,膽酸(CA)存在時(shí),通過激活FXR,誘導(dǎo)SHP的表達(dá),并抑制LXR的活性,同時(shí)SHP可抑制SREBP-1c基因表達(dá),降低血清甘油三酯(TG)水平[28]。由此可見,FXR可從多途徑調(diào)控脂代謝。

    3 腸道微生態(tài)與NAFLD/NASH的關(guān)系

    肝臟大部分的血液供應(yīng)來自腸道,正常情況下,腸道屏障可阻擋細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物等有害物質(zhì)透過腸黏膜進(jìn)入血液。腸道菌群突破腸道屏障防線時(shí),即被樹突狀細(xì)胞識別,或通過調(diào)節(jié)性 T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng),并通過病原相關(guān)分子模式(PAMP)啟動固有免疫,包括脂多糖、肽聚糖等,與 Toll 樣受體(TLR) 和 NOD 樣受體(NLR)結(jié)合,激活核因子-κB(NF-κB),產(chǎn)生相應(yīng)的炎性細(xì)胞因子和趨化因子,經(jīng)腸系膜上下靜脈并最終匯入門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟,這些因子可直接損傷肝細(xì)胞并且激活肝臟內(nèi) Kupffer 細(xì)胞,極化的 Kupffer 細(xì)胞會促進(jìn)NAFLD 向肝臟炎癥及纖維化發(fā)展[29]。在結(jié)腸中,腸道微生物將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸,通過鹽水解酶(BSH)水解結(jié)合,將膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)分別脫羥基化形成去氧膽酸(DCA)和石膽酸(LCA),7-羥基類固醇脫氫酶(7-α-HSDH)能將CDCA異構(gòu)化為熊脫氧膽酸(UDCA)[30]??股馗淖兙航Y(jié)構(gòu)可改變膽汁酸譜,調(diào)節(jié)腸道FXR信號通路,而膽汁酸也具有較強(qiáng)的抗菌活性,可以直接調(diào)控腸道菌群多樣性、調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)或通過促進(jìn)膽汁酸代謝細(xì)菌的生長和抑制其他膽汁敏感菌的生長來重塑腸道微生物群落[31]。不同的膽汁酸對于腸道FXR的作用也不一樣,對FXR的激動作用大小分別為CDCA>TCA>DCA=LCA,而?;撬?α-MCA、?;撬?β-MCA和熊去氧膽酸則對FXR具有拮抗作用[32]。因此,腸道微生態(tài)-膽汁酸-FXR軸在NAFLD/NASH代謝過程中發(fā)揮重要作用,可能成為未來藥物治療NAFLD/NASH的重要靶點(diǎn)。

    4 小結(jié)與展望

    目前,NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不明確,主流研究認(rèn)為胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病機(jī)制中的主要特征,但目前較多研究認(rèn)為膽固醇-膽汁酸代謝途徑在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中有重要意義。此代謝途徑異常表現(xiàn)為膽固醇合成增加以及膽汁酸合成減弱引起的游離膽固醇肝內(nèi)蓄積,從而通過一系列反應(yīng)誘導(dǎo)肝臟炎癥及肝細(xì)胞凋亡;在膽汁酸代謝途徑中,各轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在膽汁酸合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)及肝腸循環(huán)中發(fā)揮關(guān)鍵作用,維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)。以各轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白為靶點(diǎn),探索NAFLD以及NASH有效治療措施具有可行性及探究意義。腸道微生態(tài)是近年來研究熱點(diǎn),腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能代謝與膽汁酸代謝常相互影響,從而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生發(fā)展,且腸道微生態(tài)破壞在一定條件下可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)及激活免疫反應(yīng),促使疾病向NASH及肝纖維化方向發(fā)展。FXR即可以作為腸道微生態(tài)-膽汁酸作用的下游靶點(diǎn),也可以負(fù)反饋調(diào)節(jié)膽汁酸合成及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,從而調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝。同時(shí),FXR也能多途徑調(diào)控脂質(zhì)代謝,維持膽固醇-膽汁酸代謝及肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)??梢?腸道微生態(tài)-膽汁酸代謝-FXR途徑在NAFLD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。目前,國內(nèi)尚缺乏批準(zhǔn)用于治療NAFLD的藥物,一些藥物雖然在一定程度上可以緩解癥狀,控制病情發(fā)展,但治療效果有限,且藥物缺乏特效性,副作用相對較大。基于腸道微生態(tài)-膽汁酸代謝-FXR途徑探索NAFLD一線用藥可能成為未來藥物研究的方向。未來研究仍要探究NAFLD的發(fā)病機(jī)制及更多治療靶點(diǎn),并且尋求更有效的治療措施。

