從肝論治取穴調(diào)控晝夜節(jié)律紊亂機(jī)制的研究進(jìn)展*

苗嘉芮 于 悅 王 暢 顧銘一 孫曉萌 張曉雨 樊 旭

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 (遼寧 沈陽(yáng), 110032) 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)院 3.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院

隨著生活壓力的不斷增加,晝夜節(jié)律紊亂相關(guān)疾病日益凸顯。以往對(duì)晝夜節(jié)律紊亂的相關(guān)研究大多關(guān)注下丘腦視交叉上核(SCN)[1]、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)[2]、褪黑激素[3]以及時(shí)鐘基因[4]等獨(dú)立領(lǐng)域,對(duì)晝夜節(jié)律紊亂的機(jī)制研究缺乏系統(tǒng)性和完整性。筆者以肝主疏泄理論為指導(dǎo),以下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)和腦-腸軸(BGA)為兩條基線,綜述針刺療法從肝論治取穴調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂的機(jī)制,現(xiàn)綜述如下。

1 肝主疏泄理論與晝夜節(jié)律的相關(guān)性

肝失疏泄主要表現(xiàn)為肝疏泄太過(guò)和肝疏泄不及兩種狀態(tài)。肝郁氣滯證是肝疏泄不及的具體表現(xiàn),臨床上抑郁癥疾病以肝郁氣滯證型多見(jiàn)[5],且其發(fā)病與光照相關(guān)。趙海濱等[6]發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證的抑郁癥大鼠HPA軸表現(xiàn)為亢進(jìn)狀態(tài)。TomokoIkeno[7]提出光線對(duì)情緒有顯著影響,冬季環(huán)境光線較弱時(shí),患者更容易出現(xiàn)抑郁,且HPA軸活躍。而光照周期改變而致晝夜節(jié)律紊亂模型動(dòng)物表現(xiàn)為HPA軸失活[8,9],其結(jié)果與抑郁癥恰恰相反。進(jìn)一步證明光照周期改變而致晝夜節(jié)律紊亂模型動(dòng)物與抑郁癥模型動(dòng)物的病理機(jī)制截然相反,故推測(cè)光照導(dǎo)致的晝夜節(jié)律紊亂可能與肝疏泄太過(guò)有關(guān)。肝疏泄太過(guò),肝氣上逆,日久形成肝陽(yáng)上亢的證候,臨床常見(jiàn)該類患者頭汗多、易怒、失眠、多夢(mèng)[10],與晝夜節(jié)律紊亂的表現(xiàn)一致。王樂(lè)鵬等[11]提出夜半為冬,氣機(jī)內(nèi)藏,肝主疏泄條暢內(nèi)藏的氣機(jī)通道,協(xié)助腎主閉藏功能?？梢?jiàn)晝夜節(jié)律紊亂的中醫(yī)病機(jī)可能是由肝失疏泄導(dǎo)致腎精不藏,氣機(jī)外泄而表現(xiàn)為失眠或覺(jué)醒狀態(tài)。反之,腎精虧虛, 肝血亦不足, 必然影響肝的疏泄功能[12]。李瀚旻等[13]提出“肝腎同源于腦”和“肝腎同源于下丘腦—垂體—肝軸”的說(shuō)法,進(jìn)一步闡明晝夜節(jié)律紊亂導(dǎo)致腎閉藏功能失調(diào),腎精腎陰耗傷而無(wú)以養(yǎng)肝,肝失所養(yǎng),導(dǎo)致肝疏泄太過(guò)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),肝主疏泄理論與下丘腦-垂體-腎上腺軸和腦-腸軸密切相關(guān)[14]。肝疏泄太過(guò)主要以上逆和橫逆兩種狀態(tài)體現(xiàn)。上逆常表現(xiàn)為肝陽(yáng)暴亢,擾動(dòng)清竅致頭痛頭暈,與晝夜節(jié)律中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的臨床癥狀相一致,相似于HPA軸參與的急性或慢性應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制。肝氣橫逆極易乘犯脾胃,中土遭虐,五色中黃色屬脾,與晝夜節(jié)律紊亂面色暗黃、腸道微生態(tài)失調(diào)等外部表象相似,相似于BGA軸對(duì)機(jī)體的調(diào)控[15]。太過(guò)與不及是肝失疏泄的兩種不同表現(xiàn)形式,隨著機(jī)體陰陽(yáng)、正邪的盛衰變化而相互轉(zhuǎn)化。基于肝主疏泄理論,從肝論治晝夜節(jié)律紊亂的思考中發(fā)現(xiàn),自主神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)HPA軸和腦-腸-微生物軸中發(fā)揮主要作用。肝臟神經(jīng)可分為肝周圍神經(jīng)(T7-9交感神經(jīng)發(fā)出的分支,延髓發(fā)出的左右迷走神經(jīng)和右側(cè)膈神經(jīng)的分支[16])和肝內(nèi)神經(jīng)。KailiLiu等[17]觀察到肝臟內(nèi)的神經(jīng)支配主要以交感神經(jīng)為主。肝臟交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素通過(guò)活化肝細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子,誘導(dǎo)細(xì)胞因子分泌,刺激下丘腦室旁核等,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用下,調(diào)節(jié)肝內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和肝內(nèi)神經(jīng),肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞,肝血竇的括約肌,從而調(diào)節(jié)肝血流量(將擴(kuò)張肝門靜脈,增加門靜脈血流量)[18]。研究還發(fā)現(xiàn),肝迷走神經(jīng)感覺(jué)傳入纖維投射到大腦孤束核(NTS),孤束核與迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核(DMV)共同組成迷走神經(jīng)背核復(fù)合體(DVC)[19],且DMV將迷走神經(jīng)傳出纖維發(fā)出。通過(guò)左側(cè)迷走神經(jīng)傳出纖維激活腸內(nèi)神經(jīng)元[20]。綜上所述,一是肝臟的交感神經(jīng)傳入纖維通過(guò)刺激下丘腦室旁核,調(diào)節(jié)HPA軸激素水平控制肝血流量,影響肝藏血功能;二是肝臟的迷走神經(jīng)傳入纖維投射到大腦,經(jīng)整合后傳出影響胃腸道功能。

