計算機與藥物碰撞出生命科學(xué)的新生機
——記上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所研究員白芳

鄭 心 李 雙

白芳

見到上?？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所研究員白芳時，她剛剛從新冠病毒的侵擾中恢復(fù)，雖然嗓音還有些沙啞，但她十分清楚自己的科研使命，早早便恢復(fù)了工作：指導(dǎo)學(xué)生、分析數(shù)據(jù)、確立下一階段的研究目標……作為上?？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院助理教授、信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院特聘教授及美國萊斯大學(xué)訪問教授，她擔負著多個院系的科研、教學(xué)或服務(wù)任務(wù)，把井井有條的科研日常當成了自己生活的主旋律。聽著她對計算機輔助藥物設(shè)計領(lǐng)域滿懷激情的介紹，仿佛科研一線的工作場景正在眼前徐徐展開……

木鐸金聲樹風(fēng)骨

據(jù)白芳介紹，計算機輔助藥物設(shè)計的發(fā)展階段起始于20世紀60年代，最初是由美國的科溫·漢施（Corwin Hansch）教授提出的定量構(gòu)效分析方法。而到了21世紀初，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物信息學(xué)的發(fā)展提供了大量潛在的疾病靶標，藥物設(shè)計正式進入生物學(xué)驅(qū)動的后基因組時代。2010年以來，系統(tǒng)生物學(xué)得到迅速發(fā)展，這進一步啟發(fā)了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、系統(tǒng)藥理學(xué)等新概念的誕生，為復(fù)雜疾病的精準治療帶來了希望。而白芳便是在這個時候正式投身入這一研究領(lǐng)域的。

可以說，白芳是幸運的。生而逢時，科技的飛速發(fā)展為她及其他生命科學(xué)領(lǐng)域的相關(guān)從業(yè)者提供了大有可為的廣闊天地，特別是人工智能技術(shù)的興起，為藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來了前所未有的契機。藥物研發(fā)工作從始至終都是一個高投入、高風(fēng)險卻低產(chǎn)出的行業(yè)。一款可以推及千家萬戶的新藥，其開發(fā)時間就算保守估計也需要10年以上，投資成本更是難計其數(shù)。不過也正是這種局面賦予了白芳不懈探索與拼搏的動力，進而得以形成了自己的科研責任觀——勤樸忠誠、持之以恒。

在與白芳的交流中，聽到最多的話是“時間不夠用，技術(shù)發(fā)展太快”，這是她迫切工作的原動力所在，也是她潛心科研工作的生動反映。在多年的求學(xué)與工作中，她一直恪守初心，將加速藥物研發(fā)效率、提高成功率與可靠性奉為圭臬，目前已在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作預(yù)測與調(diào)控研究，新分子實體藥物（靶蛋白降解劑小分子，如PROTAC分子等）的設(shè)計與藥效預(yù)測方面多有成績，在《美國科學(xué)院院報》（PNAS）、《自然·通訊》（Nature Communications）、《核酸研究》（Nucleic Acids Research）、《化學(xué)科學(xué)》（Chemical Science）等學(xué)術(shù)期刊上以通訊作者或者第一作者等身份發(fā)表學(xué)術(shù)論文50余篇。而更難能可貴的是她的謙遜與清醒：“做人做事做學(xué)問，是有順序的。這是我的恩師蔣華良院士教誨我的道理，這讓我受益匪淺，因此我的進步大半要歸功于他。我遇到了一名好老師，一名循循善誘的人生領(lǐng)路人?！?/p>

蔣華良院士留給世人最后的定格是抗新冠病毒候選新藥VV116會議，這位堅守到最后一刻的科學(xué)巨匠對白芳的影響極為深遠——不僅在她初出茅廬時為她指明前路，更在她失意沮喪之時以孜孜教誨激發(fā)其研究動力，這些令她終生受益的木鐸金聲讓白芳在導(dǎo)師故去后產(chǎn)生了“背后少了一道堅實支撐力量”的缺失感。但哀慟無用，唯有向前，對老師最好的回報方式就是接過科研的“接力棒”，讓前人的風(fēng)骨繼續(xù)流傳在后人心中。于是，她盡快調(diào)整，重新起航，全力投入到人工智能與藥物研發(fā)領(lǐng)域的技術(shù)攻關(guān)和藥物研發(fā)應(yīng)用中，這正是老師生前極其看重的方向。

“藥效不足是藥物臨床研究中失敗的主要原因之一，而往往藥物體內(nèi)的藥效與藥物-靶標結(jié)合動力學(xué)而非結(jié)合親和力相關(guān)，但尚無有效的方法可快速且精準地計算?！惫プx博士學(xué)位時，白芳便針對這一難題開展攻關(guān)，她結(jié)合蛋白質(zhì)折疊能量全景圖理論與化學(xué)反應(yīng)過渡態(tài)理論，發(fā)展了準確預(yù)測藥物-靶標結(jié)合熱力學(xué)與動力學(xué)性質(zhì)的新方法。這一方法的主要計算模塊——iFitDock此后也被華為云大規(guī)模篩選平臺引進作為核心模塊組件。利用這一計算方法，她先后與國內(nèi)多個研究團隊展開緊密合作，成功助力抗阿爾茨海默?。ˋD）候選藥物氟諾哌齊（DC511020）和靶向DHODH候選抗病毒藥物的研發(fā)。相關(guān)工作的完成，不僅讓她堅定了以藥物設(shè)計為研究領(lǐng)域的決心，也同時讓她的博士后導(dǎo)師、美國科學(xué)院院士何塞·N.奧努奇（José N.Onuchic）對其青眼有加，進而邀她赴美開展生物物理博士后的訓(xùn)練。