    猜你喜歡
    膽酸膽汁酸穩(wěn)態(tài)
    膽汁酸代謝與T2DM糖脂代謝紊亂的研究概述
    可變速抽水蓄能機(jī)組穩(wěn)態(tài)運(yùn)行特性研究
    碳化硅復(fù)合包殼穩(wěn)態(tài)應(yīng)力與失效概率分析
    高效液相色譜法測定復(fù)方胰酶片中膽酸和牛磺豬去氧膽酸的含量
    電廠熱力系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)仿真軟件開發(fā)
    煤氣與熱力(2021年4期)2021-06-09 06:16:54
    總膽汁酸高是肝臟出問題了嗎?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:26
    膽汁酸代謝在慢性肝病中的研究進(jìn)展
    元中期歷史劇對社會穩(wěn)態(tài)的皈依與維護(hù)
    中華戲曲(2020年1期)2020-02-12 02:28:18
    新生兒膽紅素和總膽汁酸測定的臨床意義
    血清甘膽酸測定在急性心肌梗死時(shí)對肝臟損傷的診斷價(jià)值
    日韩人妻精品一区2区三区| 久久久国产精品麻豆| 香蕉丝袜av| 久久精品国产自在天天线| av天堂久久9| 久久国内精品自在自线图片| 中文字幕亚洲精品专区| 免费大片黄手机在线观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 精品久久蜜臀av无| 五月天丁香电影| 亚洲精品一区蜜桃| 九九在线视频观看精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久久久久大尺度免费视频| 免费看不卡的av| 男女免费视频国产| 成人国产av品久久久| 亚洲综合色惰| 2021少妇久久久久久久久久久| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久鲁丝午夜福利片| 街头女战士在线观看网站| 国国产精品蜜臀av免费| 成年人午夜在线观看视频| 伊人久久国产一区二区| 久久鲁丝午夜福利片| 波多野结衣一区麻豆| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 九色亚洲精品在线播放| 18禁国产床啪视频网站| 91aial.com中文字幕在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 少妇熟女欧美另类| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 午夜精品国产一区二区电影| 22中文网久久字幕| 欧美3d第一页| 欧美人与善性xxx| 丝袜人妻中文字幕| 久久影院123| 最近2019中文字幕mv第一页| 精品人妻在线不人妻| 永久网站在线| 欧美另类一区| 啦啦啦啦在线视频资源| 亚洲久久久国产精品| 2022亚洲国产成人精品| 国产高清国产精品国产三级| 热re99久久精品国产66热6| 国产精品人妻久久久久久| 一级,二级,三级黄色视频| 日韩av免费高清视频| 99久国产av精品国产电影| 午夜福利视频在线观看免费| 插逼视频在线观看| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 成人无遮挡网站| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 波野结衣二区三区在线| 少妇的丰满在线观看| 一本久久精品| 成人综合一区亚洲| 男女啪啪激烈高潮av片| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 街头女战士在线观看网站| 一边摸一边做爽爽视频免费| 日本黄色日本黄色录像| 少妇人妻 视频| 99久久综合免费| av线在线观看网站| 国产成人精品无人区| 国产精品免费大片| 一二三四在线观看免费中文在 | 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 9色porny在线观看| 国产精品久久久久久精品古装| 国产毛片在线视频| 久久久久精品久久久久真实原创| 一本大道久久a久久精品| 丝袜喷水一区| 丝袜人妻中文字幕| 毛片一级片免费看久久久久| 日本91视频免费播放| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品三级大全| 天堂俺去俺来也www色官网| 91精品三级在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲三级黄色毛片| 国产 一区精品| 亚洲,一卡二卡三卡| 丝瓜视频免费看黄片| 精品国产露脸久久av麻豆| 在线观看三级黄色| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 久久久久精品久久久久真实原创| 五月天丁香电影| 精品视频人人做人人爽| 中文天堂在线官网| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲图色成人| 一级片免费观看大全| 久久久久人妻精品一区果冻| 色94色欧美一区二区| 亚洲国产av影院在线观看| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产色爽女视频免费观看| 成人毛片60女人毛片免费| 夫妻午夜视频| 久久久久久久大尺度免费视频| 成人免费观看视频高清| 国产精品偷伦视频观看了| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产精品久久久久成人av| 国产高清三级在线| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲欧洲日产国产| 久久99热6这里只有精品| 亚洲国产日韩一区二区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 