1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸與晝夜節(jié)律的關(guān)系 環(huán)境變化作為“應(yīng)激源”激活機(jī)體的應(yīng)激系統(tǒng),應(yīng)激狀態(tài)下HPA 軸主要表現(xiàn)為：應(yīng)激信號(hào)能促進(jìn)下丘腦室旁核神經(jīng)元釋放促皮質(zhì)素釋放激素(CRH)和精氨酸加壓素(AVP)進(jìn)入垂體門脈系統(tǒng),在垂體前葉,CRH和AVP協(xié)同刺激促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)[21]。在腎上腺皮質(zhì)區(qū)域,ACTH促進(jìn)腎上腺迅速合成糖皮質(zhì)激素(人類合成皮質(zhì)醇,嚙齒動(dòng)物合成皮質(zhì)酮(CORT),糖皮質(zhì)激素再反饋?zhàn)饔糜谑遗院撕拖俅贵w,分別抑制CRH和ACTH的合成與分泌,形成反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。研究發(fā)現(xiàn),下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)具有由光-暗循環(huán)引起的晝夜節(jié)律特征[22],并由視交叉上核神經(jīng)元的日間活動(dòng)所驅(qū)動(dòng)[23]。以往研究結(jié)果中光線對(duì)皮質(zhì)醇的分泌結(jié)果不一,有光線可以增加[24]、減少[8,9]、或?qū)ζべ|(zhì)醇水平影響很小[25,26]3種情況。但近期研究結(jié)果表明AVP對(duì)皮質(zhì)醇抑制作用占主導(dǎo)地位,且該抑制作用由SCN的中央時(shí)鐘發(fā)出[27]。因此,光信號(hào)傳遞到SCN,SCN神經(jīng)元分泌AVP作用于PVN,抑制下丘腦CRH分泌,降低皮質(zhì)醇水平,影響外周生物鐘系統(tǒng),重置外周生物鐘基因,從而調(diào)節(jié)外周組織器官的代謝功能。糖皮質(zhì)激素作為HPA軸的末端執(zhí)行器,通過(guò)影響外周時(shí)鐘基因表達(dá)來(lái)驅(qū)動(dòng)包括肝臟在內(nèi)的外周器官的晝夜節(jié)律。近來(lái),有專家將糖皮質(zhì)激素作為金魚(yú)肝臟時(shí)鐘基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑,發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)了Per1基因的表達(dá)[28],同時(shí)降低了肝臟中Bmal1和Clock的表達(dá)[29]。Sarah J等[30]觀察糖皮質(zhì)激素與中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞時(shí)鐘基因clock、Bmal1、Per1、Per2、Cry1、Cry2、Rev-erbα水平發(fā)現(xiàn),注射地塞米松后中性粒細(xì)胞Per1水平升高,Clock、Bmal1、Cry1、Cry2和Rev-erbα水平下降。Yuki等[31]同樣也發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素通過(guò)與Clock和Bmal1形成復(fù)合物抑制Rev-erba的表達(dá)。還有專家發(fā)現(xiàn),皮質(zhì)酮的節(jié)律性釋放誘導(dǎo)大鼠邊緣前腦特定區(qū)域Per2節(jié)律性表達(dá)[32]?？梢?jiàn),糖皮質(zhì)激素與Bmal1和Clock、Cry、Rev-erbα呈負(fù)相關(guān),與Per1、Per2正相關(guān)。這與我們前期研究,即在光照下C57bl/6小鼠肝臟Bmal和Clock、Cry蛋白表達(dá)升高的結(jié)果相一致[33,34]。上述結(jié)果表明HPA軸的相關(guān)激素可影響外周時(shí)鐘基因的表達(dá)水平,從而改善晝夜節(jié)律。