在科研上，白芳沒有辜負導(dǎo)師的期望，正在蛻變?yōu)橐活w冉冉升起的新星，而在教學(xué)方面，她加盟上海科技大學(xué)后也成為一股中堅教學(xué)力量，擔任多門本科與研究生重點交叉前沿課程的任課教師，如“基于AI的藥物設(shè)計”“生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計”“生物統(tǒng)計”“信息學(xué)導(dǎo)論”“多尺度成像與結(jié)構(gòu)生物學(xué)”等，致力于潛心培養(yǎng)我國下一代生物醫(yī)學(xué)學(xué)科的交叉復(fù)合型人才。此外，由于《人工智能與藥物設(shè)計》相關(guān)書籍國內(nèi)尚屬空白，她便與國內(nèi)外領(lǐng)域內(nèi)的同仁共同努力，編撰了同名專著，有望于今年發(fā)售，為領(lǐng)域內(nèi)學(xué)生培養(yǎng)提供重要基礎(chǔ)材料。一朝沐杏雨，一生念師恩。白芳的成長還在繼續(xù)，我國計算機輔助藥物設(shè)計的未來也同樣方興未艾。

積跬步以至千里

計算機輔助藥物設(shè)計是一門多學(xué)科交叉的研究領(lǐng)域，須將計算機科學(xué)與化學(xué)、藥學(xué)、生物、數(shù)學(xué)和物理等多門學(xué)科互相融合，建立藥物分子作用機制預(yù)測和模擬、藥效評價等計算模型，進而滲透到藥物研發(fā)的各個環(huán)節(jié)。但每每談及自己的跨學(xué)科學(xué)習(xí)經(jīng)歷，白芳心中總有一塊“陰影”揮之不去——2005年前后，剛進入大連理工大學(xué)化學(xué)工程與工藝（英語強化）專業(yè)就讀的她在化學(xué)實驗中接連兩次失敗受挫，這在對自我要求極為嚴格的她而言，成了上帝為其關(guān)閉動手實驗之門的“佐證”，讓她沮喪了很久。不過慶幸的是，她很快發(fā)現(xiàn)了專屬自己的“明窗”。計算機C語言考試中，她成了班里為數(shù)不多的一次通過的學(xué)生之一。她沒有罔顧這份天賦，開始在學(xué)識的“寬度”上踔厲奮發(fā)?！拔医?jīng)常去我們學(xué)校計算機專業(yè)旁聽專業(yè)課，把能聽的都聽完了。加上自學(xué)，應(yīng)該是學(xué)完了所有計算機專業(yè)的重要課程，我也報考并一次性通過了國家軟件設(shè)計師資格證。”而在專業(yè)課上，她吃了一塹，也長了智慧，開始越發(fā)注重對自身專注力和嚴謹性的訓(xùn)練與培養(yǎng)。二者雙管齊下，再加之順應(yīng)時代潮流，她便距離“人工智能+藥物設(shè)計”的前沿領(lǐng)域越來越近。

藥物研發(fā)領(lǐng)域有一系列瓶頸制約或技術(shù)空白，尤其是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作體系的調(diào)控劑的研發(fā)方法、新藥物分子實體靶標嵌合體（PROTACs）分子的理性設(shè)計技術(shù)等。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作界面缺乏成藥性特征位點，一直被認為是不可成藥性靶標，如何預(yù)測互作界面、挖掘成藥性位點并設(shè)計高活性調(diào)控劑是藥物研發(fā)領(lǐng)域的極具挑戰(zhàn)的議題。可劫持泛素化-蛋白酶體途徑，“黏合”疾病靶標以形成穩(wěn)定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作體系的新分子藥物實體PROTAC分子的設(shè)計計算方法幾乎空白。于是，為解決這一個個困境，白芳及其課題組結(jié)合多種技術(shù)，發(fā)展新算法，先后發(fā)展了蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作預(yù)測、可藥性位點挖掘與調(diào)控劑設(shè)計方法Fd-DCA和PPI-Miner等，并與美國、以色列和國內(nèi)的多名科學(xué)家合作，成功解析了20余對關(guān)鍵的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)互作體系的分子作用機制，并拓展到分子膠水（另一類降解劑分子）體系的應(yīng)用。近期他們又結(jié)合大數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)與人工智能算法，開發(fā)出PROTAC分子的第一個藥效預(yù)測方法DeepPROTACs，這一方法發(fā)表3個月內(nèi)得到7個國家400多個用戶的廣泛使用。值得一提的是，應(yīng)用推廣上，白芳同樣有自己的布局：目前，她發(fā)展了數(shù)十個藥物設(shè)計軟件或方法，涉及藥物靶標發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化等關(guān)鍵藥物研發(fā)步驟，并且將絕大部分在自己的課題組網(wǎng)站公開，供業(yè)界免費使用?！八幬镅邪l(fā)是一個極其復(fù)雜的過程，不可能畢其功于一人，大家都來添磚加瓦，我國的藥物設(shè)計研究之路便能被鋪陳得更寬闊、更長遠。”

如今，白芳團隊在藥物研發(fā)流程絕大部分環(huán)節(jié)中收獲了扎實可靠的計算方法，且成果多數(shù)已被相關(guān)學(xué)術(shù)平臺報道，也不乏大型制藥公司的垂詢及使用，但她卻表示這些方法中或多或少仍存在不足之處。不積跬步無以至千里，下一步，她將帶領(lǐng)學(xué)生不斷對這些方法進行迭代更新，為老方法注入新活力，讓它們無限趨于盡善盡美。