九色亚洲精品在线播放| 国产一区二区激情短视频 | 久久综合国产亚洲精品| 九九爱精品视频在线观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 黑人高潮一二区| 久久久久网色| 欧美人与善性xxx| 国产麻豆69| 最近手机中文字幕大全| 亚洲,欧美,日韩| 欧美日韩精品成人综合77777| 嫩草影院入口| 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产老妇伦熟女老妇高清| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久这里只有精品19| 亚洲四区av| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 国产一区亚洲一区在线观看| 秋霞在线观看毛片| 久久久久久久久久久免费av| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲精品456在线播放app| 国产成人精品在线电影| 伦理电影免费视频| 国产日韩欧美亚洲二区| av播播在线观看一区| 9191精品国产免费久久| 亚洲国产精品999| 亚洲欧洲国产日韩| 久久人人爽人人片av| 看免费成人av毛片| 九色成人免费人妻av| 天堂俺去俺来也www色官网| 夫妻性生交免费视频一级片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲精品自拍成人| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲少妇的诱惑av| 国产一区二区三区av在线| 午夜91福利影院| 亚洲国产看品久久| 国产国语露脸激情在线看| 热99国产精品久久久久久7| 尾随美女入室| 一区二区av电影网| 99热全是精品| 欧美xxⅹ黑人| 卡戴珊不雅视频在线播放| 欧美97在线视频| 街头女战士在线观看网站| 亚洲国产最新在线播放| 午夜免费男女啪啪视频观看| av免费在线看不卡| 最近的中文字幕免费完整| 大香蕉久久网| av天堂久久9| 日日啪夜夜爽| 日本av免费视频播放| 春色校园在线视频观看| 久久鲁丝午夜福利片| xxx大片免费视频| 韩国高清视频一区二区三区| 男女免费视频国产| 久久99热这里只频精品6学生| 日本91视频免费播放| 欧美日韩成人在线一区二区| 男人爽女人下面视频在线观看| 欧美人与善性xxx| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 久久人妻熟女aⅴ| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲第一av免费看| 亚洲国产av新网站| 成人二区视频| 美女大奶头黄色视频| 高清不卡的av网站| 亚洲,欧美精品.| 国产av精品麻豆| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 在线观看www视频免费| 久久久久久久久久久免费av| 搡老乐熟女国产| 国产乱人偷精品视频| 日韩一本色道免费dvd| 中文字幕av电影在线播放| 午夜福利乱码中文字幕| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产乱来视频区| 国产av精品麻豆| 9色porny在线观看| 两个人免费观看高清视频| 国产一区二区在线观看av| 99热6这里只有精品| 大陆偷拍与自拍| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产一区有黄有色的免费视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 免费黄色在线免费观看| 满18在线观看网站| 性色avwww在线观看| 午夜福利乱码中文字幕| av播播在线观看一区| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲成人一二三区av| 91在线精品国自产拍蜜月| 亚洲av综合色区一区| 欧美 日韩 精品 国产| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产在线免费精品| 日本av免费视频播放| xxxhd国产人妻xxx| 久久人人爽人人片av| 男女无遮挡免费网站观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 日韩中字成人| 天美传媒精品一区二区| 午夜激情av网站| 一个人免费看片子| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲av在线观看美女高潮| 丝袜人妻中文字幕| av女优亚洲男人天堂| 日本黄色日本黄色录像| 久久影院123| 国产成人精品一,二区| av福利片在线| 久久精品夜色国产| 亚洲av欧美aⅴ国产| 99久久综合免费| 国产毛片在线视频| 成人影院久久| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久久国产一区二区| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 最黄视频免费看| 少妇人妻精品综合一区二区| 人成视频在线观看免费观看| 又黄又粗又硬又大视频| 九九在线视频观看精品| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久久欧美国产精品| av又黄又爽大尺度在线免费看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 超色免费av| 老司机亚洲免费影院| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 青春草亚洲视频在线观看| 少妇精品久久久久久久| 亚洲伊人久久精品综合| 韩国精品一区二区三区 | 国产精品一区www在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 黄色怎么调成土黄色| 亚洲三级黄色毛片| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 成年av动漫网址| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产 精品1| av.