1.2 腦-腸軸與晝夜節(jié)律的關(guān)系 中醫(yī)理論雖未提及BGA軸相關(guān)定義,但在疾病的發(fā)病與治療中BGA軸理論始終貫穿其中。中醫(yī)學(xué)對(duì)BGA軸的認(rèn)識(shí)有二：一是臟腑理論,“胃不和則臥不安”;二是經(jīng)絡(luò)理論。黃凱裕等[35]認(rèn)為BGA軸理論與經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)中的足陽(yáng)明胃經(jīng)(“至額顱”)、手陽(yáng)明大腸經(jīng)(“上挾鼻孔”)的循行路徑存在較大的關(guān)聯(lián)。鮑婷婷等[36]提出BGA軸理論與中醫(yī)學(xué)“心與小腸相表里”理論相通,進(jìn)而認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道菌群密切相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,腦-腸-微生物軸將大腦與胃腸道相互連接形成神經(jīng)-內(nèi)分泌環(huán)路,該環(huán)路分為上行途徑BGA和下行途徑。腸-腦上行途徑為迷走神經(jīng)傳入纖維[37]和脊髓傳入神經(jīng)元投射至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核、弓狀核和丘腦中心[38];腦-腸下行途徑為交感傳出神經(jīng)元、副交感神經(jīng)傳出神經(jīng)元以及腎上腺髓質(zhì)和皮質(zhì)激素分泌導(dǎo)致胃腸道功能失調(diào)以及腸道菌群紊亂[39]。研究發(fā)現(xiàn),失眠可伴隨胃腸道功能紊亂[40],腸道疾病患者也容易引發(fā)失眠[41]?？梢?jiàn)失眠患者出現(xiàn)胃腸功能紊亂與BGA軸密切相關(guān),其機(jī)制為BGA軸通過(guò)神經(jīng)(γ-氨基丁酸和谷氨酸[42])、內(nèi)分泌(腦腸肽,BGP[43])、免疫指標(biāo)白介素-1(IL-1[44])和腫瘤壞死因子(TNF[45])及腸道菌群[46]介導(dǎo)的相關(guān)通路調(diào)控失眠。

1.3 HPA軸與BGA軸的關(guān)系 HPA軸與BGA軸之間存在相關(guān)性。郭椿等[47]發(fā)現(xiàn)慢性應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致腎上腺酮水平升高促進(jìn)胃酸分泌,導(dǎo)致胃腸道小血管痙攣和胃黏膜壞死,說(shuō)明HPA軸活性可調(diào)節(jié)胃腸道功能。反之,腸道菌可透過(guò)腸道屏障參與免疫反應(yīng),調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和功效,激活HPA軸的活性[48]。說(shuō)明腸道微生物群對(duì)HPA軸存在一定的影響。由此可見(jiàn),HPA軸與BGA軸具有相互作用關(guān)系,甚至可以將HPA軸歸屬于BGA軸。從中醫(yī)理論進(jìn)行分析,肝氣上逆與肝氣橫逆兩種病理并不是獨(dú)立存在,而是相互影響。肝氣上逆可直接影響大腦功能,肝氣橫逆于胃,導(dǎo)致胃氣上逆,間接導(dǎo)致大腦功能紊亂。二者在并行向上過(guò)程中相互作用,進(jìn)一步證實(shí)了HPA軸與BGA軸具有一定的關(guān)系,但具體機(jī)制需進(jìn)一步探索。