在线天堂| 中文字幕av电影在线播放| 日韩电影二区| 大香蕉久久成人网| 日日摸夜夜添夜夜爱| 在线观看www视频免费| 日韩视频在线欧美| av有码第一页| 街头女战士在线观看网站| 一区二区三区四区激情视频| 日日啪夜夜爽| 久久人妻熟女aⅴ| 国国产精品蜜臀av免费| 妹子高潮喷水视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 少妇人妻久久综合中文| 久久久久网色| 捣出白浆h1v1| 国产麻豆69| 免费日韩欧美在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲av综合色区一区| 国产有黄有色有爽视频| 黄片播放在线免费| 男人添女人高潮全过程视频| 一区在线观看完整版| 九色亚洲精品在线播放| 国产一区二区三区综合在线观看 | 午夜老司机福利剧场| 久热这里只有精品99| 91国产中文字幕| 热99久久久久精品小说推荐| 久久99蜜桃精品久久| 搡老乐熟女国产| 伊人久久国产一区二区| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费少妇av软件| 日本色播在线视频| 一级毛片我不卡| 男女无遮挡免费网站观看| 成人综合一区亚洲| 少妇精品久久久久久久| 日本av免费视频播放| 9热在线视频观看99| videosex国产| 精品第一国产精品| 丁香六月天网| 亚洲av国产av综合av卡| 丰满迷人的少妇在线观看| 精品国产一区二区三区四区第35| 亚洲精品自拍成人| 精品国产国语对白av| 国产成人午夜福利电影在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 青春草国产在线视频| 成年美女黄网站色视频大全免费| 久久99热这里只频精品6学生| 免费少妇av软件| 制服诱惑二区| 丝袜美足系列| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 精品少妇黑人巨大在线播放| 日韩av免费高清视频| 涩涩av久久男人的天堂| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 国产精品三级大全| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲美女黄色视频免费看| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久鲁丝午夜福利片| 777米奇影视久久| 免费黄网站久久成人精品| 国产精品成人在线| 免费日韩欧美在线观看| 秋霞伦理黄片| 亚洲天堂av无毛| 色婷婷久久久亚洲欧美| 久久精品人人爽人人爽视色| 丰满乱子伦码专区| 国产一级毛片在线| 成年美女黄网站色视频大全免费| 国产成人av激情在线播放| 欧美精品av麻豆av| 丝袜脚勾引网站| 日韩成人伦理影院| 十分钟在线观看高清视频www| 激情视频va一区二区三区| 永久网站在线| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 99久久人妻综合| av在线观看视频网站免费| 午夜福利视频精品| 免费看av在线观看网站| 成年美女黄网站色视频大全免费| 十分钟在线观看高清视频www| 校园人妻丝袜中文字幕| 九九爱精品视频在线观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 在线天堂最新版资源| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产色婷婷99| av福利片在线| 丝袜在线中文字幕| 男女啪啪激烈高潮av片| 美女内射精品一级片tv| 成人午夜精彩视频在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 一本久久精品| 免费看光身美女| 久久久国产一区二区| 自线自在国产av| 国产黄色免费在线视频| 春色校园在线视频观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲内射少妇av| 免费黄网站久久成人精品| 最新的欧美精品一区二区| 我要看黄色一级片免费的| 久久久久国产网址| 亚洲av福利一区| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 最新的欧美精品一区二区| 高清欧美精品videossex| 黄色一级大片看看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 欧美精品高潮呻吟av久久| 日韩精品有码人妻一区| 国产亚洲一区二区精品| 中文天堂在线官网| 精品久久久精品久久久| 国产av码专区亚洲av| 国产在视频线精品| 男女边摸边吃奶| 欧美丝袜亚洲另类| 国产麻豆69| 国产精品久久久av美女十八| 国产精品三级大全| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 欧美激情国产日韩精品一区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 两性夫妻黄色片 | 久久99精品国语久久久| 成年av动漫网址| 亚洲成国产人片在线观看| 秋霞伦理黄片| 日本av手机在线免费观看| 亚洲成色77777| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 婷婷色av中文字幕| 草草在线视频免费看| 国产成人精品一,二区| 男女国产视频网站| av有码第一页| 五月天丁香电影| 18在线观看网站| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 成人国语在线视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 中文字幕av电影在线播放| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲五月色婷婷综合| 日韩中字成人| 日本欧美视频一区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 精品酒店卫生间| 精品久久久精品久久久| 1024视频免费在线观看| 中文字幕免费在线视频6| 桃花免费在线播放| av视频免费观看在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 黄色一级大片看看| 在线 av 中文字幕| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 老熟女久久久| 国国产精品蜜臀av免费| 国产成人精品福利久久| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 三上悠亚av全集在线观看| 99re6热这里在线精品视频| 国产成人精品无人区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 精品一品国产午夜福利视频| 精品一区二区免费观看| 久久99热6这里只有精品| 亚洲精品aⅴ在线观看| 婷婷色综合www| 国产精品久久久久久精品电影小说| 另类亚洲欧美激情| 精品久久国产蜜桃| 精品一区二区三卡| 一本色道久久久久久精品综合| 久久精品国产a三级三级三级| 免费在线观看黄色视频的| 如何舔出高潮| 国产一区二区三区av在线| 久久99热6这里只有精品| 国产黄色免费在线视频| 最近的中文字幕免费完整| 一级片免费观看大全| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 免费观看av网站的网址| 9191精品国产免费久久| 欧美最新免费一区二区三区| 毛片一级片免费看久久久久| videosex国产| av卡一久久| 成人免费观看视频高清| 中文字幕av电影在线播放| av有码第一页| 美女福利国产在线| 捣出白浆h1v1| 春色校园在线视频观看| 黄片无遮挡物在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久影院123| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 观看美女的网站| 亚洲第一区二区三区不卡| 啦啦啦啦在线视频资源| 黑人高潮一二区| 99re6热这里在线精品视频| 国产亚洲精品久久久com| 蜜臀久久99精品久久宅男| av黄色大香蕉| 欧美性感艳星| 精品熟女少妇av免费看| 国产一级毛片在线| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 久久久久久久久久成人| 在现免费观看毛片| 一区在线观看完整版| 国产又爽黄色视频| 午夜免费鲁丝| 亚洲第一区二区三区不卡| 婷婷色av中文字幕| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 捣出白浆h1v1| 久久久久精品性色| 亚洲美女视频黄频| 久久久欧美国产精品| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲情色 制服丝袜| 免费观看在线日韩| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲av福利一区| 九草在线视频观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 久久这里只有精品19| 免费看不卡的av| av电影中文网址| 香蕉国产在线看| 日本欧美视频一区| 久久 成人 亚洲| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲图色成人| 亚洲国产精品一区三区| 欧美xxⅹ黑人| 18禁观看日本| 欧美另类一区| 在线天堂最新版资源| 免费看av在线观看网站| 国产亚洲欧美精品永久| 久久久国产精品麻豆| 99热6这里只有精品| 中国三级夫妇交换| 亚洲精品美女久久av网站| a 毛片基地| 少妇人妻久久综合中文| 久久久久久久久久成人| 性色avwww在线观看| a级毛片在线看网站| 欧美成人精品欧美一级黄| 久久久久久伊人网av| 欧美97在线视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美精品一区二区大全| 久久人人97超碰香蕉20202| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产成人精品在线电影| 性色av一级| 日韩av免费高清视频| 国产高清不卡午夜福利| 婷婷色av中文字幕| 欧美国产精品一级二级三级| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲精品456在线播放app| 男女边吃奶边做爰视频| 插逼视频在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 久久ye,这里只有精品| 国产免费福利视频在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 精品第一国产精品| 人成视频在线观看免费观看| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 色视频在线一区二区三区| 欧美最新免费一区二区三区| a级毛片黄视频| 两性夫妻黄色片 | 新久久久久国产一级毛片| 国产一区亚洲一区在线观看| 蜜桃在线观看..| 亚洲情色 制服丝袜| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| av不卡在线播放| 亚洲欧美色中文字幕在线| 色吧在线观看| 宅男免费午夜| 丝袜人妻中文字幕| 婷婷色综合www| a级毛片在线看网站| 久久久精品区二区三区| 日韩不卡一区二区三区视频在线|