2 調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂的選穴依據(jù)

HPA軸和腦-腸-微生物軸對(duì)晝夜節(jié)律具有調(diào)控作用。中醫(yī)理論的“肝”對(duì)HPA軸與腦-腸-微生物軸的調(diào)節(jié)主要以肝主疏泄為主?；诟沃魇栊估碚?從肝論治選取膀胱經(jīng)、肝經(jīng)腧穴,探討其選穴依據(jù)及各經(jīng)腧穴對(duì)晝夜節(jié)律紊亂的調(diào)控機(jī)制[49]。

2.1 膀胱經(jīng)腧穴 從肝論治選取膀胱經(jīng)肝俞穴,它作為背俞穴之一,是肝氣輸注于背部的腧穴,苗潤(rùn)青等[50]提出肝俞穴治療失眠患者植物神經(jīng)功能紊亂有確切的可行性。張嬌嬌等[51]選取有特異性的20個(gè)穴位觀察針刺調(diào)節(jié)HPA作用,發(fā)現(xiàn)肝俞穴的位置與腎上腺所在神經(jīng)節(jié)段相近,對(duì)調(diào)節(jié)HPA活性效果顯著,說(shuō)明從肝主疏泄理論入手,選取肝俞穴對(duì)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂有一定的療效。目前研究發(fā)現(xiàn),肝俞穴可通過(guò)刺激自主神經(jīng)調(diào)節(jié)相應(yīng)的臟器功能,但其具體機(jī)制研究甚少[52]。肝俞穴屬于膀胱經(jīng)的腧穴,根據(jù)膀胱經(jīng)循行對(duì)肝俞穴刺激自主神經(jīng)影響HPA軸進(jìn)行探討發(fā)現(xiàn),一是膀胱經(jīng)“從巔至耳上角”與膽經(jīng)相合,可刺激迷走神經(jīng)耳支,發(fā)自外耳的傳入纖維投射至孤束核(NTS)。二是膀胱經(jīng)“從巔入絡(luò)腦……”。針刺肝俞穴后,針刺信號(hào)激活迷走神經(jīng)傳入纖維沿脊髓上行入腦至孤束核(NTS),NTS將神經(jīng)纖維投射激活PVN。Luiten等[53]發(fā)現(xiàn)孤束核與室旁核之間存在著雙向纖維投射。體表的刺激信號(hào)通過(guò)迷走神經(jīng)傳入纖維投射到NTS,進(jìn)而激活PVN,促進(jìn)HPA軸興奮[54],影響靶器官肝臟的生物鐘基因,從而調(diào)節(jié)肝臟代謝。三是膀胱經(jīng)“……挾脊抵腰中,入循膂……”。針刺肝俞穴的信號(hào)通過(guò)“膂”達(dá)到棘突兩側(cè),針感傳至肋間,影響脊神經(jīng)前支,信號(hào)由脊髓側(cè)角發(fā)出的節(jié)前纖維,經(jīng)脊神經(jīng)前根、脊神經(jīng)、白交通支,進(jìn)入交感干后,或終止于相應(yīng)交感干神經(jīng)節(jié),或在交感干內(nèi)升降至上、下方神經(jīng)節(jié),或穿過(guò)交感干神經(jīng)節(jié),在椎前神經(jīng)節(jié)交換神經(jīng)元后,攀附于動(dòng)脈形成神經(jīng)叢,并隨動(dòng)脈及其分支到達(dá)肝臟(或由交感神經(jīng)節(jié)直接發(fā)支分布到所支配器官),調(diào)節(jié)肝的生理功能[55]。Zhang等[56]同樣發(fā)現(xiàn)腎俞穴可通過(guò)交感神經(jīng)通路調(diào)控腎臟靶器官的活動(dòng)。進(jìn)一步證明背俞穴刺激信號(hào)可以直接或間接地沿交感神經(jīng)通路傳遞到靶器官的真實(shí)存在性。綜上所述,肝俞穴的針刺信號(hào)可影響刺激迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)的活性,其中迷走神經(jīng)傳入纖維對(duì)中樞HPA軸的調(diào)控起主要作用,而交感神經(jīng)主要調(diào)控外周靶器官功能,從中樞和外周兩方面共同改善晝夜節(jié)律紊亂,突出腧穴的效應(yīng)性作用。

2.2 肝經(jīng)腧穴 BGA軸提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)與腸道微生物關(guān)系密切,但目前基于BGA軸理論通過(guò)改善胃腸功能來(lái)治療失眠的研究甚少[57]?！夺t(yī)學(xué)入門》記載：“肝與大腸相通”,《靈樞·根結(jié)》提出“陽(yáng)明為闔”和“厥陰為闔”的“開(kāi)闔樞”理論也闡明肝與大腸互通關(guān)系。肝臟的疏泄功能與大腸的升清降濁功能相互影響,若肝主疏泄功能失職,大腸泌別清濁失調(diào),濁氣上擾清竅;若大腸傳導(dǎo)功能失司,濁氣不降反升,影響肝的疏泄功能,濁氣上行入腦。由此說(shuō)明從肝論治伴有胃腸道癥狀的晝夜節(jié)律紊亂疾病的可行性。基于肝主疏泄理論,從肝論治選取肝經(jīng)太沖穴,一是根據(jù)肝經(jīng)的循行,“抵小腹,夾胃,屬肝,絡(luò)膽”與“與督脈會(huì)于巔”,說(shuō)明太沖穴可調(diào)節(jié)腦和胃腸功能。二是根據(jù)《靈樞》“開(kāi)闔樞”理論,肝與大腸互通,胃腸疾病從肝論治?；谝陨蟽蓚€(gè)方面得出太沖穴能治療肝疏泄太過(guò)引起的伴有胃腸功能障礙的晝夜節(jié)律紊亂疾病。韓強(qiáng)等[58]通過(guò)研究針刺治療老年性失眠選穴規(guī)律,得出太沖穴是針刺治療老年性失眠常用腧穴之一的結(jié)論,其選用頻率為20%。韋艷麗等[59]采用針灸四神聰配“開(kāi)四關(guān)”法治療失眠癥,發(fā)現(xiàn)該方法能夠提高睡眠質(zhì)量和延長(zhǎng)睡眠總時(shí)長(zhǎng),其中四關(guān)穴(手陽(yáng)明大腸經(jīng)合谷和足厥陰肝經(jīng)太沖)就是“開(kāi)闔樞”理論中肝與大腸互通的具體應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn),針刺能從腦腸肽、腸道菌群以及胃腸道功能3個(gè)方面調(diào)控BGA軸[60]。失眠伴有胃腸道疾病患者的生長(zhǎng)抑素(SS)水平明顯高于正常人[61],而針刺足三里、太沖或中脘穴可顯著降低SS水平[62]。綜上所述,太沖穴可通過(guò)調(diào)節(jié)腦腸肽水平影響胃腸道功能,從而改善晝夜節(jié)律紊亂。

3 小結(jié)

晝夜節(jié)律紊亂的病機(jī)主要由肝疏泄太過(guò)導(dǎo)致。以肝氣上逆和肝氣橫逆兩種形式體現(xiàn)。肝氣上逆表現(xiàn)為肝臟通過(guò)交感神經(jīng)傳入纖維分泌神經(jīng)遞質(zhì)刺激下丘腦室旁核,引起下丘腦室旁核(PVN)-HPA軸-肝臟時(shí)鐘基因節(jié)律紊亂,或在中樞神經(jīng)系統(tǒng)整合后交感神經(jīng)傳出,調(diào)節(jié)肝內(nèi)神經(jīng)、細(xì)胞、括約肌,從而調(diào)節(jié)肝血流量,影響肝藏血功能,導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂。肝氣橫逆表現(xiàn)為迷走神經(jīng)傳入纖維投射到孤束核,經(jīng)中樞整合后經(jīng)迷走神經(jīng)背側(cè)核發(fā)出迷走神經(jīng)傳出纖維,影響胃腸道功能以及腸道菌群多樣性。從肝論治根據(jù)經(jīng)脈循行理論和“開(kāi)闔樞”理論選取膀胱經(jīng)肝俞穴和肝經(jīng)太沖穴,通過(guò)刺激自主神經(jīng)調(diào)節(jié)HPA軸和BGA軸的神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng),共同調(diào)控晝夜節(jié)律紊亂。